羥苯磺酸鈣分散片聯(lián)合明目地黃丸治療NPDR的臨床療效

阿依努·努拉厚，王 雁，卜 倩，趙 勇

0引言

目前，隨著人們經(jīng)濟水平及生活方式的不斷提高與改變，糖尿病患者的數(shù)量日趨增多，已嚴重影響到患者的生活質(zhì)量[1]。非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy, NPDR)作為糖尿病微血管病變的主要并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致患者眼盲的主要眼科疾病[2-3]。其發(fā)病率隨著糖尿病發(fā)病率的提升而不斷增加，如不及時治療易造成視功能損害甚至失明[4]。臨床治療該病的藥物較多，如羥苯磺酸鈣分散片等西藥[5]，但單純運用西藥治療，效果不理想。近年來多種中成藥逐漸被用于聯(lián)合治療NPDR，如芪明顆粒[6]、復(fù)方丹參滴丸[7]等，而對于羥苯磺酸鈣分散片聯(lián)合明目地黃丸治療的研究還很少見[8]。因此，本研究主要觀察應(yīng)用羥苯磺酸鈣分散片聯(lián)合明目地黃丸治療NPDR患者的臨床評價指標、視網(wǎng)膜新生血管相關(guān)因子及血脂水平進行研究分析，現(xiàn)報告如下。

1對象和方法

1.1對象選取2017-01/2018-03于新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院診治的100例194眼NPDR患者隨機分為兩組，觀察組(50例96眼)和對照組(50例98眼)，其中觀察組男20例38眼，女30例58眼；年齡43～72(平均52.61±5.39)歲；糖尿病病程3～26(平均10.33±2.54)a；Ⅰ期13例22眼，Ⅱ期20例40眼，Ⅲ期17例34眼。對照組中男22例42眼，女28例56眼，年齡45～73(平均53.02±5.41)歲；糖尿病病程2～25(平均9.88±3.33)a；Ⅰ期14例26眼，Ⅱ期21例42眼，Ⅲ期15例30眼。兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。納入標準：(1)所有患者均符合NPDR診斷標準[9]；(2)均符合2型糖尿病診斷標準[9]；(3)既往1mo內(nèi)血糖控制良好、糖化血紅蛋白<7.5%；(4)均為首次診斷，既往未接受過該病藥物治療；(5)眼底檢查示NPDRⅠ～Ⅲ期。排除標準：(1)排除嚴重臟器等疾病史、合并嚴重感染、腎功能不全患者；(2)排除合并青光眼、視網(wǎng)膜脫落、白內(nèi)障等患者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準且取得患者及其家屬同意。

1.2方法兩組患者均給予合理控制飲食，根據(jù)患者血糖水平，服用二甲雙胍、格列吡嗪片以及格列齊特等磺脲類藥物，或者注射胰島素；根據(jù)患者病情選用降血壓藥物。

對照組給予羥苯磺酸鈣分散片，2片/次，250mg/片，3次/d，口服，連續(xù)治療1mo。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用明目地黃丸，9g/次，2次/d，一個療程14d，每個療程間隔3d，持續(xù)治療2個療程。

采集兩組患者治療前及治療2個療程后空腹靜脈血5～10mL，離心，分離血清。觀察檢測兩組患者治療前后視野灰度值、血管瘤體積、黃斑厚度、出血斑面積及視力情況；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、色素上皮衍生因子(PEDF)及組織因子(TF)水平；應(yīng)用H7600全自動生化分析儀檢測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后臨床評價指標比較治療前，兩組患者臨床評價指標(包括視野灰度值、黃斑厚度、血管瘤體積、出血斑面積及視力情況)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者視野灰度值、黃斑厚度、血管瘤體積、出血斑面積均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，視力情況則較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組視野灰度值、血管瘤體積、黃斑厚度、出血斑面積較對照組下降更為明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，視力升高更為明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2兩組患者治療前后視網(wǎng)膜新生血管相關(guān)因子水平比較治療前，兩組患者視網(wǎng)膜新生血管相關(guān)因子水平(包括VEGF、PEDF、IGF-1及TF)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者VEGF、IGF-1及TF均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，PEDF水平較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；且觀察組VEGF、IGF-1及TF水平較對照組下降更為明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，PEDF水平較對照組升高更為明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3兩組患者治療前后血脂水平比較治療前，兩組患者血脂水平(包括TC、TG、HDL-C及LDL-C)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者TC、TG及LDL-C均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，HDL-C水平較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；且觀察組TC、TG及LDL-C水平較對照組下降更為明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，HDL-C水平較對照組升高更為明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

3討論

NPDR是糖尿病常見并發(fā)癥，也是最嚴重的糖尿病微血管病變之一[10]，以阻塞、滲出及增生為主要臨床特征。隨著病程的延長，患者可能出現(xiàn)黃斑區(qū)水腫、滲出、眼底出血甚者視網(wǎng)膜脫離、失明等癥狀[11]，是導(dǎo)致糖尿病患者眼盲的主要病因。且NPDR的發(fā)病率較高，一旦發(fā)病很難逆轉(zhuǎn)[12-13]。研究認為，NPDR發(fā)病是多因素相互協(xié)調(diào)、相互影響的結(jié)果。其中高血糖、氧自由基的形成、增生性細胞因子的產(chǎn)生、蛋白質(zhì)非酶糖基化、血流動力學(xué)、凝血功能、多元醇-肌醇代謝異常等與NPDR的發(fā)生、發(fā)展有著密切聯(lián)系[14]。尤其是長期存在的高血糖環(huán)境，會使視網(wǎng)膜微血管細胞通透性、硬度增加，出現(xiàn)過度增殖、血管閉塞及出血等病理變化，使得微血管細胞結(jié)構(gòu)完全喪失，導(dǎo)致視力下降甚至失明。為延緩NPDR進展需要嚴格控制血糖，臨床常采用藥物、激光療法和玻璃體切割手術(shù)等治療方法，其中多種中成藥也逐漸被用于聯(lián)合治療NPDR。

組別眼數(shù)視野灰度值 (%)治療前治療后血管瘤體積 (μm3)治療前治療后黃斑厚度 (μm)治療前治療后出血斑面積 (mm2)治療前治療后視力情況治療前治療后觀察組964.18±0.251.31±0.14a18.63±2.5910.16±0.96 a381.43±8.20313.15±3.74 a2.89±0.351.08±0.17 a0.29±0.040.12±0.02 a對照組984.25±0.282.24±0.21 a19.29±2.0813.36±0.88 a379.34±10.04366.85±7.10 a2.92±0.331.92±0.23 a0.30±0.060.21±0.02 a t0.1123.5430.1872.2760.1633.3720.1914.0621.36331.337P>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

注：對照組：采用羥苯磺酸鈣分散片治療；觀察組：羥苯磺酸鈣分散片聯(lián)合明目地黃丸治療。aP<0.05vs治療前。

組別例數(shù)VEGF(pg/mL)治療前治療后PEDF(μg/L)治療前治療后IGF-1(ng/mL)治療前治療后TF(pg/mL)治療前治療后觀察組50156.69±18.90103.80±13.73 a69.51±15.4789.30±11.00 a166.66±29.3891.00±18.41 a213.53±18.61134.76±17.18 a對照組50158.44±23.46141.54±8.66 a66.58±16.6981.42±10.81 a168.88±30.91124.18±22.79 a210.92±19.78191.26±29.88 a t0.1533.6740.3122.8370.1173.3750.1083.058P>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

注：對照組：采用羥苯磺酸鈣分散片治療；觀察組：羥苯磺酸鈣分散片聯(lián)合明目地黃丸治療。aP<0.05vs治療前。

組別例數(shù)TC治療前治療后TG治療前治療后HDL-C治療前治療后LDL-C治療前治療后觀察組506.33±0.994.70±0.53 a 2.36±0.961.48±0.32 a 1.26±0.281.92±0.34 a3.19±0.261.79±0.28 a對照組506.00±1.035.47±0.73 a2.30±1.061.77±0.36 a1.35±0.331.71±0.25 a3.22±0.292.48±0.49 a t0.1871.8970.1122.2090.3721.9230.2733.532P>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

注：對照組：采用羥苯磺酸鈣分散片治療；觀察組：羥苯磺酸鈣分散片聯(lián)合明目地黃丸治療。aP<0.05vs治療前。

羥苯磺酸鈣分散片是一種血管保護類藥物，是治療NPDR的常用藥物，能夠通過降低血液的粘滯度及抑制血小板的粘附和聚集功能，抑制血栓形成；減輕毛細血管通透性和視網(wǎng)膜白蛋白滲出；抑制血管平滑肌增殖和血管內(nèi)皮細胞凋亡[12]。對于改善患者血液流變學(xué)、凝血及血管內(nèi)皮功能十分有效[15]，能夠在一定程度上延緩視網(wǎng)膜病變的進程，但仍有部分患者會嚴重影響視覺功能[16]。NPDR為中醫(yī)之消渴病眼部并發(fā)癥，屬中醫(yī)眼科“視瞻昏渺”、“暴盲”、“云霧移睛”范疇[17-18]，治療以化瘀通絡(luò)、滋陰益氣為主[12]。中醫(yī)認為在糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中，常有陰虛津虧加重燥熱，而燥熱更是耗氣傷陰。明目地黃丸具有滋腎、養(yǎng)肝、明目的功效，主治肝腎陰虛，目澀畏光，視物模糊，迎風(fēng)流淚[19-20]。原方以六味地黃丸為滋養(yǎng)肝。腎之基礎(chǔ)，更增熟地黃、當(dāng)歸、五味子益精養(yǎng)血；柴胡升散，疏肝解郁。全方補中有瀉，升降得宜，共呈補養(yǎng)肝腎，益精明目的作用，諸藥合用，共奏滋陰、養(yǎng)肝明目之功。

NPDR患者的一個重要病理特征是視網(wǎng)膜血管新生，視網(wǎng)膜內(nèi)新生血管的調(diào)控又涉及到多種細胞因子[21]。VEGF是功能最強的血管生長促進因子，具有肝素結(jié)合活性，能夠刺激內(nèi)皮細胞增生，上調(diào)血漿纖溶酶原激活物表達，導(dǎo)致細胞外基質(zhì)變形，促進血管新生并且降低血管內(nèi)皮細胞間的緊密連接、增加血管通透性[12, 22-23]。PEDF是一種天然的新生血管抑制因子，屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑基因超家族，雖不具有抑制蛋白酶活性，但能抑制多種促血管生成因子，能夠抑制內(nèi)皮細胞生長遷移及抑制缺血誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜新生血管形成作用[24]，拮抗視網(wǎng)膜內(nèi)的血管新生過程、延緩NPDR病情進展，發(fā)揮保護作用[25-26]。IGF-1是一類具有促生長效應(yīng)的多功能細胞因子，能夠促進視網(wǎng)膜內(nèi)血管新生及纖維增生，加速NPDR病情發(fā)展[27]，正常情況下，IGF-1無法穿過血-視網(wǎng)膜屏障進入眼組織，但在長期高血糖作用下，會破壞屏障，損傷視網(wǎng)膜，釋放IGF-1[28]。TF即凝血因子Ⅲ，又稱為組織凝血活酶，是內(nèi)源性及外源性凝血系統(tǒng)的共同啟動因子，能夠誘導(dǎo)增加血管通透性，生成新生血管，其過度表達能夠激活凝血過程形成微血栓[29-30]。黃菁等[21]對76例NPDR患者研究發(fā)現(xiàn)，在實施羥苯磺酸鈣聯(lián)合芪明顆粒治療后，患者VEGF(103.5±14.6pg/mL)、IGF-1(3.25±0.66pg/mL)、TF(136.2±17.5pg/mL)均顯著低于羥苯磺酸鈣單獨治療(P<0.05)，PEDF(557.2±71.5ug/L)顯著高于羥苯磺酸鈣單獨治療(P<0.05)；本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組患者VEGF、IGF-1及TF均較治療前顯著降低(P<0.05)，PEDF水平較治療前顯著升高(P<0.05)；且觀察組VEGF、IGF-1及TF水平較對照組下降更為明顯(P<0.05)，PEDF水平較對照組升高更為明顯(P<0.05)；上述結(jié)果提示羥苯磺酸鈣分散片可以抑制患者視網(wǎng)膜內(nèi)新生血管的形成，聯(lián)合明目地黃丸治療效果更佳。

糖尿病患者往往合并血脂異常，血脂水平的升高不僅會使組織過氧化，損傷血管壁，紊亂內(nèi)皮功能；還會造成細胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，導(dǎo)致微循環(huán)障礙、視網(wǎng)膜組織缺氧及血管病變，出現(xiàn)眼底動脈硬化、出血等一系列微血管病變，最終形成微血栓，破壞視網(wǎng)膜屏障[31-33]。因此，血脂異常是NPDR的危險因素，改善血脂水平也是治療NPDR的措施之一。且血脂代謝非常復(fù)雜，各個血脂指標間相互影響、相互作用。糖尿病患者由于自身血糖、脂肪等代謝紊亂，糖分解受阻，會使TG濃度升高，刺激肝臟合成大量LDL-C。TG滲入細胞膜，會使內(nèi)皮功能發(fā)生障礙，造成視網(wǎng)膜出血及水腫。LDL-C水平的升高會增加血液粘滯度，減慢血流速度，引起組織多度氧化，損傷血管壁，促進微血栓形成，進而發(fā)展為NPDR，是NPDR的重要因素之一。HDL-C作為脂質(zhì)代謝重要限速酶，不僅能夠發(fā)揮膽固醇逆運轉(zhuǎn)作用，還具有抗炎、保護血管完整性、促進血管內(nèi)皮損傷修復(fù)的作用，其低水平可促進NPDR的發(fā)展[34-35]。郝曉軍等[36]對106例2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者研究發(fā)現(xiàn)，在實施羥苯磺酸鈣治療后，患者TG(1.8±0.7mmol/L)、TC(2.4±1.2mmol/L)、LDL(2.7±0.7mmol/L)均顯著低于常規(guī)降糖治療患者(P<0.05)，HDL(1.9±0.7mmol/L)顯著高于常規(guī)降糖治療患者(P<0.05)；本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者TC、TG及LDL-C均較治療前顯著降低(P<0.05)，HDL-C水平較治療前顯著升高(P<0.05)；且觀察組TC、TG及LDL-C水平較對照組下降更為明顯(P<0.05)，HDL-C水平較對照組升高更為明顯(P<0.05)；上述結(jié)果提示羥苯磺酸鈣分散片可更好地改善血脂水平，降低高水平血脂對NPDR患者微血管的損害，聯(lián)合明目地黃丸治療效果更佳。王彥方等[37]對46例糖尿病視網(wǎng)膜病變患者研究表明，在實施糖脈康顆粒聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療后，患者視野灰度值(1.65%±0.18%)、出血斑面積(1.27±0.31mm2)、黃斑厚度(300.36±9.75μm)，均顯著低于治療前(P<0.05)；而本研究表明，治療后兩組患者視野灰度值、血管瘤體積、黃斑厚度、出血斑面積水平均較治療前顯著降低(P<0.05)；上述結(jié)果表明，羥苯磺酸鈣治療糖尿病視網(wǎng)膜病變效果較好。

綜上認為，羥苯磺酸鈣分散片聯(lián)合明目地黃丸治療能夠更好地改善NPDR患者臨床評價指標水平，抑制血管新生，改善血脂水平，降低對微血管的損害，延緩NPDR病情發(fā)展。