早期腎透明細胞癌的高風險因素及預(yù)后分析

楊建 劉建和 李沛 王光 楊童欣 石鑫

腎細胞癌(renal cell carcinoma，RCC)占腎臟惡性腫瘤的80%～90%，具有高度侵襲性[1]。在RCC的各種亞型中，腎透明細胞癌(clear cell carcinoma of renal，ccRCC)約占70%～80%[2]，預(yù)后較乳頭狀腎癌(papillary renal cell carcinoma，PRCC)差[3]。目前，RCC的早期診斷率明顯提升[4]，但腫瘤直徑<4 cm的腎癌患者仍可能在就診時就已發(fā)生了潛在轉(zhuǎn)移[5]，即使是行根治性腎切除術(shù)(radical nephrectomy，RN)或腎部分切除術(shù)(partial nephrectomy，PN)治療的早期腎癌，仍然有20%～30%的患者發(fā)生局部轉(zhuǎn)移或遠期轉(zhuǎn)移[6]。因此，早期RCC預(yù)后影響因素的研究顯得非常重要，其對制定患者術(shù)后個體化治療方案，提高患者遠期生存率及生活質(zhì)量有重要意義。本研究旨在探討早期ccRCC的手術(shù)方式及組織病理學特征等因素對患者預(yù)后的影響。

對象與方法

一、一般資料

2010年12月至2017年12月間我院泌尿外科收治的行手術(shù)(包括PN和RN)治療的pT1N0M0期ccRCC和ccRCC伴部分或局部PRCC共105例患者納入研究，其中男74例，女31例。

二、WHO/ISUP分級

所有病例均由我院病理科兩位高年資病理醫(yī)師復(fù)閱病理切片，參考WHO/ISUP分級標準對每例進行相應(yīng)分級判讀。

三、術(shù)后隨訪

本研究根據(jù)《中國腎細胞癌診療指南》要求進行隨訪，以腫瘤特異性生存率(cancer-specific survival,CSS)為研究重點，隨訪截止至2017年12月。

四、統(tǒng)計學方法

使用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行分析。單因素分析使用Kaplan-Meier 生存分析法，應(yīng)用 Log-rank 檢驗兩者的差異。多因素分析采用 Cox比例回歸風險模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、手術(shù)及病理結(jié)果

105例患者中行RN 63例(60%)、PN 42例(40%)；pT1a50例(47.62%)，pT1b55例(52.38%)；WHO/ISUP分級1級11例(10.48%)、2級67例(63.81%)、3級23例(21.9%)、4級4例(3.81%)；ccRCC 101例(96.19%)、ccRCC伴有局部或部分PRCC 4例(3.81%)。

二、隨訪結(jié)果

排除非腫瘤因素死亡患者、失訪患者，共獲訪93例，獲訪率為88.57%。隨訪時間6～84個月，中位隨訪時間38個月，術(shù)后1、3和5年CSS分別為99.04%、97.14%和96.19%，無復(fù)發(fā)生存率分別為96.19%、93.33%和89.52%。共11例患者術(shù)后出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，無局部復(fù)發(fā)。隨訪期間，有4例患者為RCC相關(guān)性死亡。

三、生存分析結(jié)果

單因素分析中，42例接受PN患者的CSS(95.2%)與63例接受RN患者的CSS(85.7%)比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.368,P=0.544)；50例pT1a期患者的CSS(94.0%)和55例pT1b期患者的CSS(85.5%)比較，差異亦無統(tǒng)計學意義(χ2=1.692,P=0.193)；78例WHO/ISUP低分級組(WHO/ISUP分級為1、2級)患者的CSS(93.6%)和27例WHO/ISUP高分級組(WHO/ISUP分級為3、4級)的患者CSS(77.8%)比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=17.813,P=0.00)；101例ccRCC患者的CSS(92.1%)與4例ccRCC伴有局部或部分PRCC患者的CSS(25.0%)比較，差異亦有統(tǒng)計學意義(χ2=6.143,P=0.013)。Cox回歸分析結(jié)果顯示，腫瘤T分期(腫瘤大小)、WHO/ISUP分級和病理類型是影響RCC患者預(yù)后的獨立危險因素(P<0.05)。見表1。

表1 Cox回歸分析結(jié)果

討 論

目前，手術(shù)切除仍然是早期局限性ccRCC的標準術(shù)式[7]。Milonas等[8]的一項長期回顧性研究結(jié)果顯示，對于T1b期RCC患者，PN和RN后患者的5、10年總生存率及5年CSS比較，差異無統(tǒng)計學意義，但接受PN的患者10年CSS要明顯優(yōu)于行RN者，并且接受RN者遠處轉(zhuǎn)移率更高。但是，如患者腫瘤體積較大，行PN可能提高手術(shù)的切緣陽性率，使得腫瘤局部復(fù)發(fā)，降低患者遠期生存率[9]。納入本研究的全部患者均行手術(shù)治療，以RN為主，共63例，行PN者42例。本研究對比了PN和RN對于早期局限性ccRCC患者術(shù)后CSS的影響，無論單因素分析還是多因素回歸分析，均提示差異無統(tǒng)計學意義。因此，對于早期局限性ccRCC，應(yīng)綜合考慮和分析患者的病情、影像學檢查結(jié)果等資料，提供個體化診療方案，從而提高患者的遠期生存率及生活質(zhì)量。

臨床上對早期ccRCC術(shù)后進展和轉(zhuǎn)移缺乏可靠的預(yù)測方法[10]。Ball等[11]對1 009例小腎癌進行了研究，結(jié)果顯示腫瘤直徑≥3 cm的男性，R.E.N.A..L.評分≥ 8提示患者術(shù)后病理高分級。但Koo等[12]認為這一類評分系統(tǒng)的局限性在于對病理不良類型的RCC篩選并不完全準確，對組織學類型及最佳治療方式的預(yù)測和選擇都具有不確定性。對于早期局限性ccRCC術(shù)后預(yù)后因素的研究，腫瘤的病理分期及Fuhrman分級是已知的兩種有意義的因素。張進等[13]對1 544例非轉(zhuǎn)移性RCC進行了回顧性研究，結(jié)果顯示Fuhrman分級、TNM分期為RCC術(shù)后遠期預(yù)后的獨立危險因素。本研究中,研究對象為早期局限性ccRCC，因此將腫瘤大小納入分期中研究比較，對于pT1a和pT1b期患者5年CSS，單因素分析沒有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學上的顯著差異，但Cox多因素回歸分析提示腫瘤分期為預(yù)后的獨立危險因素，這也恰恰體現(xiàn)出Cox多因素回歸分析的真正價值，能夠辨別出影響腫瘤預(yù)后的獨立危險因素。既往認為，早期局限性ccRCC術(shù)后進展緩慢，預(yù)后良好，但仍有部分患者術(shù)后早期即出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，具有明顯的腫瘤異質(zhì)性與侵襲性，F(xiàn)uhrman分級高者腫瘤的異質(zhì)性更明顯[14-15]。2016版WHO腎臟腫瘤新分類中，WHO/ISUP分級系統(tǒng)取代了Fuhrman分級系統(tǒng)，國外學者對兩種分級系統(tǒng)進行了對比分析，Dagher等[16]認為WHO/ISUP分級是ccRCC的獨立危險因素。在本研究中，我們將WHO/ISUP分級為1、2級的患者分為低分級組，3、4級患者分為高分級組。結(jié)果顯示，WHO/ISUP分級作為腫瘤預(yù)后的高危獨立因素，在單因素分析以及Cox多因素回歸分析中，均體現(xiàn)出顯著的統(tǒng)計學差異。為了盡可能發(fā)掘影響早期局限性ccRCC預(yù)后的高風險因素，我們將ccRCC伴部分或局部PRCC納入本項研究，共 4例。在單因素分析及Cox多因素分析中，兩類患者的5年CSS均有顯著的統(tǒng)計學差異，單一的ccRCC 5年CSS明顯高于這一類型的混合型RCC。馬帥軍等[17]回顧性分析了26例混合型RCC，其中11例為ccRCC伴部分或局部PRCC，其總生存率介于單純的ccRCC和PRCC之間。對于單純的ccRCC和PRCC，PRCC預(yù)后較ccRCC好，PRCCⅠ型預(yù)后較Ⅱ型好[18]，但因標本數(shù)量有限，并未區(qū)分PRCC中Ⅰ型以及Ⅱ型，這也是本次研究的局限性之一。

作為獨立的預(yù)后指標，早期ccRCC的WHO/ISUP分級影響優(yōu)于腫瘤T分期。