甲狀腺癌在2型糖尿病患者中患病情況及相關(guān)因素分析

曾幸，劉慧霞，蕭梅芳，劉波，廖潔，張佳妮

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 1.老年內(nèi)分泌科 2.健康管理中心，湖南 長(zhǎng)沙 410008）

甲狀腺癌（thyroid cancer，TC）是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，約占所有內(nèi)分泌惡性腫瘤的95%[1]。我國(guó)國(guó)家癌癥中心2017年全國(guó)癌癥數(shù)據(jù)顯示，TC位居全國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率的第7位，為女性惡性腫瘤發(fā)病率的第4位，尤其在15～44歲女性群體中，TC已成為僅次于乳腺癌的第二大癌癥。糖尿病（diabetes mellitus，DM）是常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝性疾病，目前已成為威脅人類健康的主要慢性疾病之一。TC和DM都屬于內(nèi)分泌代謝異常疾病，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，DM與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，例如：肝癌[2]、胰腺癌[3]、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌[4]、胃癌[5-6]、乳腺癌、腎癌、膀胱癌及非霍奇金淋巴瘤[7-8]等。近年關(guān)于DM和TC關(guān)聯(lián)的研究逐漸增多，但相關(guān)研究出現(xiàn)了不一致的結(jié)論[9-10]；根據(jù)甲狀腺超聲影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（thyroid imaging reporting and data system，TIRADS），2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者不同TI-RADS分級(jí)甲狀腺結(jié)節(jié)病理確診為T(mén)C的百分率情況尚無(wú)報(bào)導(dǎo)。本文旨在探討T2DM患者TC患病率情況并分析相關(guān)因素，并對(duì)比分析不同TI-RADS分級(jí)甲狀腺結(jié)節(jié)病理確診為T(mén)C在T2DM患者和普通人群的發(fā)病情況。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇湘雅醫(yī)院老年內(nèi)分泌科2016年6月—2018年12月期間住院的1662例T2DM患者為研究對(duì)象，其中男836例，年齡17～81歲，平均（54.01±11.40）歲；女826例，年齡15～78歲，平均（53.38±11.04）歲。將同期該院健康管理中心行健康體檢且臨床檢驗(yàn)排除T2DM的體檢者604例作為對(duì)照組，其中男306例，年齡18～80歲，平均（53.95±9.78）歲；女298例，年齡19～77歲，平均（53.12±11.22）歲。兩組患者性別構(gòu)成比、年齡之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究指標(biāo)和方法

⑴一般資料：年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）。⑵血液檢驗(yàn)指標(biāo)：空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)BG）、餐后2 h血糖（postprandial blood glucose，PBG）、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）；促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）；甘油三酯（triglyceride，TG）、膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）；甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、細(xì)胞角蛋白19片段（cell keratin 19 fragment，CK-19）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）、絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）。⑶甲狀腺B超及TI-RADS分級(jí)結(jié)果：均根據(jù)本院影像科?？漆t(yī)師所發(fā)甲狀腺B超報(bào)告。⑷所有TC的診斷均根據(jù)甲狀腺結(jié)節(jié)穿刺或手術(shù)標(biāo)本病理結(jié)果確診。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

T2DM的診斷根據(jù)世界衛(wèi)生組織1999年診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。TC的診斷符合細(xì)針穿刺或手術(shù)病理活檢結(jié)果。甲狀腺結(jié)節(jié)分類標(biāo)準(zhǔn)符合TI-RADS分級(jí)[12]。T2DM合并TC：同時(shí)滿足T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)及TC的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴繼發(fā)性糖尿病或應(yīng)激性血糖升高以及糖皮質(zhì)激素等藥物所致的血糖升高；⑵嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全的患者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 T2DM組與對(duì)照組TC患病率比較

T2DM組TC 124例，TC總患病率為7.46%，其中男57例（46.0%），女67例（54.0%）；≥45歲TC96例（77.4%），＜45歲T 28例（22.6%）。對(duì)照組TC8例，TC總患病率為1.32%，其中男3例（37.5%），女5例（62.5%）；≥45歲5例（62.5%），＜45歲3例（37.5%）。T2DM組TC患病率明顯高于對(duì)照組，且兩組均表現(xiàn)為女性TC患病率高于男性，≥45歲者TC患病率高于＜45歲者（均P＜0.05）（表1）。

表1 T2DM組與對(duì)照組TC患病率情況[n（%）]Table 1 TC prevalence rates in patients in T2DM group and control group[n(%)]

2.2 T2DM組與對(duì)照組不同TI-RADS分級(jí)甲狀腺結(jié)節(jié)TC比例

T2DM組和對(duì)照組TI-RADS 4a、4b結(jié)節(jié)病理確診為T(mén)C者分別為56.6%、64.7%和42.9%、50.0%，兩組中TI-RADS 4c結(jié)節(jié)分別有6例（6/6）和1例（1/1）。因?qū)φ战M例數(shù)過(guò)少，無(wú)法行有效統(tǒng)計(jì)分析（表2）。

表2 T2DM組和對(duì)照組不同TI-RADS分級(jí)TC比例Table 2 Percentages of TC of different TI-RADS grades in T2DM group and control group

2.3 T2DM組中并TC與無(wú)TC患者相關(guān)指標(biāo)比較

T2DM組中，并TC患者BMI、FBG、PBG、HbA1c、TG、TSH、CK-19、NSE均高于無(wú)TC者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；并TC患者與無(wú)TC患者FT3、FT4、CA125、CEA、AFP、HCG、TC、HDL、LDL差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表3）。

表3 T2DM組TC患者與無(wú)TC患者相關(guān)指標(biāo)比較Table 3 Comparison of the relevant indexes between patients with TC and without TC in T2DM group

2.4 術(shù)后病理

T2DM組124例TC患者經(jīng)病理組織活檢均確診為乳頭狀癌。

3 討 論

TC是常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來(lái)，TC已成為全球范圍內(nèi)發(fā)病率增長(zhǎng)速度最快的惡性腫瘤之一[13]。在我國(guó)，TC已成為城市高發(fā)癌癥的第5位，在浙江省甚至位居高發(fā)癌癥第2位[14]。因此，探討TC的危險(xiǎn)因素，確定TC發(fā)病的高風(fēng)險(xiǎn)人群，對(duì)該疾病的早發(fā)現(xiàn)早治療具有重要意義。DM是一種由于胰島素分泌不足或外周組織對(duì)胰島素不敏感引起的內(nèi)分泌代謝性疾病。研究[15]發(fā)現(xiàn)，DM不僅是多種惡性腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素，還會(huì)降低惡性腫瘤的治療效果。本研究中T2DM組TC的患病率為7.46%，顯著高于對(duì)照組的1.32%，提示T2DM患者TC的發(fā)病率較普通人群顯著增加，兩組比較，女性TC患病率均高于男性，提示女性更易患TC，此可能與女性體內(nèi)激素相關(guān)。相關(guān)研究顯示，T2DM組TC發(fā)病率增高可能與高糖所致的氧化應(yīng)激損傷[16]、多種炎癥因子的聚集[17-18]、高胰島素血癥[19]、高脂血癥和肥胖[20]以及胰島素樣生長(zhǎng)因子1的過(guò)度表達(dá)[21]等多種因素有關(guān)。本研究結(jié)果表明，T2DM組并TC患者血糖相關(guān)各指標(biāo)（FBG、PBG、HBA1c）顯著高于無(wú)TC患者，提示高血糖會(huì)增加TC的患病率。高血糖不僅可直接為腫瘤的生長(zhǎng)提供能量，長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)也會(huì)導(dǎo)致毛細(xì)血管基底膜增厚、通透性下降、呼吸酶受損，導(dǎo)致細(xì)胞代謝受損，體內(nèi)自由基增加，誘導(dǎo)活性氧簇，造成DNA的損傷，從而誘發(fā)癌變[22]。DM與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，TC即為其中一種。根據(jù)組織學(xué)分類，TC可分為乳頭狀癌、濾泡狀癌、未分化癌和髓樣癌[23]，其中乳頭狀癌是TC最常見(jiàn)的病理類型。一般認(rèn)為，TC的發(fā)病與遺傳、放射線接觸、碘代謝紊亂[24]、內(nèi)分泌功能紊亂等相關(guān)。近年來(lái)，對(duì)TC的分子生物學(xué)研究結(jié)果顯示，TC的發(fā)生與多種基因的差異表達(dá)相關(guān)，主要有Ras、BRAF V600E、Ret/PTC、PAX8/PPARγ、p53和p27等[25-26]，有研究[27]表明，甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后與BRAF V600E突變有關(guān)。本研究中，T2DM組124例TC 經(jīng)病理確診均為乳頭狀癌，DM患者發(fā)生TC的分子機(jī)制是否與BRAF V600E突變有關(guān)，需進(jìn)一步研究探討。

本研究中，T2DM并TC患者TG和BMI高于無(wú)TC患者，提示高TG血癥以及肥胖會(huì)增加TC的發(fā)病率。研究[28]表明，肥胖易并發(fā)胰島素抵抗和瘦素抵抗，引發(fā)一系列代謝紊亂和疾病的發(fā)生。有研究認(rèn)為，肥胖是TC發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。Engeland等[29]報(bào)道，隨著B(niǎo)MI的增加，TC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。TG富含游離脂肪酸，脂肪酸的升高以及氨基己糖通路的激活可引起細(xì)胞膜和相關(guān)酶的功能發(fā)生改變，造成細(xì)胞損傷。另外，脂肪細(xì)胞分泌的瘦素不僅可以通過(guò)增強(qiáng)蛋白水解酶的活性、促進(jìn)腫瘤營(yíng)養(yǎng)血管的生成和腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，還可以刺激下丘腦-垂體-甲狀腺軸，促進(jìn)TSH分泌[30]。TSH是甲狀腺濾泡細(xì)胞增殖分化的主要刺激因子，參與甲狀腺的有絲分裂途徑，促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞和組織的增長(zhǎng)。本研究中，T2DM并TC患者TSH明顯高于無(wú)TC患者，推測(cè)TSH增高與TC的發(fā)生相關(guān)。Haymart等[31]認(rèn)為，TSH是TC發(fā)生發(fā)展的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，TC風(fēng)險(xiǎn)的增加與較高的TSH水平有關(guān)。既往研究表明，CK-19是早期癌癥微轉(zhuǎn)移研究中運(yùn)用較多的標(biāo)志之一[32]，主要用于腺癌的診斷，NSE是診斷小細(xì)胞肺癌最敏感的腫瘤標(biāo)志物[33]。本研究中，T2DM并TC患者CK-19、NSE較無(wú)TC患者明顯升高，推測(cè)其可能與TC的發(fā)生、演進(jìn)、侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)。然而，TC的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)受多因素調(diào)控的過(guò)程，單一腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)對(duì)臨床診斷TC具有局限性，是否可通過(guò)監(jiān)測(cè)CK-19、NSE來(lái)早期發(fā)現(xiàn)TC或TC術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)，尚需進(jìn)一步研究探討。

本研究首次比較了T2DM患者和普通人群甲狀腺B超下不同TI-RADS分級(jí)甲狀腺結(jié)節(jié)病理確診為T(mén)C的患病率，結(jié)果示：T2DM組和對(duì)照組TI-RADS 4a、4b、4c級(jí)甲狀腺結(jié)節(jié)病理確診為T(mén)C的概率分別為56.6%、64.7%、100%和42.9%、50%、100%，T2DM組有2例TI-RADS 5類結(jié)節(jié)，病檢提示均為T(mén)C，對(duì)照組未發(fā)現(xiàn)TI-RADS 5類結(jié)節(jié)。研究結(jié)果提示：T2DM組和對(duì)照組不同TI-RADS分級(jí)甲狀腺結(jié)節(jié)病檢為T(mén)C的概率不同，可能有隨著TIRADS分級(jí)增加，兩組的TC風(fēng)險(xiǎn)增加的趨勢(shì)，以及同一TI-RADS分級(jí)甲狀腺結(jié)節(jié)T2DM患者TC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較普通人群更高的趨勢(shì)，但由于本研究中T2DM組和對(duì)照組不同TI-RADS 分級(jí)甲狀腺結(jié)節(jié)被確診為T(mén)C的病例數(shù)較少，由于樣本量限制，兩組間不同TI-RADS分級(jí)的甲狀腺結(jié)節(jié)無(wú)法進(jìn)行有效的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組間TC患病率情況的比較需進(jìn)一步通過(guò)擴(kuò)大樣本量來(lái)驗(yàn)證。研究表明甲狀腺B超對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別、TC的診斷有重要意義[34-35]。本研究中，T2DM患者和普通人群不同TI-RADS分級(jí)甲狀腺結(jié)節(jié)病理確診為T(mén)C的患病率不同，臨床可根據(jù)甲狀腺B超下不同TI-RADS分級(jí)初步評(píng)估患者甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)，對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的追蹤隨訪及TC的診斷有重要提示作用。

綜上，T2DM患者TC患病率增高，女性患者更容易發(fā)病。DM患者良好的血糖、血脂以及體質(zhì)量的控制，甲狀腺功能維持正常，對(duì)于預(yù)防TC有一定意義。甲狀腺B超是一項(xiàng)經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便易行且無(wú)創(chuàng)的檢查手段，甲狀腺結(jié)節(jié)TI-RADS分級(jí)對(duì)TC有一定預(yù)測(cè)作用，建議DM患者定期復(fù)查甲狀腺B超，并重視甲狀腺結(jié)節(jié)TI-RADS分級(jí)，對(duì)于初步評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)及早期發(fā)現(xiàn)TC，指導(dǎo)進(jìn)一步治療有一定臨床意義。