影響藥物制劑穩(wěn)定性因素分析及對(duì)策

杜軍

[摘要] 現(xiàn)實(shí)中影響藥物穩(wěn)定性的因素呈多樣化，若藥品性狀、質(zhì)量發(fā)生變化可引起臨床效果誤差，嚴(yán)重者甚至對(duì)患者生命安全造成威脅。該文通過(guò)對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性類(lèi)型、影響藥物制劑穩(wěn)定性因素展開(kāi)總結(jié)，并基于此提出針對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性影響因素的干預(yù)對(duì)策，旨在提升業(yè)內(nèi)同行對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的重視。

[關(guān)鍵詞] 藥物制劑;穩(wěn)定性;因素分析;干預(yù)對(duì)策

[中圖分類(lèi)號(hào)] R97 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-5654（2019）01（a）-0037-02

藥物制劑（Pharmaceutican preparation）從狹義角度而言，指的是按照一定形式制備的藥物成品，典型如阿莫西林膠囊等;從廣義角度而言，藥物制劑屬于一門(mén)專(zhuān)業(yè)學(xué)科。總之，藥物制劑對(duì)于人類(lèi)健康、疾病的治療具有重要意義。藥物制劑穩(wěn)定性也就是藥物制劑在制作、運(yùn)輸、儲(chǔ)備中保持的穩(wěn)定程度，但由于受多方面因素干擾可對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性造成影響，導(dǎo)致藥物制劑產(chǎn)生有毒物質(zhì)、降低藥劑療效與增加副作用等，不利于患者的治療[1]。因此有必要診斷影響藥物制劑穩(wěn)定性因素展開(kāi)分析探討，并提出相應(yīng)的對(duì)策建議，以提升臨床使用期間藥物制劑穩(wěn)定性，確?；颊咧委熜Чc安全。

1? 藥物制劑穩(wěn)定性類(lèi)型

藥物制劑在生產(chǎn)后均需要接受?chē)?yán)格檢驗(yàn)，在符合標(biāo)準(zhǔn)后獲得出廠批準(zhǔn)，在運(yùn)輸、銷(xiāo)售、臨床使用前均須嚴(yán)格符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于藥物制劑的基本要求強(qiáng)調(diào)三點(diǎn)，即“安全、有效、穩(wěn)定”，若臨床在使用前藥物制劑在體外缺乏一定穩(wěn)定性，導(dǎo)致藥物降解變質(zhì)，不僅導(dǎo)致藥效降低，同時(shí)可產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，難以確保患者用藥后安全性與有效性。針對(duì)現(xiàn)狀中對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性造成影響因素主要包括化學(xué)、物理與生物三個(gè)方面，其中又以前兩者為主，化學(xué)穩(wěn)定性主要指的是藥物由于氧化、水解等反應(yīng)出現(xiàn)化學(xué)降解，引起藥物含量、效價(jià)降低，產(chǎn)生存在副作用或有毒降解產(chǎn)物，同時(shí)藥物制劑色澤可出現(xiàn)明顯變化;物理穩(wěn)定性則主要指的是藥物制劑物理性質(zhì)出現(xiàn)的變化，以混懸劑為例，可出現(xiàn)結(jié)晶生長(zhǎng)、劑乳分層或斷裂、溶出速度改變等;生物穩(wěn)定性則指的是由于生物學(xué)方面因素，藥物制劑出現(xiàn)微生物滋長(zhǎng)，引起藥劑腐敗、發(fā)霉、分解等[2]。鑒于臨床中使用的藥物類(lèi)型呈多樣化，本文以口服固體制劑為代表，分析藥物制劑穩(wěn)定性的氧化反應(yīng)與藥物水解反應(yīng)。

1.1? 藥物制劑氧化反應(yīng)

口服固體制劑主要包括散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑等，是藥物制劑中的主要類(lèi)型，占比率70%以上。固體制劑相較于液體制劑而言，其物理穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性更佳，且生產(chǎn)成本較低、服用與攜帶方便，在制備過(guò)程中前處理經(jīng)歷各項(xiàng)單元操作，最大程度確保了藥物均勻混合、準(zhǔn)確劑量，患者服用后于體內(nèi)溶解，并透過(guò)生理膜逐漸吸收于血液循環(huán)內(nèi)。對(duì)于口服固體制劑最常見(jiàn)的化學(xué)反應(yīng)屬于氧化反應(yīng)，即藥品長(zhǎng)時(shí)間處于孔其中，藥品內(nèi)一些化學(xué)物質(zhì)出與空氣中氧氣結(jié)合發(fā)生化學(xué)變化，引起藥品基本形狀出現(xiàn)變化，特別對(duì)于含有RH元素的藥物而言，在出現(xiàn)氧化反應(yīng)時(shí)主要表現(xiàn)為鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。若藥品在日常儲(chǔ)存期間出現(xiàn)氧化反應(yīng)，由于藥品內(nèi)有效活性成分出現(xiàn)變化，這對(duì)于藥品效價(jià)、質(zhì)量均可造成影響。

1.2? 藥物水解反應(yīng)

水解反應(yīng)中有機(jī)化學(xué)概念指的是水與另一化學(xué)物的反應(yīng)，水中H+加到其中一部分，而羥基（-OH）加到另一部分，由此得到≥2種新化合物反應(yīng)過(guò)程。在藥物制劑中，水解反應(yīng)主要分為離子型水解與分子型水解兩類(lèi)，前者主要體現(xiàn)在強(qiáng)酸-弱堿型鹽或強(qiáng)堿-弱酸鹽等存在離子鍵藥物與水瞬時(shí)反應(yīng)速度一般偏慢，由于H+、OH-催化下出現(xiàn)加速;分子型則可引起分子結(jié)構(gòu)斷裂，導(dǎo)致藥物失效與減效[3]。水解反應(yīng)同為影響藥品穩(wěn)定性的重要因素，在制劑存放期間可能由于密閉緩解不嚴(yán)出現(xiàn)變質(zhì)問(wèn)題，引起水解反應(yīng);或由藥品受外界環(huán)境溫濕度影響，如空氣內(nèi)水分濃度偏高時(shí)，藥品內(nèi)水汽未及時(shí)排出，引起藥品與水出現(xiàn)反應(yīng)，此時(shí)藥品穩(wěn)定性難以保障。

2? 影響藥物制劑穩(wěn)定性因素分析

2.1? 環(huán)境因素

2.1.1 溫度因素? 溫度對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響較大，在藥物制劑生產(chǎn)制作期間，溫度可產(chǎn)生較大影響，一定溫度范圍內(nèi)，隨著溫度提升藥物直接反應(yīng)速度可逐漸加快，以溫度上升10℃可增加藥物制劑反應(yīng)速度的3倍左右。由此可見(jiàn)溫度因素對(duì)于制劑穩(wěn)定性存在較大影響。

2.1.2 濕度因素? 水分在藥物制劑反應(yīng)期間起到了不可或缺的作用，而生產(chǎn)、儲(chǔ)存環(huán)境內(nèi)水分均可引起藥物制劑反應(yīng)，特別對(duì)于口服固體制劑而言，其受到的濕度影響更大。在制劑長(zhǎng)時(shí)間處于濕度環(huán)境內(nèi)可引起藥物制劑表面水化膜，引起藥物制劑降解反應(yīng)，典型如維生素C片、楊酸片、硫酸亞鐵、青霉素鹽類(lèi)粉針等。關(guān)于濕度與制劑講解速度的關(guān)系，現(xiàn)有研究指出濕度與制劑降解速度表現(xiàn)正比關(guān)系，即濕度越大則制劑降解速度越快。

2.1.3 空氣因素? 空氣對(duì)制劑穩(wěn)定性造成的影響，主要與化學(xué)反應(yīng)有關(guān)，無(wú)論在制劑生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)存中，制劑極易接觸空氣，而空氣內(nèi)含有較多化學(xué)物質(zhì)，雖然相對(duì)穩(wěn)定，但隨著接觸時(shí)間延長(zhǎng)仍會(huì)與藥物制劑發(fā)生反應(yīng)，如維生素C受到空氣氧化反應(yīng)后制劑顏色、效價(jià)均會(huì)改變，導(dǎo)致制劑穩(wěn)定性降低。

2.1.4 包裝材料因素? 包裝材料對(duì)于藥品制劑穩(wěn)定性的影響較突出，如包裝材料密封性不足，導(dǎo)致藥物制劑受到外部環(huán)境影響，影響其穩(wěn)定性;另有部分制劑甚至可與包裝材料產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng);均大大降低了藥物制劑穩(wěn)定性，無(wú)法確保藥物的安全使用。

2.2? 處方因素

固體口服制劑在儲(chǔ)存中其溶出度穩(wěn)定性與處方組份數(shù)量、性質(zhì)正相關(guān)。活性成分與輔料溶解度、吸濕（熱）性質(zhì)均可對(duì)藥物制劑溶出度穩(wěn)定性造成較大影響。如儲(chǔ)存于高濕度條件下，藥物可出現(xiàn)溶解并結(jié)晶，由此必然導(dǎo)致片劑釋藥性質(zhì)受到影響。另外，片劑可由儲(chǔ)存環(huán)境因素條件吸濕、失水，引起片劑性能崩解。該情況下片劑無(wú)法保持儲(chǔ)存前性質(zhì)，并出現(xiàn)顆粒鍵被新鍵替代，出現(xiàn)不同孔隙結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致溶出性能改變?？傊幬镏苿┰谥苽淦陂g，其中處方相對(duì)復(fù)雜的藥物，更易受到pH值、離子強(qiáng)度、表面活性劑等影響。部分藥物在制備期間需要在酸性環(huán)境下催化，此時(shí)pH值可對(duì)藥物制劑催化引起較大影響。另外，藥物制劑氧化反應(yīng)同樣可受到pH值影響。

2.3? 工藝因素

工藝技術(shù)是確保溶出性能質(zhì)量的關(guān)鍵因素，但無(wú)法確保運(yùn)輸與儲(chǔ)存期間溶出度穩(wěn)定性，如包衣口服固體制劑在熟化完成前，需先行接受一定時(shí)間物理穩(wěn)定性處理，期間熟化時(shí)間可幾分鐘、幾天甚至幾個(gè)月，取決于藥品儲(chǔ)存條件。而從溶出角度而言，處方組成、工藝條件決定了產(chǎn)品儲(chǔ)存期間穩(wěn)定性?xún)?yōu)劣[4-5]。

3? 針對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性影響因素的干預(yù)對(duì)策

3.1? 優(yōu)化藥物制劑生產(chǎn)工藝

藥物制劑生產(chǎn)工藝的優(yōu)化可從如下方面展開(kāi)：①完善質(zhì)量管理體系：藥物制劑生產(chǎn)必須建立、健全、完善質(zhì)量控制體系，包括對(duì)藥物質(zhì)量的控制、質(zhì)量監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的制定。②完善質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)于藥物制劑質(zhì)量管理應(yīng)抽樣檢測(cè)制藥用水、原輔料、包裝材料，并不斷完善質(zhì)量監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)不同制劑、不同物料、不同工藝提供客觀指導(dǎo)，以確保檢查準(zhǔn)確性;③結(jié)合制劑特點(diǎn)與工藝特性，完善崗位規(guī)程：藥物企業(yè)應(yīng)結(jié)合自身藥物制劑特點(diǎn)與工藝特性制定出完善的崗位規(guī)程，確保藥品流程與工序的科學(xué)管理，并通過(guò)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格預(yù)防生產(chǎn)期間差錯(cuò)情況的發(fā)生，以提升藥品穩(wěn)定性;④提高工藝水平：結(jié)合國(guó)內(nèi)外先進(jìn)工藝?yán)砟钆c技術(shù)，全面提升、優(yōu)化藥物制劑工藝水平，如對(duì)于易于水解的藥物應(yīng)結(jié)合藥物用途職稱(chēng)針?lè)蹌⑵瑒?、顆粒劑等固體類(lèi)藥物，以提升制劑的穩(wěn)定性。

3.2? 制備穩(wěn)定衍生物

在一般情況下，藥物制劑水溶性越小，則提示藥物制劑穩(wěn)定性更高，因此可將一些水溶性較大藥物制劑，依據(jù)藥物作用職稱(chēng)穩(wěn)定性可觀的衍生物，提升制劑穩(wěn)定性，如將維生素A、E制成醋酸酯，以此提升制劑穩(wěn)定性。

3.3? 正確選擇輔料性質(zhì)與用法

總結(jié)認(rèn)為藥物制劑生產(chǎn)期間應(yīng)科學(xué)配伍輔料，依據(jù)藥物使用進(jìn)行選擇，以最大程度確保藥物制劑的安全性與有效性。

3.4? 改善藥物制劑包裝與儲(chǔ)存環(huán)境

①包裝：不同藥物制劑其化學(xué)性質(zhì)表現(xiàn)差異性，因此為提升藥物制劑穩(wěn)定性，研究人員應(yīng)依據(jù)藥物制劑性質(zhì)選擇相應(yīng)的包裝材料、規(guī)格、顏色，預(yù)防藥物與不適宜包裝出現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)。此外對(duì)于化學(xué)性質(zhì)較為活躍的藥品應(yīng)進(jìn)行獨(dú)立包裝，或填充性質(zhì)穩(wěn)定的氣體。

②儲(chǔ)存環(huán)境：主要針對(duì)此受溫濕度影響的藥物制劑，對(duì)此需嚴(yán)格注意儲(chǔ)藏溫度與濕度，將其放于適宜溫度、濕度下，開(kāi)展無(wú)菌操作，維持藥物制劑穩(wěn)定性與質(zhì)量，同時(shí)可采用特殊包裝材料與方法，如真空包裝等，避免藥物制劑與空氣接觸，以維持藥物制劑穩(wěn)定性。

4? 結(jié)語(yǔ)

藥物制劑穩(wěn)定性對(duì)于藥物使用效果與安全意義重大，進(jìn)一步影響使用藥物制劑患者治療效果與人身安全，因此應(yīng)不斷加強(qiáng)藥物制劑全程的管理力度，減少外界因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性造成影響，同時(shí)加強(qiáng)藥物制劑生產(chǎn)期間的管理與工藝技術(shù)、制備穩(wěn)定衍生物、正確選擇輔料性質(zhì)與用法、改善藥物制劑包裝與儲(chǔ)存環(huán)境等措施，最大程度確保藥物制劑穩(wěn)定性，提升臨床藥物使用安全與有效。

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（收稿日期：2018-10-11）