糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床診斷的研究進(jìn)展

朱明瑛 吳堅(jiān)

摘要：糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，患者可出現(xiàn)肢體的麻木、疼痛及感覺異常，其中以遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性周圍神經(jīng)病變（DSPN）最為多見。目前DPN的篩查方式多樣，其中五項(xiàng)篩查、單絲和音叉檢查是臨床常用的初篩方式，各類量表可為DPN作等級評估，神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）是目前公認(rèn)的診斷金標(biāo)準(zhǔn)。此外，高頻超聲、角膜共聚焦顯微鏡、磁共振神經(jīng)成像等新興檢查方法優(yōu)勢逐步顯露。由于DPN是炎癥、氧化應(yīng)激、免疫損傷等多種因素共同作用的結(jié)果，因此醫(yī)師們也在積極探索相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)，以求為DPN的早期診斷提供更多臨床依據(jù)。

關(guān)鍵詞：糖尿病周圍神經(jīng)病變;遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性周圍神經(jīng)病變;神經(jīng)電生理檢查;血清標(biāo)志物

中圖分類號：R745? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.08.019

文章編號：1006-1959（2019）08-0062-05

Abstract：Diabetic peripheral neuropathy （DPN） is one of the most common chronic complications of diabetes. Patients may have numbness， pain and paresthesia of the limbs. Among them， distal symmetry multiple peripheral neuropathy （DSPN） is the most common. At present， DPN screening methods are diverse. Five screening， monofilament and tuning fork examinations are commonly used in clinical screening methods. Various scales can be used for grade assessment of DPN， and nerve conduction velocity （NCV） is currently recognized as a diagnostic gold. standard. In addition， the advantages of emerging inspection methods such as high-frequency ultrasound， corneal confocal microscopy， and magnetic resonance neurography have gradually emerged. Because DPN is the result of a combination of factors such as inflammation， oxidative stress， and immune damage， physicians are also actively exploring relevant serological indicators to provide more clinical evidence for early diagnosis of DPN.

Key words：Diabetic peripheral neuropathy;Distal symmetric multiple peripheral neuropathy; Neurophysiological examination;Serum markers

近年來糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）的發(fā)病率越來越高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017年全球糖尿病患者約4.51億人，其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者比率可達(dá)到85%～95%[1]。糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）發(fā)病率也在逐年增加，且與糖尿病病程密切相關(guān)，有研究表明，在患者確診糖尿病后5年、10年和20年DPN的發(fā)病率分別約為30%、60%和90%，甚至有8%～30%的糖尿病前期患者已經(jīng)存在多發(fā)神經(jīng)病變[2-4]。遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性周圍神經(jīng)病變（distal symmetric polyneuropathy，DSPN）是DPN最常見的類型，約占周圍神經(jīng)病變的75%[5]，以雙側(cè)肢體對稱性的麻木、疼痛及感覺異常為主要表現(xiàn)，病變常常同時(shí)累及大小神經(jīng)纖維。目前神經(jīng)傳導(dǎo)速度（nerve conduction velocity，NCV）是公認(rèn)的診斷DPN“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是對小纖維神經(jīng)病變不敏感，而皮膚交感反應(yīng)、角膜共聚焦顯微鏡、定量感覺檢查等方法可以一定程度上彌補(bǔ)NCV檢查的不足。高頻超聲、磁共振神經(jīng)成像等技術(shù)使得神經(jīng)結(jié)構(gòu)可視化，也逐漸成為研究熱點(diǎn)。由于DPN是炎癥、氧化應(yīng)激、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏等多種因素共同作用的結(jié)果，因此臨床工作者們也在積極尋求有關(guān)的血清標(biāo)志物，以求為DPN診斷提供更多依據(jù)。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療能夠有效改善DPN結(jié)局，但是約50%患者往往因無典型表現(xiàn)而錯(cuò)過治療的最佳時(shí)期[6]。因此，探索有效、便捷、經(jīng)濟(jì)的檢查方法是目前臨床工作的重點(diǎn)。本文對近年來DPN診斷方法進(jìn)行綜述。

1 DPN的篩查

DPN 5項(xiàng)篩查包括溫度覺、振動(dòng)覺、針刺覺、壓力覺和踝反射，是2010年美國ADA認(rèn)定的5種DPN臨床篩查方法。5種篩查各有側(cè)重，單一使用敏感性和特異性均不高，因此臨床上常聯(lián)合使用。徐丹丹等[7]對5項(xiàng)篩查進(jìn)行了不同組合，發(fā)現(xiàn)踝反射+振動(dòng)覺+溫度覺3種檢查聯(lián)合與NCV擬合后最終確診率可達(dá)67.89%，且AUC與5項(xiàng)全做最為接近，是最優(yōu)篩查組合，可作為篩查DPN的簡便、有效的方法。盡管五項(xiàng)篩查簡便易行，但是其重復(fù)性、解釋性較差，因此，美國糖尿病學(xué)會推薦了單絲檢查和音叉檢查法。有研究表明，以NCV作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，單絲檢查和128 Hz音叉檢查對DPN的檢出率分別為31.4%和32.6%[8]，兩項(xiàng)聯(lián)合檢出率增加，其中單絲檢查對曾有足部潰瘍患者DPN檢出率可高達(dá)72.7%[9]。單絲檢查和音叉檢查檢出率較低，但是簡單快捷，重復(fù)性好，適用于門診、基層及一些初級保健機(jī)構(gòu)。

2 DPN量表評估

神經(jīng)癥狀評分（NSS）包括癥狀的表現(xiàn)（疼痛、麻木或者乏力等）、出現(xiàn)的部位（足部、小腿或者其他部位）、出現(xiàn)的時(shí)間（白天、夜間或者夜間加重）、有無因不適驚醒以及減輕的方式（坐位、站位、臥位和行走）;神經(jīng)缺陷評分（neuropathy disability score，NDS）則是檢查雙側(cè)踝反射、振動(dòng)覺、溫度覺和針刺覺進(jìn)行評分。兩種評分方法相互補(bǔ)充，可以對DPN進(jìn)行分級，但是診斷DPN的價(jià)值較低，目前多用于評估手術(shù)和藥物療效[10-12]。

密歇根神經(jīng)病變篩選法（Michigan neuropathy screening instrument，MNSI）和多倫多臨床評分（Toronto clinical scoring system，TCSS）在篩查DPN中應(yīng)用最為廣泛。MNSI包括15分的癥狀問卷和10分的足部查體，大于2分即存在DPN，此時(shí)敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、和準(zhǔn)確度均較好[13]。有研究表明，MNSI在DPN診斷方面的準(zhǔn)確性高于NDS/NSS，耗時(shí)較之NSS/NDS和TCSS短[14，15]。TCSS評分包括臨床癥狀（下肢麻木、疼痛、針刺樣感覺、乏力、共濟(jì)失調(diào)和上肢癥狀）、神經(jīng)反射（踝反射、膝反射）和感覺功能評定（痛覺、溫度覺、觸壓覺、振動(dòng)覺、位置覺）三個(gè)部分，共計(jì)19分，大于6分（包括6分）即可診斷存在DPN。研究表明，TCSS≥6分時(shí)與NCV的一致性最好，靈敏度77.6%，特異度為87.1%[16]。TCSS對無癥狀DPN的診斷較MNSI差[17]，但是TCSS可以對DPN進(jìn)行分級，0～5分無DPN、6～8分為輕度、9～11分為中度、大于12分（包括12分）為重度。

3神經(jīng)電生理檢查

神經(jīng)電生理檢查（NET）是臨床診斷DPN常用的檢查方法，包括NCV、體感誘發(fā)電位（SEP）、皮膚交感反應(yīng)（SSR）等多項(xiàng)檢查內(nèi)容，其中以NCV的檢出率最高[18]。NCV包括感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）兩個(gè)方面，主要檢測髓鞘大神經(jīng)纖維改變，包括尺神經(jīng)、正中神經(jīng)、腓神經(jīng)、脛神經(jīng)等，而且感覺神經(jīng)損害常早于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，下肢神經(jīng)損傷常早于上肢[19，20]。NCV敏感、客觀，是目前公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是陰性結(jié)果不能排除DPN，因此臨床上還需要結(jié)合其他檢查綜合判斷。

NCV對有髓鞘大神經(jīng)纖維改變敏感，對DPN早期末梢神經(jīng)病變的篩查存在一定的局限，SSR的出現(xiàn)一定程度上彌補(bǔ)了NCV檢查的不足。SSR可以反應(yīng)自主神經(jīng)纖維和無髓小神經(jīng)纖維的傳導(dǎo)功能，異常表現(xiàn)為潛伏期延長、波幅降低甚至波形缺失。有研究表明，SSR對臨床疑似和無癥狀DPN的診斷（DSPN診斷分層）較之NCV檢查更占優(yōu)勢[18]。Liu N等[21]使用了MNSI評分（MNSI>2）、NCV、SSR 3種方式對160名糖尿病前期患者（IGR）進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)異常率分別為18.3%，22.5%，39.2%，且NCV異?；颊叨及橛蠸SR的異常。因此，在糖尿病早期或者IGR期患者就可能伴有自主神經(jīng)及小神經(jīng)纖維的病變，SSR對這部分患者的診斷有重要價(jià)值。

當(dāng)近端神經(jīng)損害時(shí)神經(jīng)傳導(dǎo)難以檢測出異常，SEP可以一定程度上彌補(bǔ)這一點(diǎn)[22]。SEP是中樞感受器對體內(nèi)外各種特異性刺激產(chǎn)生的生物電活動(dòng)，一般通過微弱電流刺激患者肢體而引起誘發(fā)電位，其峰潛伏期和波幅異常分別反映神經(jīng)髓鞘及軸突受損情況，可以在DPN診斷中起輔助作用。

NET是具有客觀、可量化，可靠性高的特點(diǎn)，能根據(jù)神經(jīng)肌肉的電生理改變，確定病損的部位、范圍、性質(zhì)和程度[23]，但是其操作復(fù)雜，價(jià)格昂貴，檢查過程中患者會有不適感，在門診和社區(qū)較難開展，對DPN的早期廣泛篩查存在一定局限性。

4超聲技術(shù)

近年來，高頻超聲（HRUS）技術(shù)日漸成熟，其探頭頻率一般在6～22 MHz，可以顯示直徑 0.5 mm甚至更小神經(jīng)的結(jié)構(gòu)和形態(tài)[24]。高糖刺激多元醇通路的激活，使得大量山梨醇在細(xì)胞內(nèi)堆積，細(xì)胞內(nèi)滲透壓增高，出現(xiàn)水鈉潴留，引起神經(jīng)腫脹和增粗[24，25]。因此，高頻超聲下DPN患者的神經(jīng)常表現(xiàn)為神經(jīng)橫截面積增粗，神經(jīng)外膜和束膜的增厚、毛糙、模糊，回聲減少，神經(jīng)內(nèi)部篩網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)紊亂，呈現(xiàn)不均勻低回聲等[26，27]。研究表明，超聲圖像上，DPN患者尺神經(jīng)、正中神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓神經(jīng)等神經(jīng)超聲橫截面積（cross sectional area，CSA）較正常人大，且與病程正相關(guān)[28，29]。Agirman M等[29]研究發(fā)現(xiàn)，DPN患者尺神經(jīng)CSA較之正常人大，且通過ROC曲線分析得出，當(dāng)截?cái)嘀禐?.5 mm2，其特異性為0.71，敏感性為0.70，對糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病的診斷率最高。當(dāng)腓神經(jīng)截?cái)嘀禐? mm2時(shí)（AUC為0.88，靈敏度為0.90，特異性為0.74），對DPN和非DPN糖尿病患者的診斷價(jià)值最高，并且患者DPN病變程度（TCSS評分）與各個(gè)神經(jīng)的CSA之間呈顯著的正相關(guān)[30]。HRUS可以反映神經(jīng)的走行和形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變，一定程度上補(bǔ)充了NET檢查在神經(jīng)形態(tài)學(xué)表現(xiàn)方面的不足，相對NET廉價(jià)易行，但是對操作者本身的臨床經(jīng)驗(yàn)、操作技能和解剖學(xué)功底都提出了較高要求。

剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）是超聲彈性成像技術(shù)中的一種，它可以反應(yīng)組織臟器的硬度，目前在甲狀腺、乳腺、肝臟等疾病中應(yīng)用較多。近年來關(guān)于SWE在DPN診斷中的研究逐漸增多。SWE一般是在所測神經(jīng)的長軸切面，選取感興趣區(qū)（ROI，直徑約2 mm的圓形區(qū)域），測量神經(jīng)組織的楊氏模量值和剪切波傳播速度。它不需要人為向組織施壓就能提供定量的彈性信息，因此具有較高的準(zhǔn)確性及重復(fù)性[31]。Dikici AS等[32]應(yīng)用灰階超聲和SWE檢測內(nèi)踝近端4 cm處的脛神經(jīng)，記錄CSA和平均神經(jīng)硬度，結(jié)果表明伴DPN的糖尿病患者雙側(cè)脛神經(jīng)硬度均明顯高于非DPN的患者，且在距內(nèi)踝近端4 cm處脛神經(jīng)硬度臨界值為51.0 kPa，其敏感度為90%，特異度為85%。陳斌娟等[33]進(jìn)一步研究認(rèn)為DPN患者在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)或者電生理改變之前，周圍神經(jīng)的彈性已經(jīng)發(fā)生改變，且與患者糖化血紅蛋白水平相關(guān)，楊氏模量值及SCV值可提示患者近期的血糖控制情況。但是DPN神經(jīng)硬度的病理變化過程一般是不均勻的，所以結(jié)果可能因所選取的ROI位置不同而有很大差異，因此SWE在DPN的診斷中也存在一定局限性。

5定量感覺檢查

完整的定量感覺檢查（QST）包括冷檢測閾值（CDT）、溫度檢測閾值（WDT）、熱感覺閾值（HPT）、冷痛閾（CPT）、定量振動(dòng)覺檢查（QVT）等共13項(xiàng)檢查，可以全面反映無髓小纖維C、薄髓纖維Aδ以及粗而有髓大纖維Aβ的功能[34]，有研究表明，使用完整的QST檢查T2DM存在神經(jīng)功能缺陷的概率可達(dá)95%[35]。臨床上常用的是簡化版QST，主要包括定量溫度覺檢查（QTT）和QVT兩個(gè)方面，其中QTT檢查包含冷覺、溫覺、冷痛覺和熱痛覺，李強(qiáng)等[36]發(fā)現(xiàn)DPN有癥狀組常規(guī)電生理檢查MCV異常率為40.0%，SCV異常率為56.6%，但是QTT異常率為96.6%，QVT異常率為96.6%;無癥狀組MCV和SCV異常率僅為27.7%和33.3%，而QTT和QVT的異常率可達(dá)61.1%和66.6%，說明在DPN早期診斷中QST較NCV更為敏感。QST能較為敏感的反映DPN早期細(xì)小神經(jīng)纖維的改變，可以與NCV相互補(bǔ)充，但是QST反映的是患者的主觀感受，對環(huán)境和患者的配合都有著比較高的要求。

6角膜共聚焦顯微鏡

角膜共聚焦顯微鏡可以對角膜各層進(jìn)行成像，是一種無創(chuàng)、客觀的檢查方式，主要參數(shù)為角膜神經(jīng)纖維密度、角膜神經(jīng)纖維長度、角膜神經(jīng)分支密度）和角膜神經(jīng)彎曲度[37]。Jiang MS等[38]對13項(xiàng)研究共1680名參與者進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示較之正常人和非DPN的糖尿病患者，DPN患者的角膜神經(jīng)纖維密度、角膜神經(jīng)纖維長度、角膜神經(jīng)分支密度有著顯著差異，肯定了角膜共聚焦顯微鏡在DPN早期診斷中的價(jià)值。Xiong Q等[39]對128例DPN患者根據(jù)TCSS評分進(jìn)行分級，發(fā)現(xiàn)中重度DPN患者的角膜神經(jīng)纖維長度以及角膜神經(jīng)分支密度比無DPN和輕度DPN患者低，認(rèn)為角膜共聚焦顯微鏡用于評估DPN的嚴(yán)重程度。角膜是受神經(jīng)支配最密集區(qū)域，主要包含無髓的C纖維和薄髓Aδ纖維，因此角膜共聚焦顯微鏡在診斷小神經(jīng)病變中有著重要價(jià)值，而Chen X等[40]研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。角膜共聚焦顯微鏡可以彌補(bǔ)NCV對小神經(jīng)纖維病變診斷的不足，但是需要專科專業(yè)人員操作，在臨床上應(yīng)用受限。

7磁共振神經(jīng)成像技術(shù)

磁共振神經(jīng)成像技術(shù)利用核磁共振技術(shù)對軟組織的超強(qiáng)分辨能力，從而呈現(xiàn)出清晰神經(jīng)形態(tài)結(jié)構(gòu)，可以對病變神經(jīng)精準(zhǔn)定位，了解神經(jīng)病變的演變過程。隨著影像技術(shù)的提高，甚至可以利用組織中水分子擴(kuò)散的各向異性看到神經(jīng)的顯微結(jié)構(gòu)，即磁共振神經(jīng)成像技術(shù)-彌散張量成像技術(shù)，但是該技術(shù)對設(shè)備和操作人員要求高，患者花費(fèi)大，目前多處于研究階段。

8血清學(xué)指標(biāo)

DPN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括糖脂代謝紊亂、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、炎癥、氧化應(yīng)激、凋亡、免疫遺傳因素等，調(diào)控著相應(yīng)信號通路、細(xì)胞因子的變化，可以從部分血清指標(biāo)的變化中體現(xiàn)出來。同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸代謝過程的中間產(chǎn)物，主要通過再甲基化與轉(zhuǎn)硫作用途徑實(shí)現(xiàn)代謝功能。有研究發(fā)現(xiàn)，T2DM并發(fā)周圍神經(jīng)病變者具有更高的血漿Hcy水平，且具有高Hcy水平的DPN患者SNCV和MNCV較之正常Hcy患者明顯減慢，認(rèn)為高Hcy血癥是DPN的一個(gè)重要相關(guān)因素[41]。

血清胱抑素C（Cys-C）主要位于神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞中，作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑起作用，可抑制Hcy分解的過程中的酶，升高血漿Hcy濃度[42]。有研究表明，高血清Cys-C水平的DM患者患DPN的風(fēng)險(xiǎn)增加了一倍，原因之一可能是Cys-C與Hcy存在協(xié)同作用，促進(jìn)了DPN的進(jìn)展[42，43]。

神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）是糖酵解過程的主要限速酶，具有高度的神經(jīng)特異性。有研究表明，當(dāng)血清NSE大于正常范圍（15 μg/L）時(shí)，糖尿病患者發(fā)生DPN的風(fēng)險(xiǎn)增加2.84倍，且與DPN的病變程度呈正相關(guān)[44]。

此外，還有研究表明腫瘤壞死因子-α、Toll樣受體4、高遷移率族蛋白B1等炎癥相關(guān)的因子在DSPN的進(jìn)展中都有著促進(jìn)作用，可以作為DPN早期診斷的血清學(xué)標(biāo)志物[45]。

9總結(jié)及展望

早期診治對延緩DPN病程，改善DPN結(jié)局有著重要意義。五項(xiàng)篩查、單絲檢查、音叉檢查可用于DPN的初篩，適合大流量的門診;NSS/NDS和TCSS評分可對DPN的程度作評估;SSR、QST以及角膜共聚焦顯微鏡對小纖維神經(jīng)病變的診斷存在優(yōu)勢，可以和NCV形成優(yōu)勢互補(bǔ)，提高臨床診斷率;超聲檢查、磁共振神經(jīng)成像技術(shù)-彌散張量成像技術(shù)等有著良好的應(yīng)用前景。而血清學(xué)指標(biāo)可以為DPN的診斷提供更多可靠依據(jù)。盡管診斷方式多樣，但對DPN早期診斷仍未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。如何擴(kuò)大DPN診斷范圍，提高早期發(fā)現(xiàn)率、診斷率，改善患者生活質(zhì)量，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是今后臨床工作的重點(diǎn)。

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收稿日期：2019-3-6;修回日期：2019-3-16

編輯/杜帆