細(xì)胞減瘤術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療在結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用

梁晉堯 羅詩(shī)樵

摘要：結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌的終末期病變，預(yù)后較差，多采用保守治療。近年來(lái)，細(xì)胞減瘤術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移逐漸被接受，可顯著改善患者的預(yù)后，但由于其設(shè)備的缺乏、手術(shù)的復(fù)雜、并發(fā)癥相對(duì)較多等原因未得到普遍應(yīng)用。本文對(duì)其理論基礎(chǔ)、技術(shù)方法、臨床研究及風(fēng)險(xiǎn)與安全等方面進(jìn)行了綜述，探索結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的多模式治療方案，進(jìn)一步提高結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的治療效果。

關(guān)鍵詞：結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移;細(xì)胞減瘤術(shù);腹腔熱灌注化療

中圖分類(lèi)號(hào)：R735.3? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.06.018

文章編號(hào)：1006-1959（2019）06-0052-04

Abstract：Peritoneal metastasis of colorectal cancer is an end-stage disease of colorectal cancer with poor prognosis， and conservative treatment is often used. In recent years， cell cytoreductive surgery combined with intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy for the treatment of colorectal cancer peritoneal metastasis is gradually accepted， can significantly improve the prognosis of patients， but due to lack of equipment， complicated surgery， relatively more complications， etc. application. This article reviews its theoretical basis， technical methods， clinical research and risk and safety， explores multi-modal treatment of colorectal cancer peritoneal metastasis， and further improves the therapeutic effect of patients with colorectal cancer peritoneal metastasis.

Key words：Colorectal cancer peritoneal metastasis;Cell cytoreductive surgery;Intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy

結(jié)直腸癌（colorectal cancer ）是全球三大常見(jiàn)惡性腫瘤之一，也是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一[1]，發(fā)病率正不斷上升。初診時(shí)約有5%～15%患者發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移[2]，若不接受治療其平均生存時(shí)間只有6個(gè)月[3]。結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的機(jī)制尚不明確，可由淋巴、血行轉(zhuǎn)移及腫瘤細(xì)胞腹膜種植而成。研究表明在結(jié)直腸癌術(shù)前進(jìn)行腹腔灌洗，灌洗液腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性率達(dá)3%～28%，游離腹腔腫瘤細(xì)胞可經(jīng)分布于腹膜上的淋巴氣孔-篩狀斑-初始淋巴管三重結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)移而形成腹膜轉(zhuǎn)移灶[4，5]，引起腸梗阻、腹水等，造成患者快速死亡。因此，結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移通常被認(rèn)為是終末期病變，是不可治愈的，并且治療策略集中于姑息性全身化療，必要時(shí)結(jié)合姑息性手術(shù)，相比之下新的腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）與細(xì)胞減瘤術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）的聯(lián)合治療代表了更有效的治療結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的方法，顯著地改善了患者的預(yù)后。同樣新的化學(xué)治療和靶向生物制劑的引入也為患者治療提供了不同的方案，應(yīng)做到個(gè)體化治療。

1細(xì)胞減瘤術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療的歷史進(jìn)程

Spratt在1980年首次將CRS與HIPEC聯(lián)合用于治療復(fù)發(fā)性腹膜假性粘液瘤，在20世紀(jì)80年代末，Sugarbaker等認(rèn)為消化道腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移可將腹膜視為一個(gè)獨(dú)立器官，提出了CRS+HIPEC治療方案。經(jīng)過(guò)30多年的發(fā)展，該治療方法已逐漸被接受認(rèn)可并成為全世界治療結(jié)直腸腹膜轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療手段之一。在2014年國(guó)際腹膜癌大會(huì)上正式提出將CRS+HIPEC聯(lián)合治療作為結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的推薦治療。

2細(xì)胞減瘤術(shù)

細(xì)胞減瘤術(shù)是以清除腹膜中肉眼可見(jiàn)的病灶為目的，不僅手術(shù)方式多樣，而且手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，創(chuàng)傷大，其安全性、術(shù)后病人生活質(zhì)量等問(wèn)題廣受爭(zhēng)議。CRS的徹底性是影響患者預(yù)后的重要因素，由此引入了細(xì)胞減滅完全性評(píng)分（completeness of cytoreduction score，CC）來(lái)反映CRS的徹底程度，它測(cè)量了CRS后肉眼可見(jiàn)殘留癌灶的大小（CC-0：沒(méi)有肉眼可見(jiàn)的癌灶;CC-1：殘留癌灶直徑<2.5 mm;CC-2：殘留癌灶直徑在2.5 mm和2.5cm之間;CC-3：殘留癌灶直徑> 2.5 mm或存在無(wú)法切除癌灶）。通常CC-0和CC-1被認(rèn)為是完全的細(xì)胞減瘤術(shù)，CC-2和CC-3被認(rèn)為是不完全的細(xì)胞減瘤術(shù)，只有完全的細(xì)胞減瘤術(shù)才能進(jìn)行HIPEC聯(lián)合治療[6]。Adachi T等研究了不同程度的細(xì)胞減瘤術(shù)的預(yù)后情況，完全的細(xì)胞減瘤術(shù)的患者2、5年生存率分別為56.3%、22.5%，中位生存期為29.8個(gè)月;而不完全的細(xì)胞減瘤術(shù)的患者2、5年生存率為22.7%、0，中位生存期為10.0個(gè)月[7]?？梢?jiàn)，完全的細(xì)胞減瘤術(shù)對(duì)結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后具有積極影響。

有研究顯示腹膜表面腫瘤轉(zhuǎn)移的程度是影響結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后最重要的因素。腹膜癌指數(shù)（peritoneal carcinomatosis index，PCI）是一種量化腹膜轉(zhuǎn)移程度的評(píng)分系統(tǒng)，表明腹腔被分離成的13個(gè)不同腹腔區(qū)域中的每一個(gè)區(qū)域病變大小分?jǐn)?shù)的總和。根據(jù)腫瘤的大小，每個(gè)區(qū)域的評(píng)分等級(jí)為0～3，因此PCI的總分可以在0～39變化。PCI是目前應(yīng)用最廣泛的腹膜轉(zhuǎn)移評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，不僅反應(yīng)了腹膜腫瘤的情況，還被認(rèn)為是患者長(zhǎng)期預(yù)后的重要指標(biāo)[8]。? ? ? Pelz JO等[9]人引入了腹膜表面疾病嚴(yán)重程度評(píng)分（peritoneal surface disease severity score，PSDSS），包括腹膜癌指數(shù)（PCI），臨床癥狀和原發(fā)性腫瘤組織學(xué)。在2004年，Jesus MD等對(duì)1013例結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的回顧性研究結(jié)果表明沒(méi)有接受HIPEC和CRS治療的患者中位生存期基于PSDSSⅠ（n=8），Ⅱ（n=80），Ⅲ（n=55），Ⅳ（n=132）分別為45、19、8、6個(gè)月;接受HIPEC和CRS治療的患者中位生存期基于PSDSS Ⅰ（n=75），Ⅱ（n=317），Ⅲ（n=82），Ⅳ（n=135）分別為86、43、29、28個(gè)月[10]。可見(jiàn)PSDSS在決定將結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者納入臨床試驗(yàn)及其分級(jí)方面有著重要作用，但目前該評(píng)分在臨床中應(yīng)用較少。

結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移預(yù)后手術(shù)評(píng)分（COMPASS）作為新的手術(shù)預(yù)后評(píng)分，包括年齡，PCI評(píng)分，淋巴結(jié)狀態(tài)和細(xì)胞組織學(xué)四個(gè)預(yù)后因素，并且似乎比PSDSS表現(xiàn)得更好，未來(lái)的研究可側(cè)重于新的COMPASS模型[11]。

3腹腔熱灌注化療

腹腔熱灌注化療是指將含化療藥物的灌注液精準(zhǔn)恒溫、循環(huán)灌注、充盈腹腔并維持一定時(shí)間、預(yù)防和治療腹膜的種植轉(zhuǎn)移[12]。HIPEC與全身化療比較的優(yōu)勢(shì)在于：①熱療具有選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，加強(qiáng)化療藥物的細(xì)胞毒性作用，提高藥物滲透組織的能力，使化療藥物療效增強(qiáng)，熱療和化療聯(lián)合應(yīng)用具有顯著的協(xié)同作用[13];②腹膜血漿屏障的存在使熱灌注腹腔內(nèi)化療時(shí)腹腔內(nèi)藥物濃度遠(yuǎn)高于血漿藥物濃度，可比常規(guī)化療濃度高20倍[14]，能最大限度的殺死腫瘤細(xì)胞;③手術(shù)后立即行HIPEC可避免術(shù)后粘連性腸梗阻帶來(lái)的諸多限制[15]，使化療藥物進(jìn)入到腹膜的各個(gè)部位。

腹腔熱灌注化療藥物的選擇尚且沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[16]，常用化療藥物有絲裂霉素、順鉑、奧沙利鉑、伊立替康、多柔比星和雷替曲塞等[17]。新的免疫治療藥物如貝伐單克隆抗體，其療效也尚在研究中[18]。目前腹腔熱灌注化療方案有兩種趨勢(shì)：①采用封閉腹部技術(shù)在41℃時(shí)使用絲裂霉素C超過(guò)60～90 min[19];②采用腹部開(kāi)放技術(shù)在溫度為43℃時(shí)使用奧沙利鉑（±伊立替康）超過(guò)30 min，然后聯(lián)合全身化療（5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）[20]。閉合式腹腔熱灌注化療主要優(yōu)點(diǎn)是腹部的熱量損失小，由于化學(xué)治療暴露最小化使安全性更高，維持腹內(nèi)壓升高的穩(wěn)定使藥物攝取增加[21]。

4 CRS+HIPEC在結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移中的臨床試驗(yàn)研究

4.1 CRS+HIPEC在結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移中的治療效果? ?結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移接受系統(tǒng)化療平均總體生存時(shí)間為12.7個(gè)月[22]。近年來(lái)，大量相關(guān)回顧性研究結(jié)果表明結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者施行CRS+HIPEC治療可顯著改善患者的預(yù)后。Elias D等[23]報(bào)道了對(duì)64例腹膜轉(zhuǎn)移患者行CRS+HIPEC治療，患者2、5年生存率分別為60.1%及18.4%。Froysnes IS [24]等對(duì)119例行CRS+HIPEC治療的患者5年生存率為36%，中位生存期為47個(gè)月。Piso P[25]等對(duì)370例患者進(jìn)行CRS+HIPEC治療的總體中位生存期為41.6個(gè)月。也有對(duì)腫瘤病理分型對(duì)聯(lián)合治療效果的研究，Simkens GA[26]等對(duì)5516例患者的治療效果中發(fā)現(xiàn)印戒細(xì)胞癌、腺癌、黏液癌的平均總體生存時(shí)間分別為18、30、35個(gè)月?？梢?jiàn)，CRS+HIPEC作為目前結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的主要治療方法，在現(xiàn)階段取得了較為滿意的治療效果。

4.2 CRS+HIPEC治療的相關(guān)進(jìn)展? 最近，國(guó)外各研究中心對(duì)CRS+HIPEC進(jìn)行了更加深入的研究。瑞典腹膜研究中心的隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)表明CRS+HIPEC在孤立性腹膜轉(zhuǎn)移的CRC治療可能優(yōu)于奧沙利鉑全身化療，其中位總生存率為25和18個(gè)月[27]。

另外，為了闡明HIPEC在聯(lián)合治療的重要作用，法國(guó)研究中心的前瞻性隨機(jī)多中心Ⅲ期試驗(yàn)對(duì)265例患者試驗(yàn)的第一批結(jié)果在2018年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上發(fā)表，中位隨訪63.8個(gè)月后，HIPEC組的中位總生存期為41.7個(gè)月，非HIPEC組的為41.2個(gè)月，HIPEC組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為13.1個(gè)月，非HIPEC組的為11.1個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性[28，29]。該試驗(yàn)化療藥物為奧沙利鉑，還需要更多的試驗(yàn)來(lái)確定是否有其它化療藥物比奧沙利鉑更有效。在2018年的國(guó)際腹膜大會(huì)分析了570例結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移合并肝轉(zhuǎn)移患者接受CRS+HIPEC+肝切除治療，5年生存率為37.8%，可見(jiàn)部分高度選擇的患者同時(shí)行肝切除及CRS+HIPEC可以獲得很好的生存獲益。但對(duì)于CRS+HIPEC治療的研究仍有諸多不足：多數(shù)研究未能單獨(dú)證明HIPEC+CRS各自的療效，前瞻性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)仍較少[30]等。

5患者的選擇

術(shù)前患者的選擇是規(guī)劃結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者治療及其重要的方面。經(jīng)過(guò)大量研究結(jié)果得出，PCI、CRS的實(shí)現(xiàn)、年齡、一般健康狀況、腸梗阻和腹水等臨床因素是選擇聯(lián)合治療患者的主要標(biāo)準(zhǔn)[31，32]。目前大家所接受的使用CRS+HIPEC治療的禁忌證：①無(wú)法耐受CRS患者;②無(wú)法手術(shù)切除的肝臟轉(zhuǎn)移或腹膜外腫瘤患者;③腹膜后大量受累患者;④術(shù)前臨床或放射學(xué)評(píng)估無(wú)法行CRS患者;⑤年齡>70歲患者[33]。

6安全與風(fēng)險(xiǎn)

CRS+HIPEC具有高并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。研究表明其并發(fā)癥的發(fā)病率為12%～64%，治療相關(guān)死亡率為0～12%[34]。CRS+HIPEC治療的手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥有吻合口瘺，出血，傷口感染，腸梗阻，瘺道和腹腔膿腫的形成等，化療藥物相關(guān)并發(fā)癥有中性粒細(xì)胞減少癥，心律失?；蚰I功能不全等，還有其他非特異性術(shù)后不良事件，如血栓形成，肺栓塞或肺炎等。需二次手術(shù)的可能性為4%～21%[35]。但多年來(lái)，患者的選擇、手術(shù)技術(shù)和圍手術(shù)期管理的改善導(dǎo)致了并發(fā)癥發(fā)生率和手術(shù)相關(guān)死亡率的降低。在經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療中心，其并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率與其它腹部手術(shù)相似。Saxena A[36]等描述了預(yù)測(cè)術(shù)后并發(fā)癥的相關(guān)因素，包括男性、年齡、腹膜疾病的程度、手術(shù)時(shí)間、內(nèi)臟切除的數(shù)量、化療藥物的劑量和溫度、復(fù)發(fā)的腫瘤以及學(xué)習(xí)曲線和機(jī)構(gòu)治療經(jīng)驗(yàn)等。

7總結(jié)

CRS+HIPEC作為結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療，明顯改善了患者的預(yù)后，取得了令人鼓舞的成績(jī)。但同樣也應(yīng)看到其因手術(shù)復(fù)雜、并發(fā)癥相對(duì)較多、涉及多學(xué)科領(lǐng)域、設(shè)備高要求等諸多原因仍需不斷的完善，在臨床研究上仍需更多的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)闡明該治療方式的不同組成部分的療效以及進(jìn)一步明確適合該治療患者的納入標(biāo)準(zhǔn)。建立結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的專(zhuān)科團(tuán)隊(duì)，篩選合適的患者，制定個(gè)體化手術(shù)方案，選擇有效的化療藥物及干預(yù)途徑，伴發(fā)其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)多學(xué)科合作，探索結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的多模式治療方案的標(biāo)準(zhǔn)化，以進(jìn)一步提高結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療效果。

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