運動改善肺動脈高血壓機(jī)制的探討

何慶華 武晶瓊

摘? 要：肺動脈高血壓（PH）是以因肺動脈血管重塑而引起的肺動脈壓力升高和肺血管阻力增加為特征的一系列慢性進(jìn)展性疾病，是由右心室功能損傷而引起嚴(yán)重的身體活動受限，右心室的損傷往往由肺血管阻力和壓力升高而引起。PH患者小樣本病例對照研究和大樣本量的隨機(jī)臨床試驗表明運動訓(xùn)練后肺功能的到實質(zhì)性改善。但運動訓(xùn)練對PH患者炎癥反應(yīng)的治療機(jī)制尚不清楚。運動抗炎和抗氧化作用可能是運動改善肺動脈高血壓的主要影響因素。

關(guān)鍵詞：肺動脈高血壓? 炎癥? 抗氧化作用

中圖分類號：G808? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文章編號：2095-2813（2019）01（c）-0018-02

肺動脈高血壓（PH）是以因肺動脈血管重塑而引起的肺動脈壓力升高和肺血管阻力增加為特征的一系列慢性進(jìn)展性疾病，是由右心室功能損傷而引起嚴(yán)重的身體活動受限，右心室的損傷往往由肺血管阻力和壓力升高而引起。若不能得到及時治療，長時間大負(fù)荷運動后可能會引起右心室功能障礙或右心室衰竭。以往人們認(rèn)為運動訓(xùn)練可以通過增加右心室后負(fù)荷而大幅度提高右心室（RV）內(nèi)的壓力，并推測這種壓力的升高會加重右心室衰竭，而不是對右心衰帶來良性影響。因此，20世紀(jì)90年代主要建議PH患者限制體力活動和運動。但是后來PH患者小樣本病例對照研究和大樣本量的隨機(jī)臨床試驗表明運動訓(xùn)練后肺功能的到實質(zhì)性改善，也有證據(jù)顯示運動對右心室所引起的所有負(fù)效應(yīng)都是暫時性的或經(jīng)過幾天后其功能就會恢復(fù)正常。但運動訓(xùn)練對PH患者炎癥反應(yīng)的治療機(jī)制尚不清楚。運動抗炎和抗氧化作用可能是運動改善肺動脈高血壓的主要影響因素

1? 運動對炎癥的影響

越來越多的研究表面炎癥在PH的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。例如，通過觀察PAH患者病理標(biāo)本顯示：血管周圍炎癥細(xì)胞浸潤，如巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，以及肥大細(xì)胞;有趣的是，先天肺動脈高血壓PAH患者肺動脈血管重構(gòu)附近常見異常的淋巴組織。除了局部炎癥反應(yīng)，全身循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)細(xì)胞因子和趨化因子的水平也提高，這些因素都與患者預(yù)后不良有關(guān)。另外，某些炎癥反應(yīng)如：結(jié)締組織疾病，還可能增加PAH的發(fā)生率。

而關(guān)于運動訓(xùn)練的免疫學(xué)影響的縱向研究表明：有規(guī)律的運動訓(xùn)練可降低慢性輕度炎癥反應(yīng)患者系統(tǒng)性CRP和TNF-ɑ水平。在美國經(jīng)常進(jìn)行身體活動鍛煉的人群，其系統(tǒng)性CRP水平比不經(jīng)常參與活動的人顯著降低，最近一項對國際研究的數(shù)據(jù)分析表明：運動訓(xùn)練常與CRP水平的降低同時發(fā)生，而且這種現(xiàn)象沒有年齡和性別的差異[2]。至于TNF-ɑ，研究表明運動訓(xùn)練可抑制健康個體內(nèi)毒素途徑誘導(dǎo)的循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)TNF-ɑ水平的升高。其主要機(jī)制提示這種現(xiàn)象產(chǎn)生與激素的釋放有關(guān)，主要是骨骼肌組織所釋放的抗炎因子。比如，骨骼肌收縮所引起的IL-6的釋放就是機(jī)體運動過程中血糖降低的一種應(yīng)激反應(yīng)。盡管IL-6對于一些慢性疾病有一些負(fù)面影響，而運動引起IL-6釋放后，血液中會產(chǎn)生IL-1RA（可抑制促炎因子IL-1β的活性）和IL-10（可下調(diào)自適應(yīng)免疫反應(yīng)）。同時也有研究證實，IL-6對TNF-ɑ和IL-1的產(chǎn)生具有抑制作用[3]。

運動可影響機(jī)體炎癥水平和氧化還原水平，并可能由此阻抑血管重構(gòu)，但其具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一試驗證實。尤其是運動訓(xùn)練（ET）可通過降低CRP水平、增加eNOS活性，來改善血管順應(yīng)性。運動訓(xùn)練還可以通過誘導(dǎo)抗氧化酶活性升高和抑制NADPH氧化酶活性降低機(jī)體活性氧水平。最后，運動訓(xùn)練可通過釋放抗炎因子發(fā)揮抗炎反應(yīng)，例如骨骼肌收縮釋放炎癥因子IL-6，引起IL-6水平升高，會進(jìn)一步引起抗炎因子IL-10和IL-1RA水平的升高，來抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)。

另外一種運動相關(guān)的機(jī)制可能在運動過程中腎上腺素的釋放影響炎癥狀態(tài)。運動可以激活下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)，并引起皮質(zhì)醇、腎上腺素和去甲腎上腺素分泌量增加。皮質(zhì)醇可引起強(qiáng)烈的抗氧化反應(yīng)。兒茶酚胺可以下調(diào)脂多糖誘導(dǎo)細(xì)胞因子如TNF和IL-1β的生成量。因此，有研究推測激素和細(xì)胞因子均與運動后的抗氧化效應(yīng)有關(guān)。但運動訓(xùn)練如何在PAH中通過抑制促炎因子來發(fā)揮其治療效果，仍需進(jìn)一步研究證明。

2? 運動的抗氧化作用

如果ROS參與炎癥反應(yīng)和血管重構(gòu)過程，就必須運動與氧化應(yīng)激之間的關(guān)系作進(jìn)一步探討。急性運動過程中，自由基生成增加，可調(diào)節(jié)肌肉收縮，引發(fā)抗氧化保護(hù)反應(yīng)以及氧化損傷修復(fù)。另外，運動誘導(dǎo)ROS的生成提示上調(diào)抗氧化分子的表達(dá)，具體表現(xiàn)為有規(guī)律的運動訓(xùn)練后谷胱甘肽還原酶或超氧化物歧化酶的生成量增加。目前這些效應(yīng)主要通過激素理論來解釋，激素理論認(rèn)為：高劑量的激素在引起機(jī)體損傷的同時，也會使機(jī)體在細(xì)胞或器官水平對低劑量的該激素發(fā)生適應(yīng)效應(yīng)[4]。因此推測運動訓(xùn)練可能會引起抗氧化反應(yīng)。據(jù)此我們可以認(rèn)為：患者可通過有規(guī)律的運動來提高其氧化還原狀態(tài)。然而，運動引起的氧化還原狀態(tài)的改變對PAH患者的直接有益影響至今尚不清楚。

3? 結(jié)語

對于PH患者，運動訓(xùn)練是一種新興的、比較有效的輔助治療方案。運動訓(xùn)練除了對患者功能能力和肺部血液動力學(xué)有影響作用外，最新研究提示運動訓(xùn)練還具有抗氧化作用，盡管目前還不清楚運動訓(xùn)練這種抗氧化作用是否PH患者的治療有益。雖然通過各種對照實驗得出一些證據(jù)，但運動訓(xùn)練與PH主要病理學(xué)特征的改善方面的具體機(jī)制至今尚不清楚。運動訓(xùn)練是否直接影響右心室功能障礙或改善肺動脈重構(gòu)仍需進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

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