局部晚期胃癌術(shù)后腹腔熱灌注聯(lián)合放化療的療效研究

艾秋寶 張國然 戴鵬 鐘優(yōu) 林云

[摘要] 目的 探討局部晚期胃癌術(shù)后腹腔熱灌注聯(lián)合放化療的治療效果。 方法 選擇2013年6月～2015年6月在我院普外三科收治的行手術(shù)治療的60例局部晚期胃癌患者，隨機分為實驗組25例，行腹腔熱灌注化療聯(lián)合術(shù)后放化療，對照組35例，僅行術(shù)后放化療，比較兩組的臨床療效。 結(jié)果 兩組術(shù)后腸瘺、腸梗阻發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），實驗組術(shù)后腹脹、發(fā)熱發(fā)生率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者治療前CEA、CA72-4差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），同組患者治療后CEA、CA72-4水平明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），實驗組治療后CEA、CA72-4水平低于對照組，其中CA72-4差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;實驗組術(shù)后局部復(fù)發(fā)率、病死率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 腹腔熱灌注化療聯(lián)合術(shù)后放化療治療局部晚期胃癌，可以提高臨床療效，降低腫瘤復(fù)發(fā)率和病死率，有助于延長術(shù)后生存時間，改善患者的生活質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] 腹腔熱灌注化療;局部晚期胃癌;放射療法;化學(xué)療法;局部灌注

[中圖分類號] R735.2? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）09-0001-04

[Abstract] Objective To investigate the therapeutic effect of intraperitoneal hyperthermic perfusion combined with radiotherapy and chemotherapy in patients with locally advanced gastric cancer. Methods 60 patients with locally advanced gastric cancer who underwent surgical treatment from June 2013 to June 2015 in the Third Department of General Surgery of our hospital， were randomly divided into the experimental group and the control group. 25 patients in the experimental group underwent peritoneal hyperthermic perfusion chemotherapy combined with postoperative radiotherapy and chemotherapy. 35 patients in the control group underwent only postoperative radiotherapy and chemotherapy. The clinical effects of the two groups were compared. Results There was no significant difference in the incidence of postoperative intestinal fistula and intestinal obstruction between the two groups （P>0.05）. The incidence of postoperative abdominal distension and fever in the experimental group was higher than that in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. There was no significant difference in CEA and CA72-4 between the two groups before treatment（P>0.05）. The levels of CEA and CA72-4 in the same group were significantly lower than those before treatment， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The levels of CEA and CA72-4 in the experimental group after treatment were lower than those in the control group， and the difference of CA72-4 was statistically significant（P<0.05）. The local recurrence rate and mortality rate of the experimental group were lower than those of the control group， with significant difference（P<0.05）. Conclusion Intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy combined with postoperative radiotherapy and chemotherapy for locally advanced gastric cancer can improve clinical efficacy， reduce tumor recurrence rate and mortality， and help to prolong postoperative survival time and improve patients' quality of life.

[Key words] Peritoneal hyperthermic perfusion chemotherapy; Local advanced gastric cancer; Radiotherapy; Chemotherapy; Local perfusion

胃癌是發(fā)病率和死亡率均較高的惡性腫瘤之一，大多數(shù)患者確診時已屬局部晚期，臨床上治療多以手術(shù)及輔助放化療的綜合治療為主[1-2]。但術(shù)后復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率高，總體預(yù)后不良[3]。近年來國內(nèi)外研究表明，腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）在預(yù)防和治療多種腹腔惡性腫瘤的腹膜種植轉(zhuǎn)移及其并發(fā)的惡性腹水方面具有獨特的療效[4]。本研究通過收集分析行手術(shù)治療后的局部晚期胃癌患者臨床資料，探討HIPEC聯(lián)合術(shù)后放化療對局部晚期胃癌的療效?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年6月～2015年6月在我院普外三科收治的行手術(shù)治療的60例局部晚期胃癌患者，按照隨機數(shù)字表法隨機分為實驗組25例和對照組35例。實驗組行HIPEC聯(lián)合術(shù)后放化療，其中男14例，女11例;年齡33～70（52.3±5.4）歲;臨床分期：腫瘤浸潤深度：T2期1例，T3期13例，T4期11例;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度：N0期2例，N1期5例，N2期10例，N3期8例;手術(shù)類型：根治性遠(yuǎn)端胃大部切除術(shù)15例，根治性全胃切除術(shù)8例，姑息性手術(shù)2例;術(shù)后病理：中分化腺癌3例，低分化腺癌17例，黏液腺癌3例，印戒細(xì)胞癌2例。對照組35例僅行術(shù)后放化療，其中男20例，女15例;年齡35～70（54.1±6.2）歲;臨床分期：腫瘤浸潤深度：T2期2例，T3期17例，T4期16例;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度：N0期3例，N1期7例，N2期15例，N3期10例;手術(shù)類型：根治性遠(yuǎn)端胃大部切除術(shù)22例，根治性全胃切除術(shù)10例，姑息性手術(shù)3例;術(shù)后病理：中分化腺癌5例，低分化腺癌23例，黏液腺癌4例，印戒細(xì)胞癌3例。兩組患者的一般資料相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院道德倫理委員會審批通過，并經(jīng)患者或家屬知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理確診為胃癌，根據(jù)第7版AJCC胃癌分期標(biāo)準(zhǔn)將局部晚期胃癌的定義為T3-4NxM0或T1-2N（+）M0期[5];②年齡18～70歲，自愿接受治療者;③KPS評分大于60分者;④心肺肝腎功能正常，可以耐受手術(shù)及化療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無病理診斷者，或有病理診斷，但已經(jīng)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃癌患者;②年齡在18～70歲范圍之外或者拒絕治療者;③KPS評分小于60分者;④全身心肺功能較差，無法耐受手術(shù)及化療者;⑤有精神癥狀如譫妄癥或者服用精神藥品及鎮(zhèn)靜藥，家族中父母兩系三代中有精神疾病史;⑥合并其他嚴(yán)重免疫抑制疾病或同時有惡性腫瘤者。

1.2 方法

實驗組手術(shù)結(jié)束后于上腹腔原腫瘤區(qū)域留置1條灌注管，于盆腔留置1條流出管，在關(guān)腹前給予1次HIPEC。灌注液為生理鹽水3000 mL+順鉑60 mg，將灌注液置于熱灌注化療機的微波加熱恒溫箱內(nèi)加熱至43℃后通過灌注管勻速注入，速度為500 mL/min，保留30 min后引流出2500 mL，留500 mL熱灌注化療液在腹腔。術(shù)后每周2次，術(shù)后熱灌注化療時間為60 min。熱灌注化療后引流管接引流袋，留于下次再用，每例總共行5次HIPEC治療。腹腔熱灌注化療儀為珠海和佳醫(yī)療設(shè)備股份有限公司生產(chǎn)，機型號HGGZ-102。術(shù)后3～4周行化療，方案為 FOLFOX6：奧沙利鉑100 mg/m2，靜脈滴注，持續(xù)2 h，第1天;亞葉酸鈣400 mg/m2，靜脈滴注，第1天;氟尿嘧啶（5-FU）400 mg/m2，靜脈推注，第1天;5-FU 2400 mg/m2，靜脈泵入，持續(xù)46 h。每2周重復(fù)一次，共6個療程。放療方案：根據(jù)NCCN指南對T3、4或者有N的患者進行術(shù)后放療，選擇三維適形放療或者調(diào)強放療技術(shù)予以放療。

對照組僅給予術(shù)后放化療，方案與實驗組相同。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者術(shù)后并發(fā)癥、腫瘤標(biāo)志物CEA和CA72-4水平、局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、病死率。腫瘤局部復(fù)發(fā)的判定：以胃鏡病理、CT等任一檢查發(fā)現(xiàn)吻合口、局部淋巴結(jié)、鄰近器官出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)征象，或者僅有腫瘤標(biāo)志物升高，即認(rèn)定腫瘤局部復(fù)發(fā);遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的判定：以胃鏡病理、CT等任一檢查發(fā)現(xiàn)除吻合口之外的消化道、遠(yuǎn)處臟器（盆腔、肝、肺、骨等）出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移征象時，即認(rèn)定腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2];死亡患者統(tǒng)計截止到隨訪中止時間。

1.4 隨訪

治療期間每個月檢查CEA、CA72-4一次;每3個月行肺部及上腹部CT平掃一次;第一年每半年行全腹部增強CT一次。以后每年行胃鏡、全腹部增強CT、肺部CT一次。采用住院治療和復(fù)查、門診復(fù)查、電話隨訪的方式，隨訪中止時間為2018年6月1日。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以[n（%）]表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥比較

兩組無圍手術(shù)期死亡病例。實驗組術(shù)后出現(xiàn)十二指腸殘端瘺1例、腸梗阻2例，對照組術(shù)后出現(xiàn)吻合口瘺1例、腸梗阻3例，兩組術(shù)后腸瘺、腸梗阻發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。實驗組術(shù)后出現(xiàn)腹脹8例、發(fā)熱9例，發(fā)生率均高于對照組（腹脹4例、發(fā)熱4例），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物CEA和CA72-4水平比較

兩組患者治療前（手術(shù)前）CEA、CA72-4比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;同組患者治療后（手術(shù)半年后）CEA、CA72-4水平明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;實驗組治療后CEA、CA72-4水平低于對照組，其中CEA差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），CA72-4差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和病死率比較

截止到隨訪中止時間：實驗組局部復(fù)發(fā)4例，對照組局部復(fù)發(fā)14例，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;實驗組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移6例，對照組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移8例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;實驗組病死6例，低于對照組18例，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3討論

目前我國胃癌的特點是三高和三低，其中三高：發(fā)病率高、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、死亡率高;三低：早期診斷率低、根治切除率低、5年生存率低[6]。對于局部晚期也就是進展期胃癌患者，外科手術(shù)仍然是主要的治療手段，術(shù)后局部復(fù)發(fā)及腹腔種植轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的主要原因[7]，因此如何防止術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，提高術(shù)后生存率一直是很多臨床醫(yī)師關(guān)注的重點。自1980年Spratt等[8]首次報道HIPEC以來，國內(nèi)外學(xué)者對其技術(shù)方法進行了不斷的探索，通過跨學(xué)科的實驗研究和臨床應(yīng)用，應(yīng)用HIPEC治療惡性腫瘤取得了許多令人鼓舞的成果[4，7-11]。

本文探討HIPEC聯(lián)合術(shù)后放化療對局部晚期胃癌的臨床療效，結(jié)果提示采用HIPEC聯(lián)合術(shù)后放化療患者的嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率與僅行術(shù)后放化療的患者相比差異無顯著性，表明HIPEC不增加胃癌患者的圍手術(shù)期死亡率和術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率，與國內(nèi)外研究報道一致[7]。一般實驗組并發(fā)癥的發(fā)生率明顯高于對照組，但均經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，提示HIPEC可致患者出現(xiàn)腹脹、發(fā)熱等不良反應(yīng)，其機制可能與HIPEC引起胃腸蠕動功能減弱、熱灌注液吸收熱等有關(guān)。實驗組治療后CEA、CA72-4水平低于對照組，其中CEA差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而CA72-4差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示HIPEC聯(lián)合術(shù)后放化療可提高局部晚期胃癌患者的臨床療效，降低腫瘤標(biāo)志物水平。與術(shù)后單純行放化療的患者相比，HIPEC聯(lián)合術(shù)后放化療的患者局部復(fù)發(fā)率、病死率明顯降低，差異有顯著性，提示HIPEC可降低腫瘤復(fù)發(fā)率和病死率，有助于延長術(shù)后生存時間，改善患者的生活質(zhì)量。另外，本研究觀察到兩組患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率無明顯差異，提示HIPEC對腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的治療作用有限，亦不排除部分患者術(shù)前已有影像學(xué)檢查不能發(fā)現(xiàn)的微小遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，從而影響觀察結(jié)果。

HIPEC主要是利用癌細(xì)胞和正常組織對溫度耐受的特殊性差異，綜合性的把熱療及腹腔內(nèi)化療結(jié)合，為局部晚期胃癌患者提供了一種新的治療手段。其主要機制有：熱療對腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷作用，熱療加強抗腫瘤藥物的細(xì)胞毒性作用，腹腔內(nèi)化療提高藥物在組織和細(xì)胞間的滲透和吸收，持續(xù)循環(huán)灌注的機械性沖洗作用[9，12-13]。熱療和腹腔內(nèi)化療聯(lián)合應(yīng)用具有顯著的協(xié)同抗腫瘤作用，高溫使化療藥物的活性大大增強，抗癌效果明顯升高。同時，腹腔內(nèi)化療增加抗腫瘤藥物與腹腔游離癌細(xì)胞接觸的概率，最大限度地殺傷腫瘤細(xì)胞，減少全身靜脈化療引起的毒性反應(yīng)。HIPEC可提高化療藥物的腹腔內(nèi)濃度，發(fā)揮腹腔內(nèi)化療藥的藥代動力學(xué)優(yōu)勢，高濃度的抗癌藥物可直接殺滅和清除腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞和殘存微小病灶，降低術(shù)后腹腔種植轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。此外，熱療還可以刺激機體免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)[14]。

綜上所述，HIPEC聯(lián)合術(shù)后放化療治療局部晚期胃癌，可以提高臨床治療效果，降低腫瘤復(fù)發(fā)率和病死率，有助于延長術(shù)后生存時間，改善患者的生活質(zhì)量。但是迄今為止，國內(nèi)外還沒有形成統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范的HIPEC操作指南，部分單位的治療操作缺乏精準(zhǔn)化和規(guī)范化，達(dá)不到“精準(zhǔn)控溫、精準(zhǔn)定位、精準(zhǔn)清除”的效果。對于灌注的時間、藥物、次數(shù)及間隔時間，留置灌注管的位置、數(shù)量等，不同研究使用的標(biāo)準(zhǔn)仍有差異[15]。因此，還需要開展“多中心、大樣本、隨機對照、前瞻性”的臨床研究來最終確定HIPEC臨床應(yīng)用技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，從而提高局部晚期胃癌的綜合治療水平，使廣大患者受益。

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[基金項目] 江西省新余市科技局立項課題（20143090832）

通訊作者

（收稿日期：2018-10-16）