cN0期甲狀腺微小乳頭狀癌側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素分析

沈文亮，呂晶，黑虎，秦建武

（1.鄭州大學附屬鄭州市中心醫(yī)院 甲狀腺外科，河南 鄭州 450007；2.鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院 甲狀腺頭頸外科，河南鄭州 450008）

甲狀腺癌是常見的內(nèi)分泌腫瘤，近年來，全球范圍內(nèi)甲狀腺癌的檢出率均呈明顯上升，尤其在女性患者中更為突出，其中甲狀腺乳頭狀癌占甲狀腺癌的90%以上，2014年WHO公布的全球癌癥報告指出甲狀腺癌新發(fā)病例中＞50%為甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）[1]。

世界衛(wèi)生組織（WHO）對PTMC的定義是指腫瘤最大直徑不超過1 cm的甲狀腺乳頭狀癌[2]。文獻報道甲狀腺乳頭狀癌的預后較好，即使淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也不影響預后[3]，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是頸部復發(fā)的高危因素。而PTMC僅僅是根據(jù)腫瘤直徑大小從甲狀腺乳頭狀癌中劃分出來的一種臨床分型；有文獻[4-6]報道PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達25.0%～64.1%，PTMC側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的報道很少見，但甲狀腺乳頭狀癌側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的報道高達5%～40%[7]。即便如此，目前國內(nèi)對PTMC的外科處理多遵守“兩個至少”原則[1]，既“至少一側(cè)腺葉，至少同側(cè)中央?yún)^(qū)清掃”；現(xiàn)存的指南仍不建議對沒有明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)的微小癌行常規(guī)頸部淋巴結(jié)清掃[8]。本研究通過對行中央?yún)^(qū)清掃及側(cè)頸淋巴結(jié)探查的PTMC患者的臨床資料進行回顧性分析，擬探討PTMC側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關因素，為PTMC的頸淋巴結(jié)清掃提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2016年7月由鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院甲狀腺頭頸外科首次收治的PTMC患者為研究對象。經(jīng)過嚴格的查閱與篩選共有462例臨床判斷中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)未被累及（cN0）患者納入本研究。男女比例為1:3，其中男112例（24.2%），女350例（75.8%）；年齡12～76歲，中位數(shù)44.51歲，其中＜55歲383例（83.0%），≥55歲79例（17.0%）；腫瘤最大徑3～10 mm，平均值是（7.45±1.80）mm；多灶癌143例（31.0%）；包膜受侵50例（10.8%）；中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移178例（38.5%）；側(cè)頸區(qū)轉(zhuǎn)移109例（23.6%）。

1.2 納入標準

同時滿足：⑴術前有完整高分辨彩超記錄腫瘤直徑，且腫瘤最大徑不超過1 cm；⑵初次行甲狀腺癌手術治療；⑶手術方式為偏單側(cè)甲狀腺葉切或全甲狀腺切除加中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術及側(cè)頸淋巴結(jié)探查（探查范圍至少包括同側(cè)III區(qū)）（與患者充分溝通手術范圍擴大的利弊，取得患者的認可并在手術同意書上簽字）；⑷病理證實為甲狀腺乳頭狀癌；⑸具有完整病歷資料及病理報告。腫瘤最大徑為術前彩超記錄最大徑；包膜受侵是術中發(fā)現(xiàn)腫瘤侵出甲狀腺被膜或與周圍組織明顯粘連。

1.3 統(tǒng)計學處理

應用Microsoft-excel建立數(shù)據(jù)庫，如實記錄462例患者的病歷資料，包括年齡、性別、病案號、腫瘤位置、腫瘤中最大徑、包膜完整性、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等詳細信息；應用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對患者年齡、性別、直徑、包膜侵犯、多灶及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況分別進行單因素χ2檢驗及Logistic多因素回歸分析。選取α=0.05為檢驗水準，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及與臨床因素的關系

462例患者中，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為38.5%，側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為23.6%，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移而側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者占10.6%。其中對年齡、性別、腫瘤直徑、包膜侵犯、多灶、腫瘤位置及中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移情況進行單因素分析發(fā)現(xiàn)：性別（OR=1.905）、腫瘤直徑（OR=2.626）、包膜侵犯（OR=3.905）、多灶（OR=2.25）、中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移情況（OR=6.756）、腫瘤位置（OR=2.909）與PTMC側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)有關（均P＜0.05）。本研究中年齡按照國際AJCC第8版指南推薦，將年齡以55歲為分界，進行分析發(fā)現(xiàn)年齡與PTMC側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯相關性（P＞0.05）（表1）。

2.2 PTMC側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素分析

二元Logistic多因素回歸分析性別、年齡、腫瘤直徑、有無外侵、腫瘤位置、多灶及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關系，在PTMC中男性（OR=1.758）、腫瘤直徑≥7 mm（OR=1.710）、包膜受侵（OR=3.337）、多灶（OR=1.778）、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)陽性（OR=7.504）、腫瘤位于上極（OR=4.084）是側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（均P＜0.05），而年齡在本研究中不是側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（均P＞0.05）（表2）。

表1 側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關因素的單因素分析[n（%）]Table 1 Univariate analysis of factors for lateral neck lymph node metastasis[n(%)]

表2 側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關因素的Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of factors for lateral neck lymph node metastasis

2.3 PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目與側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關系

對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目進行分組，中央?yún)^(qū)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時側(cè)頸區(qū)的轉(zhuǎn)移率為10.6%（30/284），轉(zhuǎn)移1或2枚時的側(cè)頸轉(zhuǎn)移率為35.1%（46/131），當中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移數(shù)目≥3時的側(cè)頸轉(zhuǎn)移率為70.2%（33/47）。然后對其進行二元Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)當中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目為1或2枚時與中央?yún)^(qū)陰性時的側(cè)頸淋巴結(jié)陽性相比的OR值是4.582，當中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移數(shù)目≥3枚時OR值是19.957。當中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目增多時，側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移風險也在不斷增加（表3）。

表3 中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移數(shù)目與側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關系的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of the relationship between the number of affected lymph nodes in the central neck and lateral neck lymph node metastasis

3 討 論

由于分化型甲狀腺癌的生物學行為相對較好，其中PTC的生物學行為更好，PTC易早期發(fā)生區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移，大部分PTC患者在確診時已經(jīng)存在頸部淋巴轉(zhuǎn)移，尤其是中央?yún)^(qū)，其次是側(cè)頸III、IV區(qū)[6,9-10]。目前缺乏大規(guī)模的前瞻性臨床試驗來證實淋巴結(jié)的不同處理方式對分化型甲狀腺癌復發(fā)、生存的影響，頸部淋巴結(jié)的不同處理方式對其生存影響在短時間內(nèi)很難觀察出不同的效果。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯然會增加二次手術的風險，同時會增加二次手術的并發(fā)癥，因而有經(jīng)驗的醫(yī)生對具備高危因素的首次手術患者行側(cè)頸淋巴結(jié)探查或清掃并非不獲益[11]。國內(nèi)2012版《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的建議相對比較積極，總體原則是在有效保護甲狀旁腺和喉返神經(jīng)的基礎上，對PTC患者行中央?yún)^(qū)清掃術，而新的2015版美國甲狀腺協(xié)會（ATA）指南，表明對于沒有轉(zhuǎn)移的T1、T2級病變的PTC患者，臨床判斷中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)未被累及（cN0）的，不做預防性中央?yún)^(qū)清掃術[8,12]。本研究對頸部高危因素的cN0期PTMC患者進行III、IV區(qū)淋巴結(jié)清掃，以評價擇區(qū)性頸淋巴結(jié)清掃術在甲狀腺癌cN0患者中的可行性和應用價值。本研究回顧分析我中心2年內(nèi)行側(cè)頸區(qū)探查的全部病歷資料，為臨床提供參考依據(jù)。

甲狀腺的淋巴回流首先經(jīng)過喉前淋巴結(jié)，再經(jīng)過氣管前淋巴結(jié)，流向氣管旁淋巴結(jié)，最后流向側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)，甲狀腺癌早期側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的部位多數(shù)分布于頸部III、IV區(qū)，頸部III、IV區(qū)淋巴結(jié)清掃相對于常規(guī)的甲狀腺手術，均無明顯增加創(chuàng)傷和經(jīng)濟的損失；但對頸部高危的甲狀腺癌cN0患者，可以有效地、及時地清除隱性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有效的減少二次手帶來并發(fā)癥及患者精神和心理壓力[12-14]。對臨床側(cè)頸區(qū)陰性患者如何處理意見不一。很多學者認為，這類患者無須行預防性頸淋巴結(jié)清掃術，可于術后隨訪，一旦發(fā)現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，再行手術治療，并不影響預后，也不增加手術風險。但術前如何確定有無轉(zhuǎn)移目前尚無較完善的方法。僅靠觸診和影像學檢查并不充分，甚至術中摘除的幾枚淋巴結(jié)也未必完全，術中僅行一個區(qū)域的清掃不能保證會有其他區(qū)域淋巴結(jié)被遺漏[15-17]。有學者[18-19]認為可把VI區(qū)轉(zhuǎn)移作為側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃的適應證，有學者[19-21]認為中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃能降低甲狀腺癌復發(fā)的風險，尤其對側(cè)頸區(qū)的清掃有一定指導意義，本研究也認為中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例較高時可考慮行側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃。

本研究462例患者中，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為38.5%，側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為23.6%；中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移而側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者占10.6%，且這部分患者的腫瘤多位于上極，約80%。多因素回歸分析認為男性、腫瘤直徑≥7 mm、多灶、包膜外侵、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)陽性均是側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，本研究通過對VI區(qū)淋巴結(jié)進行分組發(fā)現(xiàn)，當VI區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目增加時，側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯增高，尤其當中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥3時（OR=19.957）。逄仁柱等[22]研究發(fā)現(xiàn)VI區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移超過3枚以上時，應適當擴大淋巴結(jié)清掃的范圍（IIa～IV區(qū)），他們的研究發(fā)現(xiàn)IIa、III、IV區(qū)轉(zhuǎn)移率：分別為4.44%(20/450)，6.00%(27/450)，8.89%(40/450)，Vb區(qū)較少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為2.22%(10/450)，而I區(qū)清掃2例均未見轉(zhuǎn)移。PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以多區(qū)域為主，II～IV區(qū)是甲狀腺淋巴引流的主要區(qū)域,III、IV區(qū)淋巴轉(zhuǎn)移最為常見[6,9]，張建新等[23]研究發(fā)現(xiàn)cN0患者中伴高危因素PTMC患者，經(jīng)統(tǒng)計VI區(qū)轉(zhuǎn)移率為58.4%（52/89），VI區(qū)52例陽性者II～IV區(qū)轉(zhuǎn)移率為38.2%（34/89），而陰性者僅為5.4%。同樣認為術中VI區(qū)淋巴結(jié)快速冷凍切片，如為陽性應重視頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃，尤其對具備高危因素的患者。逄仁柱和張建新等[22-23]都認為VI區(qū)陽性患者，III區(qū)轉(zhuǎn)移率最高，其次為IV區(qū)和II區(qū)。這些發(fā)現(xiàn)與本研究中的發(fā)現(xiàn)一致。由于II區(qū)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相對較低，尤其是對于腫瘤位置不在上極且不近包膜的微小乳頭狀癌，在沒有術中III、IV區(qū)淋巴結(jié)冰凍或術前細針穿刺證實淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況下，一般不建議常規(guī)探查II區(qū)淋巴結(jié)，并且II區(qū)淋巴結(jié)的探查或清掃勢必會增加切口的長度以及副神經(jīng)等周圍重要血管組織的損傷風險。結(jié)合美觀和術后的并發(fā)癥，認為當臨床中發(fā)現(xiàn)以上高危因素時應結(jié)合中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況行側(cè)頸區(qū)的探查，尤其是III、IV區(qū)。

本研究顯示年齡在側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)單因素和多因素分析中均無明顯差異，年齡不是PTMC側(cè)頸區(qū)轉(zhuǎn)移的危險因素，Ito等[13]對1235例低危PTMC患者長達19年的觀察隨訪得出：低齡組的患者越容易進展和發(fā)生中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移，這一觀點與本研究對年齡回歸分析所得的結(jié)論不一致，分析原因可能是因為本研究缺少長期的隨訪。既往的研究結(jié)果也表明年齡＜45歲是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關因素[24-25]；但在不同研究中45歲上下兩組間的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率差別較大（如18.3%比13.3%[24]，68%比43%[25]）；而且這一年齡分組與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量的關系并不明確。本研究中年齡在側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移單因素及多因素分析中并沒有明顯差異，這一結(jié)論與龔文博等[26]關于年齡在PTMC側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中無明顯差異的結(jié)論一致；孫慶賀等[27]的研究中也認為以45歲為界兩組間淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率無差別，多因素分析發(fā)現(xiàn)年齡在側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中沒有意義。目前第八版的AJCC分期截止年齡從45歲改變到55歲，將導致12%的患者風險下降[28]；一些學者[29-31]支持將診斷年齡55歲作為預后評估的最佳切點，將使這部分患者術后管理發(fā)生變化，同時為那些仍處于高風險狀態(tài)的患者提供更加現(xiàn)實的預后評估。盡管如此本文將年齡以55為界限進行分組分析，仍認為年齡不是微小乳頭狀癌側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險因素，導致這一結(jié)果原因可能是由于樣本量過小所致，但結(jié)合龔文博等[26]及孫慶賀等[27]的研究分析，也許年齡不是cN0期PTMC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險因素[6]。

通過本次回顧性研究認為對于cN0期PTMC患者，年齡不是其側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險因素，但當具備男性、腫瘤最大徑≥7mm、腫瘤位于上極、術中冷凍VI區(qū)淋巴結(jié)陽性數(shù)目≥3、包膜受侵及多灶這些高危因素時，首次手術治療時應考慮行患側(cè)側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)探查（重點是III、IV區(qū)）。