鹽酸羥考酮緩釋片對急性放射性黏膜炎所致疼痛的應(yīng)用效果評(píng)價(jià)

張露 劉銘 彭玉龍 陳榮輝 楊平 盤愛兵 鄧惠君

摘要：目的? 探討應(yīng)用鹽酸羥考酮緩釋片處理急性放射性黏膜炎所致疼痛的效果。方法? 選擇2014年12月～2018年9月我院腫瘤內(nèi)科收治106例鼻咽癌放化療患者，隨機(jī)分為對照組和實(shí)驗(yàn)組，每組53例;對照組常規(guī)行口腔護(hù)理、霧化治療、非甾體類止痛藥物治療、抗炎治療及營養(yǎng)支持治療，實(shí)驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上應(yīng)用鹽酸羥考酮緩釋片替代非甾體類止痛藥物，比較兩組患者在放療期間及結(jié)束時(shí)止痛效果、睡眠狀態(tài)、體重變化、口腔黏膜損傷恢復(fù)情況及治療過程中藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果? 實(shí)驗(yàn)組鎮(zhèn)痛總有效率為88.68%，高于對照組的15.09%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;實(shí)驗(yàn)組治療前后體重變化低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。實(shí)驗(yàn)組中應(yīng)用羥考酮緩釋片期間15.09%的患者出現(xiàn)便秘，5.66%的患者有輕度的惡心頭暈，副反應(yīng)小可耐受。結(jié)論? 應(yīng)用小劑量鹽酸羥考酮緩釋片對減輕急性放射性黏膜炎所致疼痛效果顯著，藥物不良反應(yīng)小，無成癮性，改善患者生活質(zhì)量及治療依從性，影響預(yù)后。

關(guān)鍵詞：鹽酸羥考酮緩釋片;急性放射性黏膜炎;癌痛

中圖分類號(hào)：R971+.2? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.08.045

文章編號(hào)：1006-1959（2019）08-0148-03

Abstract：Objective? To investigate the effect of oxycodone hydrochloride sustained-release tablets on pain caused by acute radiation mucositis. Methods? From December 2014 to September 2018， 106 patients with radiotherapy and chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma were enrolled in our hospital. They were randomly divided into control group and experimental group， with 53 cases in each group. The control group received routine oral care and aerosol therapy. Non-steroidal analgesic drugs， anti-inflammatory treatment and nutritional support treatment. The experimental group used oxycodone hydrochloride sustained-release tablets instead of non-steroidal analgesics on the basis of the control group. The two groups were compared during the radiotherapy period and at the end of the treatment. Effects， sleep status， weight changes， recovery of oral mucosal injury， and adverse drug reactions during treatment. Results? The total effective rate of analgesia in the experimental group was 88.68%， which was higher than that in the control group 15.09%， the difference was statistically significant （P<0.05）. The weight change of the experimental group before and after treatment was lower than that of the control group， the difference was statistically significant （P< 0.05）. In the experimental group， constipation occurred in 15.09% of patients during the administration of oxycodone sustained-release tablets， and 5.66% of patients had mild nausea and dizziness， and the side effects were small tolerable. Conclusion? Low-dose oxycodone hydrochloride sustained-release tablets have significant effects on relieving pain caused by acute radiation mucositis. The adverse drug reactions are small， no addiction， improve patients' quality of life and treatment compliance， and affect prognosis.

Key words：Oxycodone hydrochloride sustained-release tablets;Acute radioactive mucositis; Cancer pain

放化療是中晚期鼻咽癌最主要的治療方法，急性放射性黏膜炎是鼻咽癌放療治療中的常見并發(fā)癥。文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，接受同步或序貫放化療時(shí)急性放射性黏膜炎的發(fā)生率高達(dá)100%。急性放射性黏膜炎的發(fā)生常明顯影響患者經(jīng)口進(jìn)食攝取營養(yǎng)，帶來疼痛不適主觀感受，影響睡眠及情緒，生活質(zhì)量下降，降低治療依從性，嚴(yán)重者甚至中斷放射治療，使腫瘤局部控制率降低，影響預(yù)后。而目前治療急性放射性黏膜炎尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)方案，使用藥物預(yù)防、治療急性放射性口腔黏膜炎效果欠佳[1]。因此，如何顯著減輕急性黏膜炎所致疼痛達(dá)到提高患者生活質(zhì)量及治療依從性成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)。鹽酸羥考酮緩釋片是新型強(qiáng)阿片類口服鎮(zhèn)痛藥，具有即釋與緩釋雙重作用，每間隔12 h應(yīng)用，在臨床癌痛治療上已證實(shí)可達(dá)到良好的止痛效果。本研究選取我院腫瘤內(nèi)科2014年12月～2018年9月收治的鼻咽癌放化療患者中的106例作為研究對象，旨在比較鹽酸羥考酮緩釋片減輕急性放射性黏膜炎所致疼痛的效果評(píng)價(jià)。

1資料與方法

1.1一般資料? 選取東莞東華醫(yī)院腫瘤內(nèi)、外科、放療科2014年12月～2018年9月收治鼻咽癌放化療后出現(xiàn)急性放射性黏膜的患者106例，所有病例均經(jīng)病理學(xué)或組織學(xué)證實(shí)。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，患者均知情同意，簽署同意書。其中男性72例，女性34例，年齡19～70歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，TNM分期為Ⅲ期～ⅣA期;②行三維適形放療;③KPS評(píng)分>70分;④實(shí)驗(yàn)室檢查肝腎功能正常，無內(nèi)科嚴(yán)重病癥，無放化療禁忌證;⑤對麻醉類藥物無過敏;⑥放療期間化療藥物同步或序貫應(yīng)用。排除標(biāo)準(zhǔn)：未按照要求按時(shí)服藥。采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組和實(shí)驗(yàn)組，各53例。其中實(shí)驗(yàn)組男30例，女23例，年齡19～70歲，平均年齡（48.23±11.84）歲;對照組男32例，女 21例，年齡19～70歲，平均年齡（47.20±11.01）歲兩組患者在年齡、性別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），研究可行。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)? 執(zhí)行RTOG所制定的急性放射性黏膜損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級(jí)：口腔粘膜僅充血，可有輕度疼痛，能進(jìn)普食或軟食;Ⅱ級(jí)：口腔、咽喉粘膜片狀粘膜炎，或有炎性血清血液分泌物，或有中度疼痛，需止痛藥，可進(jìn)半流質(zhì)飲食;Ⅲ級(jí)：口腔、咽喉粘膜融合的纖維性粘膜炎，可伴重度疼痛，需麻醉藥，僅吃全流食，需靜脈滴注液體補(bǔ)充營養(yǎng);Ⅳ級(jí)：口腔、咽喉粘膜潰瘍、出血、壞死，不能進(jìn)食。

1.3方法? ?兩組患者均采用三維適形放療，具體方法：放療劑量DT：鼻咽70 Gy/35 F，頸部淋巴結(jié)引流區(qū)50 Gy/25 F，每周5次，2 Gy/次，連續(xù)7周（直線加速器廠家：美國VARIAN，型號(hào)：2300C/D）。放療期間予于每周一上午予順鉑注射液20 mg/m2（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20040812，規(guī)格：6 ml：30 mg/支）增敏化療1次，連續(xù)7周。

1.3.1對照組? 放療開始3周后常規(guī)行口腔護(hù)理，使用0.9%生理氯化鈉溶液（北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20056130，規(guī)格：250 ml：2.25 g/袋），1次/d，放療后使用硫酸慶大霉素注射液霧化治療（金陵藥業(yè)股份有限公司浙江天峰制藥廠，國藥準(zhǔn)字：H20064457，規(guī)格：2 ml：8 萬單位/支），1次/d;塞來昔布膠囊（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20140072，規(guī)格：0.2 g/粒）1次/d，晨起餐后口服給藥治療;注射頭孢他啶（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國藥準(zhǔn)字：H20033209，規(guī)格：1.5 g/支），2 次/d，上午9時(shí)靜脈輸注給藥，下午16時(shí)靜脈輸注給藥治療。

1.3.2實(shí)驗(yàn)組? 出現(xiàn)Ⅱ級(jí)粘膜損傷時(shí)，實(shí)驗(yàn)組應(yīng)用鹽酸羥考酮緩釋片[萌蒂（中國）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20140125，規(guī)格：10 mg/片]，10～20 mg/次，口服，1次/12 h，替代非甾體類止痛藥物處理，余處理同對照組。

1.3.3停藥標(biāo)準(zhǔn)? 兩組患者均在放療結(jié)束2周后停止所有藥物治療。

1.4觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)? 比較兩組患者疼痛評(píng)分、體重變化、藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括頭暈、惡心嘔吐、便秘、皮膚瘙癢、呼吸困難等;疼痛療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①完全緩解（CR）：治療一個(gè)療程后患者完全無痛;②部分緩解（PR）：治療一個(gè)療程后疼痛明顯緩解，睡眠狀況良好，基本未受影響;③輕度緩解（MR）：治療一個(gè)療程后疼痛有所緩解，影響睡眠;④無效（NR）：治療一個(gè)療程后與治療前比較無變化甚至加重?？傆行?（CR+PR）/總例數(shù)×100%。體重變化評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：與治療開始前比較：①A級(jí)：體重下降≤10%;②B級(jí)：體重下降介于10%～20%;③C級(jí)：體重下降≥20%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理? 全部資料采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料使用（%）表示，采用？字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組鎮(zhèn)痛效果比較? 實(shí)驗(yàn)組11.32%（6/53）的患者使用羥考酮緩釋片劑量為20 mg，1次/12 h，余患者小劑量羥考酮緩釋片（每日總劑量≤20 mg）在放療期間可達(dá)到較為滿意止痛效果。實(shí)驗(yàn)組鎮(zhèn)痛總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者體重變化比較? 實(shí)驗(yàn)組治療前后體重變化低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3兩組不良反應(yīng)比較? 實(shí)驗(yàn)組中應(yīng)用羥考酮緩釋片僅有15.09%（8/53）的患者出現(xiàn)便秘，應(yīng)用通便藥物可明顯減輕該副作用，僅5.66%（3/53）的患者在使用1周內(nèi)有輕度的惡心頭暈，未行其他藥物干預(yù)均處理可自行消失，所有實(shí)驗(yàn)組患者未出現(xiàn)嘔吐、皮膚瘙癢、呼吸困難等不良反應(yīng)。根據(jù)后期隨訪，實(shí)驗(yàn)組患者在放療結(jié)束2周后的隨訪中均可完全停用羥考酮緩釋片治療，停藥副反應(yīng)輕，無依賴性，口腔黏膜恢復(fù)情況滿意。而對照組中有67.92%（36/53）的患者在放療后期因口腔黏膜潰爛引發(fā)劇烈疼痛，難以忍受，嚴(yán)重影響睡眠時(shí)曾多次應(yīng)用短效嗎啡類藥物處理爆發(fā)痛。

3討論

急性放射性黏膜炎是臨床上導(dǎo)致鼻咽癌放化療治療中斷的最主要原因，也是鼻咽癌放化療治療中難以避免的并發(fā)癥，其發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，整個(gè)過程中涉及到放射線的直接作用、氧化應(yīng)激、轉(zhuǎn)錄因子及促炎因子的激活、病原微生物的繁殖感染等。有研究指出患者進(jìn)行放療后大多發(fā)生急性放射性黏膜炎，而且隨著放療時(shí)間的增加，疼痛程度也隨之增加[2]。患者疼痛感受明顯，常在放療中期因口腔黏膜潰爛逐漸加重導(dǎo)致疼痛劇烈而恐懼、逃避經(jīng)口進(jìn)食，導(dǎo)致營養(yǎng)攝取不足，梁艷芳[3]等研究也表明放療后出現(xiàn)的口腔黏膜疼痛加重引起生活質(zhì)量較放療前下降，營養(yǎng)不良情況的發(fā)生也隨疼痛加重而增加，導(dǎo)致患者放化療耐受性較差，患者也因疼痛劇烈嚴(yán)重影響睡眠質(zhì)量致使情緒異常，治療的依從性變差。2016年NCCN成人癌痛指南、ESMO臨床實(shí)踐指南、EAPC歐洲緩?fù)醋o(hù)理協(xié)會(huì)三大指南均提出弱化二階梯的治療理念。有研究[4]指出第二階梯被弱化，可更多應(yīng)用低劑量強(qiáng)阿片類藥物進(jìn)行臨床止痛治療，并且在《癌癥疼痛診療上海專家共識(shí)（2017版）》[5]指出低劑量的鹽酸羥考酮緩釋片能明顯緩解腫瘤患者中重度疼痛而臨床應(yīng)用廣泛。其中WHO癌痛治療原則的驗(yàn)證性研究指出從第二階梯轉(zhuǎn)為第三階梯的原因分別為：鎮(zhèn)痛效果不佳（92%）和副作用不耐受（8%）[5]。第二階梯弱阿片類藥物還存在“天花板效應(yīng)”，并且復(fù)方制劑，如氨酚羥考酮、氨酚曲馬多、氨酚可待因中含有對乙酰氨基酚，副作用大，且對乙酰氨基酚日劑量上限僅適用于正常肝功能的患者。

鹽酸羥考酮緩釋片是新型強(qiáng)阿片類口服鎮(zhèn)痛藥，目前已作為癌痛第三階梯治療的主要用藥，其在癌痛治療中止痛效果好、安全性較高及較少出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)均得到臨床證實(shí)[6]。但在臨床使用鹽酸羥考酮緩釋片時(shí)仍需注意劑量滴定，保證患者安全，避免直接使用貼劑、未采取劑量滴定、盲目增加緩釋制劑的給藥頻次[7]。本研究中實(shí)驗(yàn)組患者在同等條件下在出現(xiàn)Ⅱ級(jí)粘膜損傷時(shí)應(yīng)用鹽酸羥考酮緩釋片處理疼痛總有效率達(dá)88.68%，高于對照組的15.09%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），實(shí)驗(yàn)組11.32%的患者使用羥考酮緩釋片劑量為20 mg，1次/12 h，大部分患者應(yīng)用小劑量羥考酮緩釋片（每日總劑量≤20 mg）在放療期間可達(dá)到較為滿意止痛效果。在與對照組患者比較，實(shí)驗(yàn)組患者急性放射性性黏膜損傷引起疼痛時(shí)應(yīng)用羥考酮緩釋片止痛效果好，因此經(jīng)口進(jìn)食主動(dòng)性較強(qiáng)，在放化療期間體重減輕較少，與對照組患者體重變化比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），放療期間體重減輕較不明顯，可提高患者放療耐受性及依從性。在治療期間應(yīng)用羥考酮緩釋片時(shí)除便秘這一副反應(yīng)不能隨使用時(shí)間的延長而減退或消失，需要使用通便藥物處理，其他副反應(yīng)均可逐漸減退或消失，患者耐受性較好，疼痛控制佳，使用羥考酮緩釋片依從性佳。而隨著放療進(jìn)程的增加，急性放射性性黏膜損傷引起疼痛不適感逐漸加重，對照組應(yīng)用非甾體類止痛藥物止痛效果差，為了使患者順利完成放療計(jì)劃在處理疼痛過程中需使用即釋型嗎啡類藥物處理爆發(fā)痛，而即釋型嗎啡類藥物控制疼痛時(shí)間短，持續(xù)性及連續(xù)性均不佳，導(dǎo)致患者疼痛反復(fù)發(fā)作，進(jìn)而影響患者情緒、活動(dòng)、進(jìn)食及睡眠。

本研究存在收集病例樣本量少，研究對象后期隨訪及評(píng)估還有待進(jìn)一步跟進(jìn)等不足，但從該研究結(jié)果表明應(yīng)用鹽酸羥考酮緩釋片對減輕急性放射性黏膜炎所致疼痛效果顯著，藥物不良反應(yīng)小，無成癮性，改善患者生活質(zhì)量及治療依從性，影響預(yù)后。后期研究仍需要大規(guī)模病例及多因素分析比較研究以確定羥考酮緩釋片顯著減輕急性放射性黏膜炎所致疼痛的效果評(píng)價(jià)。

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收稿日期：2019-1-2;修回日期：2019-1-28

編輯/宋偉作者簡介：張露（1984.1-），女，河南開封人，碩士，主治醫(yī)師，主要從事惡性腫瘤化學(xué)藥物治療、靶向治療及免疫治療