癲癇患者丙戊酸鈉血藥濃度波動(dòng)1例分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

朱彩紅　賴(lài)莎

[摘要]丙戊酸鈉是癲癇治療的主要藥物之一，療效好、抗癲癇譜廣、經(jīng)濟(jì)性佳、濃度監(jiān)測(cè)方法成熟，在我國(guó)應(yīng)用非常廣泛。然而，丙戊酸鈉與多種藥物聯(lián)合使用，代謝會(huì)收到影響，出現(xiàn)藥物間相互作用。碳青霉烯類(lèi)就是其中一類(lèi)可導(dǎo)致丙戊酸鈉濃度降低的藥物，因此，在臨床藥物治療過(guò)程中，必須使用這類(lèi)藥物與丙戊酸鈉聯(lián)合時(shí)，需嚴(yán)密監(jiān)護(hù)血藥濃度及癥狀。此時(shí)，臨床藥師全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)就能起到非常重要的作用，能為患者治療的合理性、有效性、安全性保駕護(hù)航。

[關(guān)鍵詞]美羅培南;丙戊酸鈉;血藥濃度;相互作用

[中圖分類(lèi)號(hào)]R742.1

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]2095-0616（2019）02-251-03

丙戊酸鈉（Valproatesodium，VPA）為臨床應(yīng)用最為廣泛的一線廣譜抗癲癇藥物，對(duì)各類(lèi)癲癇及并發(fā)癲癇樣抽搐均有良好療效，常見(jiàn)包括各型小發(fā)作、肌陣攣性癲癇、局限性發(fā)作、大發(fā)作和混合型癲癇等，均臨床治療效果較佳，另外臨床治療中采用口服療法，具有吸收快而完全的特點(diǎn)，主要分布在細(xì)胞外液，在血中大部分與血漿蛋白結(jié)合，同時(shí)其還具有較為經(jīng)濟(jì)及患者接受度高的特點(diǎn)。雖然VPA個(gè)體差異大、治療范圍窄需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，但其濃度監(jiān)測(cè)方法成熟、可靠，多數(shù)醫(yī)院均可監(jiān)測(cè)其濃度。然而，該藥血藥濃度受多種藥物的影響[1]，碳青霉烯類(lèi)廣譜抗菌藥物就是其中一類(lèi)，聯(lián)合應(yīng)用需謹(jǐn)慎，必須聯(lián)合使用時(shí)需注意監(jiān)測(cè)。本文就我院2016年11月15日收入的1例癲癇合并感染聯(lián)用美羅培南和丙戊酸鈉的患者血藥濃度波動(dòng)進(jìn)行分析與監(jiān)護(hù)，為臨床合理應(yīng)用和監(jiān)測(cè)VPA提供參考。

1病史概況

患者，女，66歲，51kg，2016年11月15日因“意識(shí)神志不清3月”入院，體溫36.6°C，心率82次/min，呼吸20次/min，血壓130/80mmHg，留置氣管套管、尿管、胃管，管腔通暢，神志不清，呼之不應(yīng)，查體欠合作，頸抵抗，左上肢肌張力增高，余肢體肌張力正常，左手背及雙足可見(jiàn)輕-中度凹陷性浮腫，病理征陰性，腦膜刺激征陰性，骶尾部可見(jiàn)5cm×4cm褥瘡，有黃色滲液，周邊皮膚蒼白，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，余查體未見(jiàn)明顯異常。既往有腦梗死、高血壓病史5年，長(zhǎng)期臥床，2016年3月起出現(xiàn)褥瘡，反復(fù)多次“肺部感染”，2016年8月起出現(xiàn)癥狀性癲癇，表現(xiàn)為左側(cè)顏面部及軀干發(fā)作性抽搐，意識(shí)清，持續(xù)數(shù)秒可緩解，發(fā)作頻繁，有時(shí)一日發(fā)作多次，予“丙戊酸鈉緩釋片[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，H20010595]0.5gtid，左乙拉西坦片（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，H20143163）0.25gbid”控制后，未再發(fā)作。完善相關(guān)檢查診斷為“（1）脫髓鞘病待查;（2）癥狀性癲癇;（3）高血壓3級(jí);（4）褥瘡;（5）氣管造口狀態(tài);（6）腦梗死后遺癥”。

2診療經(jīng)過(guò)

患者入院第2天，仍神志不清，左側(cè)顏面部及軀干出現(xiàn)發(fā)作性抽搐，持續(xù)時(shí)間數(shù)秒到數(shù)分鐘不等，有發(fā)熱，體溫為38.2°C，痰多，雙肺聽(tīng)診濕啰音，血常規(guī)示中性粒細(xì)胞比例升高，尿白細(xì)胞明顯升高，降鈣素原升高，骶尾部有壓瘡，考慮合并肺炎、褥瘡、尿路感染，予注射用哌拉西林舒巴坦鈉（湘北威爾曼制藥股份有限公司，H20051606）3gq12h抗感染，繼續(xù)“丙戊酸鈉緩釋片0.5gtid，左乙拉西坦片0.25gbid”抗癲癇治療。檢測(cè)VPA血藥濃度為42.50μg/mL。第3天，患者痰多，仍有發(fā)熱，痰培養(yǎng)結(jié)果為銅綠假單胞菌（多重耐藥，對(duì)美羅培南敏感），尿培養(yǎng)結(jié)果為大腸埃希菌（多重耐藥，對(duì)美羅培南敏感），給予停用哌拉西林舒巴坦鈉，改用注射用美羅培南（深圳華藥南方制藥有限公司，H20113023）1gq8h抗感染治療。臨床藥師認(rèn)為患者兩個(gè)部位培養(yǎng)結(jié)果均顯示，美羅培南敏感，必須應(yīng)用，但建議醫(yī)生增加抗癲癇藥物左乙拉西坦片的劑量。因?yàn)槊懒_培南會(huì)導(dǎo)致VPA血藥濃度下降，且目前濃度本偏低，但又達(dá)的最大量，再增加VPA劑量恐不良反應(yīng)增加。醫(yī)生認(rèn)可，增加左乙拉西坦片的劑量至0.5gbid。第6天，患者體溫峰值較前下降，最高37.5°C，復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞比例正常，降鈣素原較前下降，抗感染治療有效，繼續(xù)予美羅培南抗感染治療。第7天，患者左顏面部發(fā)作性抽搐更加頻繁，有時(shí)持續(xù)半小時(shí)不能緩解。藥師建議復(fù)查VPA濃度，結(jié)果為23.12μg/mL，濃度降低，藥師認(rèn)為與美羅培南的聯(lián)合使用相關(guān)，與醫(yī)生討論后，停用美羅培南，改用注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉（石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)（石家莊）有限公司，H20060408）2.5gq8h靜滴繼續(xù)抗感染治療，同時(shí)予苯巴比妥鈉注射液（哈藥集團(tuán)三精制藥有限公司，H23021166）0.1gq8h肌注聯(lián)合抗癲癇治療。第10天，患者仍有頻繁左面部抽搐，予以靜推地西泮注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司，H12020957）15mg終止癲癇發(fā)作，復(fù)查丙戊酸鈉血藥濃度為28.50μg/mL，仍偏低，藥師考慮與苯巴比妥的聯(lián)合使用相關(guān)，與醫(yī)生討論，苯巴比妥鈉注射液減量為0.1gq12h，左乙拉西坦片的劑量增加至0.75gbid。第12天，患者左面部抽搐較前減少，抽搐范圍及次數(shù)均較前減少，可自行停止。第17天，患者偶有左面部抽搐，持續(xù)約數(shù)秒至數(shù)分鐘，可自行停止，發(fā)作頻率較前減少，體溫正常，感染指標(biāo)正常，苯巴比妥鈉注射液已逐漸停用，停用頭孢哌酮他唑巴坦，藥師提醒醫(yī)生復(fù)查丙戊酸鈉血藥濃度為61.28μg/mL，肝功能、血氨未見(jiàn)明顯異常。病情好轉(zhuǎn)，予轉(zhuǎn)當(dāng)?shù)乜祻?fù)治療，藥師建議一周后再次復(fù)查丙戊酸鈉血藥濃度，確定是否穩(wěn)定在有效濃度范圍內(nèi)，避免不再聯(lián)合酶誘導(dǎo)劑后濃度急劇上升。

3分析討論

3.1美羅培南對(duì)丙戊酸鈉血藥濃度的影響

隨著癲癇合并感染的幾率增大，VPA與碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物合用的機(jī)會(huì)也增多。據(jù)報(bào)道，VPA和碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物合用時(shí)均可出現(xiàn)VPA血藥濃度下降[1-3]。并有報(bào)道稱(chēng)VPA和美羅培南合并使用后24h內(nèi)丙戊酸鈉濃度平均下降66%[4]。因此，并不推薦同時(shí)使用美羅培南等碳青霉烯類(lèi)藥品和丙戊酸/雙丙戊酸[5]。患者入院時(shí)，單獨(dú)使用丙戊酸鈉，監(jiān)測(cè)VPA濃度為42.50μg/mL。聯(lián)用美羅培南和丙戊酸鈉第5天，VPA血藥濃度即下降致23.12μg/mL，且逐漸出現(xiàn)左顏面部抽搐頻繁發(fā)作，癥狀控制不佳。停用美羅培南后，VPA濃度逐漸上升至61.28μg/mL，同時(shí)增加了左乙拉西坦的劑量，患者抽搐得到了控制?？梢?jiàn)，該患者VPA血藥濃度水平與美羅培南的使用呈現(xiàn)明顯時(shí)間相關(guān)性，兩藥間存在藥物相互作用。

3.2美羅培南與丙戊酸鈉的藥物相互作用機(jī)制

美羅培南與丙戊酸鈉相互作用屢見(jiàn)不鮮，但其機(jī)制尚不明確，可能的機(jī)制[6-7]包括：（1）碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物直接抑制丙戊酸在腸道吸收;（2）碳青霉烯類(lèi)可以殺滅腸道產(chǎn)酶細(xì)菌，改變了腸道菌群數(shù)量，加快了丙戊酸的分解代謝，抑制了其在肝臟糖醛酸化的循環(huán)代謝，從而阻礙丙戊酸葡萄糖分解為丙戊酸及分解丙戊酸的代謝產(chǎn)物;（3）增加肝內(nèi)葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶活性，加速了丙戊酸的葡萄糖苷酸化，進(jìn)而降低了血液中游離丙戊酸的濃度;（4）通過(guò)阻礙Mrps運(yùn)載體，改變丙戊酸血漿蛋白結(jié)合率，抑制丙戊酸從紅細(xì)胞進(jìn)入血漿。該患者使用美羅培南時(shí)，丙戊酸鈉為口服給藥，因此美羅培南在丙戊酸鈉的腸道吸收、分布、代謝等方面均有影響。

3.3其他藥物對(duì)丙戊酸鈉血藥濃度的影響

除了美羅培南等碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物會(huì)降低丙戊酸鈉的血藥濃度外，許多其他藥物也會(huì)影響丙戊酸鈉的血藥濃度，特別是肝藥酶誘導(dǎo)劑，如苯巴比妥、卡馬西平等?；颊咄Ｓ妹懒_培南3d后，VPA血藥濃度為28.50μg/mL，仍未明顯上升，直至苯巴比妥鈉逐漸減量至停用，才升至61.28μg/mL，可見(jiàn)苯巴比妥也導(dǎo)致了患者VPA血藥濃度的下降。VPA和苯巴比妥（PB）均在肝臟代謝，VPA屬于肝藥酶底物和抑制劑，可以抑制CYP酶，從而抑制PB在肝臟的轉(zhuǎn)化代謝，使其血藥濃度增高，半衰期明顯延長(zhǎng)，增加鎮(zhèn)靜作用而導(dǎo)致嗜睡。相反，PB為肝藥酶誘導(dǎo)劑，可加速VPA的轉(zhuǎn)化代謝而失去藥理活性，減低VPA的血藥濃度[8]。

3.4美羅培南、苯巴比妥和丙戊酸鈉發(fā)生藥物相互作用的特點(diǎn)

有報(bào)道顯示，一般與美羅培南聯(lián)用7d左右，VPA血藥濃度明顯下降，且需要停用美羅培南8～21d后丙戊酸鈉血藥濃度才能達(dá)到聯(lián)用前水平;美羅培南致使丙戊酸鈉血藥濃度降幅可達(dá)45.5%～100%，增加VPA劑量至最大，血藥濃度仍不能達(dá)有效治療范圍[9-10]。說(shuō)明被碳青霉烯類(lèi)降低的VPA濃度不能通過(guò)增加劑量來(lái)調(diào)節(jié)，兩藥的相互作用可能為非劑量依賴(lài)性，故不得不聯(lián)用時(shí)，也并不建議將VPA劑量增至最大來(lái)提高濃度。苯巴比妥等酶誘導(dǎo)劑對(duì)丙戊酸濃度的下降幅度可達(dá)50%左右[11]。而丙戊酸鈉與碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物及酶誘導(dǎo)劑類(lèi)抗癲癇藥三藥合用時(shí)，丙戊酸鈉血藥濃度下降幅度可達(dá)90%以上[12-15]。

4總結(jié)

患者為癥狀性癲癇合并感染，在治療過(guò)程中，應(yīng)用丙戊酸鈉抗癲癇的同時(shí)，給予了美羅培南抗感染治療、苯巴比妥鎮(zhèn)靜和抗癲癇治療，通過(guò)VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥期間，濃度明顯低于入院前，且癲癇癥狀沒(méi)有得到較好的控制，可以確定美羅培南、苯巴比妥與VPA之間存在藥物相互作用。鑒于此例，我們?cè)趨⑴c臨床藥學(xué)實(shí)踐的過(guò)程中，應(yīng)盡可能提醒醫(yī)生避免美羅培南等碳?xì)涿瓜╊?lèi)與VPA聯(lián)用，尤其不建議聯(lián)用期間通過(guò)增加VPA劑量至最大甚至超量來(lái)增加濃度，必須要用到等碳?xì)涿瓜╊?lèi)抗菌藥物的情況下，可以選擇其他不受影響的抗癲癇藥物。除了碳?xì)涿瓜╊?lèi)會(huì)對(duì)VPA濃度產(chǎn)生影響外，還存在其他許多已知的和未知的藥物也與其有藥物相互作用。由于丙戊酸鈉經(jīng)過(guò)肝藥酶CYP2C9、2C19、2A6和2B6等代謝，故具有這些酶誘導(dǎo)作用或抑制作用的藥物，都可能加速或抑制丙戊酸鈉在體內(nèi)的代謝，影響其血藥濃度，從而影響抗癲癇效果。這也提醒臨床藥師應(yīng)在參與藥物治療的過(guò)程中，及時(shí)審核醫(yī)囑，發(fā)現(xiàn)具有相互作用的藥物時(shí)，為醫(yī)師推薦效果相當(dāng)?shù)奶娲幬铮跓o(wú)替代藥物可選的情況下，與醫(yī)師一起監(jiān)測(cè)患者血藥濃度，并根據(jù)濃度確定個(gè)體化的給藥方案，為患者治療的合理性、有效性、安全性保駕護(hù)航。

[參考文獻(xiàn)]

[1]唐蓮，沈愛(ài)榮，沈奕，等.美羅培南致丙戊酸鈉血藥濃度降低的3例臨床分析[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012，32（1）：68-70.

[2]Yoon H，Kim DH.Unusual drug reaction between valproate sodium and meropenem[J].Int J Clin Pharm，2013，35（3）：316-318.

[3]Spriet I，Goyens J，Meersseman W，et al.Interactionbetween valproate and meropenem：a retrospectivestudy[J].Ann Pharmacother，2007，41（7）：1130-1136.

[4]王東曉，李莉，朱曼.從1例老年感染患者探討碳青霉烯類(lèi)藥物與丙戊酸鈉的藥物相互作用[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2013，10（2）：87-90.

[5]《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》修訂工作組.抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：41-42.

[6]Ogawa K，Yumoto R，Hamada N，et al.Interactionof valproic acid and carbapenem antibiotics with multidrug resistanceassociated proteins in rat erythrocyte membranes[J].Epilepsy Res，2006，71（1）：76-87.

[7]劉瑞麗，韓偉.兔體內(nèi)美羅培南對(duì)丙戊酸鈉穩(wěn)態(tài)血藥濃度及藥動(dòng)學(xué)的影響[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012，32

（18）：1459-1462.

[8]Johannessen LC，Johannessen SI，Tomson T.Host factorsaffecting antiepileptic drug delivery-pharmacokinetic variability.[J].Advanced Drug Delivery Reviews，2012，64（10）：896.

[9]Wu CC，Pai TY，Hsiao FY，et al.The Effect of DifferentCarbapenem Antibiotics（Ertapenem，Imipenem/Cilastatin，and Meropenem）on Serum Valproic Acid Concentrations[J]. Ther Drug Monit，2016，38（5）：587-592.

[10]Wen ZP，F(xiàn)an SS，Du C，et al.Drug-drug interaction between valproic acid and meropenem：a retrospective analysis of electronic medical records from neurosurgery inpatients[J].J Clin Pharm Ther，2017，42（2）：221-227.

[11]Mori H，Takahashi K，Mizutani T.Interaction between valproicacid and carbapenem antibiotics[J].Drug Metab Rev，2007，39（4）：647-657.

[12]唐蓮，周黎，虞燕霞，等.126例丙戊酸鈉血藥濃度未達(dá)標(biāo)病例的臨床分析[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2012，47（24）：2040-2042.

[13]朱明媚，景霞，孫芳，李文靜.癲癇患兒的丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)及臨床意義[J].中國(guó)新藥雜志，2013，22（22）：2663-2667.

[14]李烈權(quán).丙戊酸鈉治療癲癇的血藥濃度監(jiān)測(cè)與分析[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2013，29（8）：631-632.

[15]黃成坷，王增壽，周伶俐.丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)治療兒童癲癇的臨床意義[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012，32（9）：710-712.