復發(fā)性流產(chǎn)病因?qū)W研究現(xiàn)狀分析

王紅

摘要：復發(fā)性流產(chǎn)為臨床較為常見的妊娠并發(fā)癥之一，屬于妊娠早期衰退孕囊死亡的一種普遍形式，具有較高發(fā)生率，其不僅易影響女性心理健康與生活質(zhì)量，還將對其妊娠結(jié)局產(chǎn)生直接影響，嚴重者可導致不孕不育，影響家庭和諧。隨著生殖遺傳學、生殖免疫學、分子細胞學技術(shù)的發(fā)展，臨床對該疾病的發(fā)病機制有了新的發(fā)現(xiàn)，故本文將分析復發(fā)性流產(chǎn)的病因以及發(fā)病機制，擬為臨床診治提供理論依據(jù)，以改善妊娠結(jié)局，提高保胎成功率，降低RSA發(fā)生率。

關(guān)鍵詞：復發(fā)性流產(chǎn);病因?qū)W;不明原因性復發(fā)性流產(chǎn);妊娠

中圖分類號：R714.21? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.06.021

文章編號：1006-1959（2019）06-0064-03

Abstract：Recurrent abortion is one of the more common pregnancy complications. It is a common form of gestational sac death in early pregnancy and has a high incidence. It is not only easy to affect women's mental health and quality of life， but also its pregnancy outcome. Direct impact， severe cases can lead to infertility， affecting family harmony. With the development of reproductive genetics， reproductive immunology， molecular cytology technology， the new pathogenesis of the disease has been discovered， so this article will analyze the etiology and pathogenesis of recurrent abortion， and provide a theoretical basis for clinical diagnosis and treatment. In order to improve the pregnancy outcome， improve the success rate of the fetus， and reduce the incidence of RSA.

Key words：Recurrent spontaneous abortion;Etiology;Unexplained recurrent miscarriage;Pregnancy

復發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）屬于婦產(chǎn)科發(fā)病率較高的一種疾病，為女性在妊娠24周前與同一性伴侶發(fā)生3次及3次以上的連續(xù)或不連續(xù)流產(chǎn)，從不同年齡、不同階層、不同地區(qū)等層面統(tǒng)計，其發(fā)生率約為1.00%～5.00%[1]。目前，認為引起該疾病的病因較為復雜，且不同研究報告對其病因的作用強度以及病因分類尚未達成共識。對經(jīng)過超聲、輸卵管造影以及宮腔鏡等多種檢查后，未尋找到相關(guān)流產(chǎn)病因者，視為不明原因性復發(fā)性流產(chǎn)（unexplained recurrent spontaneousabortion，URSA），且有研究指出，在RSA群體中，約有40.00%～50.00%的患者屬于URSA，為臨床難治性不育癥。

1研究現(xiàn)狀

自然流產(chǎn)為臨床較為常見的妊娠并發(fā)癥，為妊娠早期衰退孕囊死亡的一種較為普遍的形式，在健康婦女群體中，前3個月內(nèi)妊娠流產(chǎn)率在全部臨床觀測妊娠中占10.00%左右，該病的病因較為復雜，現(xiàn)已知的主要包括解剖因素（子宮血管異常、子宮獲得性異常、先天性子宮發(fā)育異常等）、遺傳因素（染色體結(jié)構(gòu)異常、染色體數(shù)目異常、單基因活性改變等）、免疫因素（NK細胞活性增強、輔助性T淋巴細胞因子失衡、封閉抗體減少、自身免疫抗體形成等）、感染因素、內(nèi)分泌因素、母親軀體等多種因素，但URSA仍占比較高，不僅易給女性造成心理創(chuàng)傷，還將影響以后妊娠結(jié)局以及生活質(zhì)量[2]。

2遺傳因素

染色體異常為遺傳缺陷，是導致RSA疾病發(fā)生的主要原因之一，同時為生育畸形患兒的重要原因之一。有研究指出，正常人群染色體異常概率為0.50%～1.00%，而存在不良孕產(chǎn)史產(chǎn)婦的染色體異常的概率為2.00%～10.00%，明顯較高[3]。且在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，RSA患者染色體異常檢出率為55.00%～66.00%，分析其原因包括以下兩個方面：①受精卵染色體突變，受內(nèi)環(huán)境與外環(huán)境的影響，致使受精卵染色體突變，導致患者機體內(nèi)胚胎無法正常發(fā)育;②父母遺傳，夫妻雙方任何一方出現(xiàn)染色體缺失、倒位或易位現(xiàn)象，均可致使下一代遺傳物質(zhì)發(fā)生改變。染色體異常又可進一步劃分為染色體結(jié)構(gòu)異常以及染色體數(shù)目異常，前者為導致胚胎自然流產(chǎn)的主要原因，其不僅可新發(fā)于配子形成的過程當中，還可由父母中任意一方平衡易位攜帶者所遺傳;而后者為致使胚胎早期流產(chǎn)的重要原因，由于遺傳缺陷較大，致使遺傳物質(zhì)缺乏平衡，將表現(xiàn)為高致死性特征[4]。除此之外，男方Y(jié)染色體呈現(xiàn)的多態(tài)性同樣為導致女性習慣性流產(chǎn)、死產(chǎn)以及死胎的相關(guān)遺傳因素。

3內(nèi)分泌因素

機體內(nèi)正常內(nèi)分泌水平為產(chǎn)婦維持妊娠的一個重要條件，而子宮內(nèi)膜的蛻變以及胚胎的發(fā)育、著床等均對母體內(nèi)分泌系統(tǒng)中的協(xié)調(diào)存在一定依賴性，其中任意一個環(huán)節(jié)發(fā)生異常，則將引發(fā)流產(chǎn)[5]?，F(xiàn)階段，內(nèi)分泌因素在RSA病因中的表現(xiàn)尚具有一定復雜性，其中多囊卵巢綜合征（PCOS）、泌乳素升高、黃體功能不足等均可影響丘腦-垂體-卵巢軸，并進一步影響孕激素分泌，最后引起RSA，此類患者約占全部RSA患者的25.00%～39.00%，且在RSA患者中，合并黃體功能不足患者約為25.00%～69.00%，合并PCOS患者約為35.00%～57.00%。

3.1 PCOS? 該病屬于內(nèi)分泌紊亂綜合征，持續(xù)性胰島素抵抗、雄激素水平升高、多卵泡不成熟、無排卵等均為其重要特征，且該疾患者于醫(yī)院就診時，多述肥胖、體毛旺盛、月經(jīng)推遲等臨床表現(xiàn)，嚴重者還會出現(xiàn)繼發(fā)性閉經(jīng)與痤瘡等癥狀。PCOS患者發(fā)生RSA的概率明顯高于普通人群，且約40.00%的PCOS患者存在自然流產(chǎn)史。有研究指出，大部分PCOS患者需接受促排卵治療，其中氯米芬為臨床常用藥物，其對人體子宮內(nèi)膜雌激素受體可產(chǎn)生拮抗作用，致使促黃體生成素、卵泡生成激素升高，對妊娠不利;PCOS患者多為肥胖者，而肥胖本身的自然流產(chǎn)率明顯高于正常身體質(zhì)量指數(shù)的婦女（13.6% vs 10.7%）[6]。

3.2高泌乳素血癥? 泌乳素屬于蛋白質(zhì)激素，對卵泡黃體生成素受體生成以及泌乳具有刺激作用，同時還可促使乳腺發(fā)育，而高泌乳素血癥可致使女性卵泡發(fā)育障礙，黃體期縮短，若在其妊娠早期對黃體生成素分泌產(chǎn)生抑制，可導致卵泡發(fā)育障礙，進而引起流產(chǎn)。且有文獻指出，RSA患者泌乳素水平為（25.26±0.81）μg/L，高于健康生育女性的（21.97±0.79）μg/L [7]。

3.3黃體功能不足? 黃體酮是由卵巢黃體分泌的一種天然孕激素，在體內(nèi)對雌激素激發(fā)過的子宮內(nèi)膜存在顯著的影響，為維持妊娠所必需的因素。由于妊娠早期的孕激素大部分源自黃體，一旦發(fā)生黃體功能不足，將引發(fā)流產(chǎn)，無法維持正常妊娠。目前，臨床多通過子宮內(nèi)膜活檢、基礎體溫圖表、黃體期長度、測定血清孕酮水平等方法診斷黃體功能不足患者。此外，于人體黃體期，黃體可有效分泌抑制素A，待女性妊娠后將轉(zhuǎn)而由胎盤分泌。抑制素A水平可用于預測流產(chǎn)事件的發(fā)生，而對該類患者受孕后加強黃體支持，可有效改善妊娠結(jié)局，且有文獻對RSA者與活產(chǎn)者抑制素A水平進行對比，結(jié)果顯示，活產(chǎn)組孕6周、8周抑制素A水平分別為（251±64）pg/ml、（645±65）pg/ml，均高于RSA組的（153±70）pg/ml、（336±63）pg/ml[8]。

4解剖學因素

首先，子宮局部循環(huán)障礙以及血管異常均可導致子宮血供欠佳，很可能對胚胎著床產(chǎn)生不良影響，最終對胎兒發(fā)育造成影響，導致流產(chǎn)現(xiàn)象的發(fā)生;其次，子宮內(nèi)膜病變、子宮肌瘤、自宮腔粘連綜合征等均可誘發(fā)RSA，而宮頸內(nèi)口松弛、宮頸機能不全或者宮頸重度裂傷等均可致使患者在中孕期出現(xiàn)胎膜早破現(xiàn)象，引發(fā)晚期流產(chǎn);另外有研究顯示，子宮腫瘤或者子宮畸形等均可影響機體內(nèi)胚胎發(fā)育、著床，導致流產(chǎn)[9]。RSA患者中，縱膈子宮、雙角子宮與雙子宮均屬于常見子宮畸形，其對應發(fā)生率分別為55.00%、32.00%與5.00%～7.00%[10，11]。有膈子宮之所以可引發(fā)RSA，究其原因可能與宮腔內(nèi)環(huán)境不良、宮腔狹小，對子宮供血以及受精卵著床產(chǎn)生影響有關(guān)。

5免疫因素

與免疫存在關(guān)聯(lián)的RSA包括同種免疫型以及自身免疫型，其中包括原因不明型在內(nèi)的同種免疫型RSA的發(fā)病機制尚未完全明確，對其診斷多在排除其他導致流產(chǎn)病因的基礎上建立;合并干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征均屬于自身免疫型RSA，其本質(zhì)屬于自身免疫疾病，而流產(chǎn)可以為獨立臨床表現(xiàn)，也可和SLE、APS等其他臨床表現(xiàn)，例如與白細胞減少、血小板減少、動靜脈血栓形成等同時存在[12，13]。值得注意的是，抗磷脂抗體可與機體內(nèi)血小板膜表面以及血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生反應，促使血小板凝聚，而后形成血栓，同時可通過抑制其他抗凝蛋白等其他機制導致女性流產(chǎn)，還可促使胎盤缺氧損傷以及胚胎供血不足，進而發(fā)生流產(chǎn)。目前，保護性抗體表達水平升高、共刺激途徑（CD28/CD86）占優(yōu)勢、封閉抗體表達水平上升、CD16-與CD56+自然殺傷細胞亞群占優(yōu)勢、Th1升高、Th2下降、人類白細胞抗原G（HLA-G）表達上調(diào)等均為已知妊娠期間耐受主要原因，一旦其中一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，孕婦腹中胎兒均可能遭受免疫打擊，從而引發(fā)流產(chǎn)。

6男方特有因素

精液異?？蓪е翿SA發(fā)生，正常形態(tài)精子百分率降低、精子活力降低、精子濃度降低、精液液化異常、精液量減少等均屬于精液異常[14，15]。有研究指出，精子活性降低或改變，可導致胚胎反應異常，促使配偶早期流產(chǎn)[16]。此外，RSA與精子頭部空泡畸形具有密切關(guān)聯(lián)，分析其原因可能與其伴隨精子DNA損傷存在一定關(guān)系。

7環(huán)境因素

隨著經(jīng)濟的發(fā)展以及生活習慣的改變，不良生活飲食起居以及外界不良因素均可對生殖細胞功能產(chǎn)生影響，致使胎兒畸形率、死胎率以及流產(chǎn)率上升。生物、化學以及物理因素均屬于環(huán)境因素，若人體長期暴露于電離輻射、有機溶劑環(huán)境或藥物中，將明顯增加RSA的發(fā)生率[17]。目前已知可能導致流產(chǎn)的環(huán)境因素包括麻醉藥物、有害氣體、超聲波、X線、飲酒、咖啡、微波、重金屬、吸煙等。因此，對于有計劃妊娠或者RSA女性，應最大限度的減少暴露于不良危險環(huán)境中的時間。值得注意的是，臥床并不會對RSA發(fā)生率產(chǎn)生影響，適量的體育鍛煉也不會增加自然流產(chǎn)的風險，患者可依據(jù)自身情況合理運動。

8感染因素

支原體感染以及宮頸衣原體感染為引發(fā)自然流產(chǎn)的一個重要原因，究其原因與子宮內(nèi)膜感染可致孕卵無法著床以及配子染色體畸變有關(guān)，而病原體對胎兒胎盤單位造成直接感染，誘發(fā)水腫、變性、毛絨炎癥等，促使功能降低，母體與胎兒間物質(zhì)交換產(chǎn)生障礙，胎兒缺乏營養(yǎng)或缺氧，內(nèi)源性孕酮水平下降，絨毛產(chǎn)生絨毛膜促性腺激素減少，而引發(fā)流產(chǎn)。而病原微生物感染可引發(fā)慢性子宮內(nèi)膜炎，促使炎癥介質(zhì)、免疫活性物質(zhì)以及前列腺素釋放，進而干擾胚胎著床，影響胚胎正常發(fā)育。此外，有研究指出，當孕產(chǎn)婦血清解脲支原體（Uu）濃度不低于104 eeu/L時，極易發(fā)生自然流產(chǎn)現(xiàn)象[18]。究其原因為，Uu具有較強的毒力，對于Uu呈現(xiàn)為陽性的孕產(chǎn)婦，若其濃度≥104 eeu/L時，需立即給予針對性治療措施，以預防流產(chǎn)事件的發(fā)生。但現(xiàn)階段，臨床對支原體感染以及宮頸衣原體感染是否可引發(fā)RSA尚無統(tǒng)一定論。但該疾病患者子宮內(nèi)膜Uu定植存在增多現(xiàn)象，提示子宮內(nèi)膜支原體感染極有可能是致使RSA發(fā)生的一個重要原因。且有研究表明，RSA患者中沙眼衣原體（Chlamydia trachomatis，CT）以及Uu的感染率均高于單次自然流產(chǎn)的女性[19]。故認為CT與Uu感染和RSA的發(fā)生存在密切關(guān)聯(lián)。除此之外，CT與Uu感染同胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)。因此，無論對于RSA患者還是存在自然流產(chǎn)史的產(chǎn)婦而言，應積極接受CT與Uu檢查，以及時發(fā)現(xiàn)并采取干預措施。除衣原體與支原體感染外，巨細胞病毒、單純皰疹病毒、風疹病毒、弓形蟲、麻疹病毒等其他致病體也可引起自然流產(chǎn)，但未發(fā)現(xiàn)其與RSA存在直接關(guān)聯(lián)。

9精神心理因素

研究顯示，人若長期存在緊張、憤怒、焦慮、不安等多種類型的負性情緒，可促使激素水平產(chǎn)生變化，而該水平的變化將導致內(nèi)分泌功能發(fā)生變化，同時可進一步誘發(fā)多種癥狀，如胎盤發(fā)育不良等，進而出現(xiàn)妊娠胎兒流產(chǎn)等不良現(xiàn)象[20]。除此之外，RSA患者存在的多種負性心理狀態(tài)可導致其再次流產(chǎn)的不良妊娠結(jié)局。因此，在臨床后續(xù)治療過程中，應針對個體心理特征，及時給予有效心理干預，以鼓勵患者樹立積極心態(tài)，緩解負性情緒，減少妊娠風險。

9總結(jié)

RSA的病因較為復雜，確切發(fā)病機制尚不明確，現(xiàn)認為主要包括男方特有因素、精神心理因素、環(huán)境因素等，臨床在診斷與治療該疾病前，應充分了解患者與其配偶是否存在相關(guān)病史，并積極給予全面、系統(tǒng)、嚴格的病因篩查，盡可能明確病因，以避免治療盲目性，降低RSA占比，提高再次妊娠RSA患者保胎治療成功率。

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收稿日期：2018-11-21;修回日期：2019-1-9

編輯/王朵梅