選擇性雌激素受體下調(diào)劑研究進展

鈕嘉輝 ，王小偉，尤啟冬

(1.中國藥科大學藥學院，江蘇 南京210009；2.南京圣和藥業(yè)股份有限公司研發(fā)中心，江蘇 南京210038)

乳腺癌是一種發(fā)生在乳腺上皮組織的惡性腫瘤。世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心公布的2012年全球腫瘤流行病統(tǒng)計數(shù)據(jù)（GLOBOCAN 2012）顯示，乳腺癌是全球女性發(fā)病率最高的癌癥，致死率居第6位[1]。在我國，雖然乳腺癌發(fā)病率與致死率顯著低于世界平均水平，但是每年乳腺癌新發(fā)病例數(shù)已達28萬左右[2]。

雌激素受體（estrogen receptor，ER）作為乳腺癌分子分型的重要判斷依據(jù)，其在乳腺癌組織中表達與否很大程度上決定了患者對于乳腺癌內(nèi)分泌治療的反應(yīng)以及預(yù)后。據(jù)臨床統(tǒng)計，約60% ～ 75%的乳腺癌患者其ER表達呈陽性[3]。而ER信號通路在ER陽性乳腺癌癌細胞的增殖、轉(zhuǎn)移等方面都起到非常重要的作用。由此可見，ER對于ER陽性乳腺癌治療來說是一個重要靶點。

選擇性雌激素受體下調(diào)劑（selective estrogen receptor down-regulators，SERDs），作為新一代以ER為靶點的ER陽性乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物，以其獨有的作用機制以及臨床表現(xiàn)吸引了許多藥企的目光。國內(nèi)外多家藥企近年來都開展了SERDs的研發(fā)。

1 雌激素受體

1.1 雌激素受體結(jié)構(gòu)

ER是屬于甾體超家族的一類核受體[4]，包括ERα和ERβ。這2個亞型結(jié)構(gòu)相似，從N端到C端依次為A、B、C、D、E、F共6個功能結(jié)構(gòu)域（見圖1）。A/B區(qū)含有不依賴配體的轉(zhuǎn)錄活性區(qū)域AF-1（activation function-1），通過與轉(zhuǎn)錄因子、輔激活因子等相互作用傳遞信號，使得靶基因被激活[5]。C區(qū)域為DNA結(jié)合域（DNA binding domain，DBD）。D/E/F區(qū)域為配體結(jié)合域（ligand binding domain，LBD），主要功能為調(diào)整ER與配體結(jié)合，受體二聚化以及下游基因激活。ER配體結(jié)合域還包含了一個配體依賴的轉(zhuǎn)錄活性區(qū)域AF-2。其中AF-2區(qū)域重要組成部分螺旋結(jié)構(gòu)-12在SERDs與ER結(jié)合、ER降解方面起到重要作用。

圖1 雌激素受體結(jié)構(gòu)Figure 1 The structure of estrogen receptor

ERα/ERβ 2個亞型在AF-1、AF-2區(qū)域的同源性都較低，分別為15%和53%[6]，表明2種亞型之間存在一定的差異。這也導致2種亞型擁有特異性的配體并具有不同的生物學功能。其中ERα對乳腺癌中雌激素誘導基因起到主導性的調(diào)控作用[7]。

1.2 雌激素受體信號通路

ER信號通路分為核信號通路（見圖2中通路A、B、C）以及膜信號通路（見圖2中通路D）[8]，不僅調(diào)節(jié)著人類正常的生理活動，在乳腺癌發(fā)生及發(fā)展中也具有重要作用。

在未激活狀態(tài)下，ER與熱休克蛋白90（heat shock protein 90，Hsp90）結(jié)合形成寡聚體復(fù)合物[8]。經(jīng)典的配體依賴信號通路中，內(nèi)源性雌激素與ER結(jié)合，ER構(gòu)象發(fā)生改變，Hsp90脫落。接著ER以同源或異源二聚體的形式與靶基因上雌激素反應(yīng)元件（estrogen response element，ERE）結(jié)合，在相關(guān)輔因子協(xié)同作用下，調(diào)節(jié)下游基因的轉(zhuǎn)錄。如下調(diào)miR-140的表達，促使乳腺癌干細胞啟動[9]。在不依賴雌激素的情況下，ER通過生長因子激活的相關(guān)胞內(nèi)信號通路作用，使得自身磷酸化[10]。磷酸化活化的ER與ERE結(jié)合，對下游靶基因的轉(zhuǎn)錄進行調(diào)控，促進乳腺癌癌細胞增殖。ER還可以通過與靶基因上游轉(zhuǎn)錄因子間的相互作用，參與不含ERE基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。以原癌基因Cyclin D1為例，ER能與其編碼基因CCND1啟動子區(qū)域刺激蛋白1結(jié)合，導致過度轉(zhuǎn)錄[11]。除了上述占主導作用的核信號通路，一部分鑲嵌于細胞膜上的ER介導的膜信號通路，如絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular signal regulating protein kinase，ERK）等通過改變細胞內(nèi)部對應(yīng)蛋白的功能，會導致細胞過度增殖或抑制細胞凋亡，對正常生理活動造成一定影響，對乳腺癌的發(fā)展也起到一定作用。

圖2 雌激素受體信號通路Figure 2 The estrogen receptor signaling pathway

2 以雌激素受體為靶點的乳腺癌治療藥物

目前，以ER為靶點的乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物根據(jù)作用機制不同可分為3類：選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulators，SERMs）、SERDs以及選擇性雌激素受體共價拮抗劑（selective estrogen receptor covalent antagonists，SERCAs）。

其中SERMs通過拮抗內(nèi)源性雌激素與ER的結(jié)合，令ER復(fù)合物處于拮抗構(gòu)型，使得靶基因的轉(zhuǎn)錄衰減，細胞周期被阻斷在G1期，從而表現(xiàn)出抑制乳腺癌癌細胞增殖的作用[12]。作為SERMs代表藥物的他莫昔芬（tamoxifen，1），上世紀70年代開始被用于乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療，時至今日在乳腺癌等腫瘤治療與預(yù)防中仍發(fā)揮著作用。但是他莫昔芬存在如下幾個顯著缺點：1）患者在持續(xù)性治療中會產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象；2）在子宮中表現(xiàn)出激動劑作用，患者罹患子宮內(nèi)膜癌風險明顯上升[13]；3）會導致血栓栓塞風險增高[14]。這些都限制了其在乳腺癌治療中更廣泛的應(yīng)用。而以雷洛昔芬（raloxifene，2）、拉索昔芬（lasofoxifene，3）為代表的第2、3代SERMs，雖然解決了他莫昔芬使子宮內(nèi)膜癌患病風險上升的缺陷，但是在乳腺癌臨床治療方面并未表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。目前，第2、3代SERMs在乳腺癌領(lǐng)域的臨床應(yīng)用主要體現(xiàn)在乳腺癌高危人群的化學預(yù)防。

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SERDs在拮抗ER的基礎(chǔ)上，通過與ER結(jié)合降低其穩(wěn)定性，促使其被胞內(nèi)蛋白酶體降解而顯著降低ER水平。ER水平的下調(diào)會對ER信號通路產(chǎn)生全面抑制，從而達到抑制癌細胞增殖的效果。相較于SERMs僅僅影響經(jīng)典配體依賴的ER信號通路，SERDs能夠?qū)R信號通路產(chǎn)生更加全面的抑制。由于作用機制的不同，也規(guī)避了例如耐藥以及子宮內(nèi)膜癌患病風險上升等缺陷。

3 選擇性雌激素受體下調(diào)劑

3.1 氟維司群

氟維司群（fulvestrant，4）是由阿斯利康（Astra Zeneca）開發(fā)的首個SERDs，2002年經(jīng)美國FDA批準上市，也是目前唯一一個已上市的SERDs藥物。

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最初阿斯利康打算開發(fā)一款ER完全拮抗劑，但是在細胞實驗中卻發(fā)現(xiàn)氟維司群能夠下調(diào)ERα水平，因此對其下調(diào)ERα的機制進行了探索。Yeh等[15]發(fā)現(xiàn)氟維司群能夠在不影響胞內(nèi)ERα mRNA水平情況下顯著降低ERα水平。同時利用蛋白酶體抑制劑MG132預(yù)處理細胞能夠逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象?？梢姺S司群是通過蛋白酶體降解ER的方式下調(diào)胞內(nèi)ER水平。

深入研究顯示：氟維司群與ERα結(jié)合后，側(cè)鏈從結(jié)合口袋中伸出，使得ERα蛋白結(jié)構(gòu)中的螺旋結(jié)構(gòu)-12定位受到干擾，ERα疏水性表面暴露增大，穩(wěn)定性降低，更易受到蛋白酶體降解。如將螺旋結(jié)構(gòu)-12突變，則對氟維司群介導的ER降解作用表現(xiàn)出抵抗性[16]，進一步證明了螺旋結(jié)構(gòu)-12在該過程中的重要性。

因而，氟維司群通過與ER結(jié)合降低其穩(wěn)定性，促使其被胞內(nèi)蛋白酶體降解而顯著降低ER水平。但是氟維司群也會通過拮抗內(nèi)源性雌激素與ER結(jié)合，阻斷ER二聚化，限制其核位移而阻斷靶基因的轉(zhuǎn)錄。氟維司群既拮抗又降解的作用機制，從2個角度對ER信號通路產(chǎn)生抑制，達到抑制乳腺癌癌細胞增殖的作用。

臨床上氟維司群用于治療ER陽性轉(zhuǎn)移型乳腺癌，給藥劑量經(jīng)歷了每月250 mg到每月500 mg的轉(zhuǎn)變。2002年FDA批準的氟維司群給藥劑量為每月250 mg。臨床結(jié)果顯示：該給藥劑量對于ER陽性轉(zhuǎn)移型乳腺癌治療有效，但是相較于其他內(nèi)分泌治療藥物（如他莫昔芬）在疾病進展時間、臨床獲益率等方面并未表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢[17]；并且250 mg給藥方案的藥物穩(wěn)態(tài)濃度在治療開始后3 ～ 6個月才能到達，因此使疾病早期復(fù)發(fā)的風險增加[18]。較多因素都表明氟維司群臨床用藥劑量仍待進一步研究。

由于氟維司群的ER降解能力以及療效在早期臨床試驗50、125、250 mg劑量組中表現(xiàn)出劑量依賴性[19]，因此研究人員參考他莫昔芬曾進行過的高劑量給藥實驗，將氟維司群給藥劑量增加到500 mg進行評估。根據(jù)藥動學模型預(yù)測，500 mg氟維司群給藥能夠更快達到更高的血藥濃度（見圖3[19]）。

圖3 藥動學模型模擬500 mg氟維司群血藥濃度曲線圖Figure 3 Blood concentration curve of 500 mg fulvestrant simulated by pharmacokinetic model

多項臨床試驗結(jié)果也顯示氟維司群每月500 mg給藥方案表現(xiàn)均優(yōu)于每月250 mg（見表1），且耐受性良好[20]。鑒于此，F(xiàn)DA于2010年再次批準氟維司群每月500 mg給藥方案用于絕經(jīng)后晚期ER陽性乳腺癌患者的治療。

表1 氟維司群500和250 mg在臨床試驗中的相關(guān)數(shù)據(jù)Table 1 Related data of fulvestrant 500 and 250 mg in clinical trials

3.2 AZD9496及其衍生物

雖然氟維司群的給藥方案得到了改進，但其給藥劑量及給藥方式（肌內(nèi)注射）的限制依舊對其臨床應(yīng)用帶來阻礙。即使是最新批準的氟維司群每月500 mg給藥方案，基于18F-氟雌二醇的正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（FES-PET）顯示其對ER的阻斷程度仍低于75%[21]，這也導致了其臨床療效的下降。因此，阿斯利康繼續(xù)研發(fā)SERDs，以期得到能夠快速達到更高血藥濃度、臨床表現(xiàn)更佳的口服SERDs藥物。他莫昔芬活性代謝產(chǎn)物4-OH他莫昔芬與氟維司群中的苯酚結(jié)構(gòu)均與雌二醇A環(huán)結(jié)構(gòu)相似，化合物與ER結(jié)合的能力雖得到增強，但是苯酚結(jié)構(gòu)會導致較高的清除率和較低的生物利用度。鑒于此，阿斯利康利用高通量篩選，重新選定了不含苯酚結(jié)構(gòu)的苗頭化合物（5）進行修飾，得到一系列化合物（6 ～ 10）[22]。這一系列化合物在體外都表現(xiàn)出不錯的ERα結(jié)合能力和下調(diào)ER水平的能力。

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其中AZD9496（6）以其優(yōu)秀的ERα降解能力（ERα降解IC50為0.14 nmol · L-1）從這些化合物中脫穎而出。其構(gòu)效關(guān)系分析表明：1）新母核吲哚環(huán)上NH通過與Leu346的羧基形成氫鍵，產(chǎn)生相互作用；2）吲哚并四氫吡啶N原子鄰位甲基模仿他莫昔芬的乙基部位，占據(jù)Phe-404/425親脂性口袋，提升ER結(jié)合能力；3）吲哚并四氫吡啶N原子取代側(cè)鏈上的2個甲基填充了Leu384/525親脂性口袋[22]；4）丙烯酸側(cè)鏈與Asp351通過羧酸間相互作用共定位于螺旋結(jié)構(gòu)-12區(qū)域，導致螺旋結(jié)構(gòu)-12位置改變，增大了ERα疏水表面的暴露，使得ERα穩(wěn)定性下降，更易被降解。其中丙烯酸側(cè)鏈的存在對于提高SERDs對ERα的降解能力至關(guān)重要[23]（見圖4[24]）。

圖4 AZD9496與雌激素受體α配體結(jié)合域復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)Figure 4 Crystal structure of the complex between AZD9496 and the ligand binding domain of ERα

隨后，阿斯利康以氟維司群作為對照，對AZD9496體外ERα結(jié)合、ERα降解，體內(nèi)ERα降解等多項能力再次進行評估（見表2）[24]。在體內(nèi)ERα降解方面，AZD9496與氟維司群的效能相當。AZD9496為5 mg ·kg-1時，AZD9496的體內(nèi)抑瘤作用優(yōu)于對照組氟維司群（每只小鼠1周給藥3次，每次給藥5 mg），腫瘤生長抑制率達75%。

AZD9496與氟維司群在體外ERα結(jié)合、ERα降解等方面無明顯差異，而AZD9496體內(nèi)腫瘤抑制率高于氟維司群，結(jié)合氟維司群在臨床及動物模型中表現(xiàn)出較低的生物利用度[24]，推測可能是MCF-7異種移植瘤模型中游離藥物濃度的高低導致了腫瘤抑制作用存在區(qū)別。這也提示著研發(fā)人員，提高SERDs藥物的血藥濃度，對于其在體內(nèi)發(fā)揮降解ERα，抑制癌細胞增殖作用意義重大。故AZD9496在生物利用度等方面較好的表現(xiàn)（見表3）為其后續(xù)臨床試驗的推進奠定了基礎(chǔ)[22]。

AZD9496的Ⅰ期臨床試驗分別于2014年、2015年在美國和英國開展。一項有45例患者參與的Ⅰ期臨床試驗顯示：AZD9496具有較好的耐受性及安全性，且對接受過治療的ER陽性、人表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor 2，Her-2） 陰性的晚期乳腺癌患者具有延長疾病穩(wěn)定時間的作用[25]。

除了阿斯利康等國外大型藥企，國內(nèi)許多藥企也敏銳地意識到SERDs在乳腺癌治療領(lǐng)域所具有的潛在優(yōu)勢，緊跟腳步立項研發(fā)。例如，浙江海正藥業(yè)以AZD9496作為模板，通過結(jié)構(gòu)修飾以期獲得活性更佳的SERDs。其結(jié)構(gòu)修飾通式如圖5所示，并對這些化合物申請了專利（專利號：WO2018001232）[26]。

表2 AZD9496與氟維司群體內(nèi)外相關(guān)數(shù)據(jù)比較Table 2 Comparison of in vitro and in vivo data between AZD9496 and fulvestrant

表3 AZD9496在動物體內(nèi)實驗中的藥動學參數(shù)Table 3 Pharmacokinetic parameters of AZD9496 in animal experiments

圖5 海正藥業(yè)AZD9496衍生物結(jié)構(gòu)修飾通式Figure 5 The general modification structure of AZD9496 derivatives patented by Haizheng

上述專利保護中的化合物在ER結(jié)合以及ERα下調(diào)方面，IC50都達到了納摩爾水平。根據(jù)披露的體外活性數(shù)據(jù)，化合物11在專利包含的化合物中表現(xiàn)最佳，10 mg · kg-1時產(chǎn)生的腫瘤生長抑制率在給藥第21 d達80.4%，略優(yōu)于同劑量的AZD9496（76.5%），具有與其他公司化合物競爭的能力。

恒瑞醫(yī)藥在SERDs藥物開發(fā)上同樣以AZD9496為模板，但該公司對AZD9496的結(jié)構(gòu)改動比較大，用苯環(huán)、萘環(huán)等取代基替換母核中的吲哚部分（結(jié)構(gòu)修飾通式1見圖6），得到了一系列化合物并進行了專利保護（專利號：WO2016202161）[27]。

在圖6中A區(qū)域改動得到的十幾個系列化合物中，苯環(huán)系列整體表現(xiàn)較佳。恒瑞醫(yī)藥對苯環(huán)系列的再改造包括進行并環(huán)、雜環(huán)取代等，得到近百個化合物。其中帶吡唑取代基的苯環(huán)系列中有多個化合物（12 ～ 14）都表現(xiàn)出較好的體外活性（見表4）[27]。

為了改善代謝問題，恒瑞醫(yī)藥針對R2部位進行了結(jié)構(gòu)修飾，結(jié)構(gòu)通式如圖7所示[28]。修飾后的化合物在ER結(jié)合能力、ERα降解能力以及MCF-7細胞增殖抑制方面表現(xiàn)也更加出色。基于ERα降解、MCF-7細胞增殖抑制等表現(xiàn)，恒瑞醫(yī)藥從中選取了一個化合物，命名為SHR9594，作為候選化合物繼續(xù)推進研發(fā)。由于第2次結(jié)構(gòu)修飾的專利并未公開所有化合物的體外活性數(shù)據(jù)，所以并不清楚SHR9594的具體結(jié)構(gòu)。目前SHR9594的臨床研究申請已向國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）遞交，Ⅰ期臨床試驗也正處于準備階段。

圖6 恒瑞醫(yī)藥AZD9496衍生物結(jié)構(gòu)修飾通式1Figure 6 The general modification structure I of AZD9496 derivatives patented by Hengrui

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表4 WO2016202161中的部分化合物體外活性數(shù)據(jù)Table 4 In vitro activity data of some compounds in WO2016202161

3.3 GDC-0810及其衍生物/GDC-0927

研究發(fā)現(xiàn)，葛蘭素威康（Glaxo Wellcome）公司開發(fā)的他莫昔芬類似物GW-5638（15）在某些組織中（如乳腺）表現(xiàn)出SERDs的性質(zhì)[29]?；蛱┛耍℅enentech）公司選取該化合物作為結(jié)構(gòu)修飾對象，將改造區(qū)域劃分為A、B、C等3個區(qū)域，得到多個系列的化合物（16 ～20）。對A區(qū)域進行的結(jié)構(gòu)修飾發(fā)現(xiàn)，相當多的芳雜環(huán)取代基取代在A區(qū)域后，化合物體外ERα降解EC50均達到微摩爾甚至納摩爾水平[30]。當A區(qū)域取代基為吲哚基、吲唑基時，化合物ERα降解及MCF-7細胞增殖抑制表現(xiàn)較優(yōu)（見表5），其中，吲唑基取代的一系列化合物在小鼠動物模型中經(jīng)口給藥時都表現(xiàn)出較好的生物利用度及藥動學性質(zhì)[30]。因此在同時開發(fā)多個系列化合物時，基因泰克公司將目光重點放在了吲哚及吲唑基取代系列上，含有吲唑基取代的GDC-0810（20）為代表化合物。

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表5 基因泰克公司結(jié)構(gòu)修飾部分化合物體外數(shù)據(jù)Table 5 In vitro activity data of some modified compounds patented by Genentech

采用他莫昔芬敏感、他莫昔芬耐藥2個腫瘤模型評估化合物GDC-0810體內(nèi)抑瘤效果時，結(jié)果顯示100 mg ·kg-1GDC-0810表現(xiàn)出的抑瘤能力優(yōu)于氟維司群（200 mg · kg-1，每周3次）；其中在他莫昔芬耐藥模型中，GDC-0810抑制腫瘤體積的效果是氟維司群的6倍[31]。在針對患有ER陽性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌絕經(jīng)后女性患者的Ⅰ期臨床試驗中，F(xiàn)ES-PET成像顯示，GDC-0810對ER的阻斷能力強于氟維司群，90%的實驗對象表現(xiàn)出90%以上的ER阻斷[32]。

基因泰克公司以化合物GDC-0810為基礎(chǔ)，再次進行了結(jié)構(gòu)修飾。用1-氟乙基、1-氯乙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基等取代基取代后得到數(shù)個系列的化合物（21 ～25）。當取代基為環(huán)丁基時，化合物的體外活性更佳，有發(fā)展?jié)摿Γㄒ姳?）[33]。

其中化合物25在D區(qū)域為環(huán)丁基、環(huán)丙基等空間體積相近取代基的系列分子中（21 ～ 25）體外活性表現(xiàn)最佳。在他莫昔芬耐藥腫瘤模型的抑瘤能力評價中，化合物25在劑量為30 mg · kg-1時便能實現(xiàn)腫瘤緩解，而對照藥GDC-0810劑量達100 mg · kg-1時才表現(xiàn)出同等效果[33]。

表6 基因泰克公司第2次修飾部分化合物體外數(shù)據(jù)Table 6 In vitro activity data of some compounds obtained from second-round modification by Genentech

化合物GDC-0810的Ⅱ期臨床試驗于2017年4月被羅氏終止。雖然具體終止原因并未披露，但是已知GDC-0810在大鼠子宮內(nèi)膜細胞中具有微弱的激動劑作用，與他莫昔芬相似，其具有提高患者子宮內(nèi)膜癌患病風險的隱患。對于基因泰克及其母公司羅氏來說，GDC-0810可能已經(jīng)不具備在SERDs領(lǐng)域競爭的優(yōu)勢，故其臨床試驗被終止。但是基因泰克并未放棄SERDs藥物的開發(fā)。在第255屆美國化學學會全國會議暨博覽會上，其披露了在SERDs藥物開發(fā)項目上繼續(xù)推進的分子GDC-0927（26）的具體結(jié)構(gòu)。目前，該化合物正處于Ⅰ期臨床試驗中（試驗代號：NCT02316509）。

3.4 艾拉司群

起初，衛(wèi)材藥業(yè)在研發(fā)一款SERMs藥物，用于治療潮熱、盜汗等更年期婦女經(jīng)歷的血管舒縮癥狀。衛(wèi)材得到一系列化合物（見圖8通式[34]）。當Y為氮原子時，該系列化合物都具有較好的ER結(jié)合能力。其中艾拉司群（elacestrant，RAD-1901，27）因其在小鼠潮熱模型中表現(xiàn)出較好的降低體溫的能力，衛(wèi)材將其作為重點研發(fā)對象。根據(jù)其作用機制，當時的艾拉司群只能被定義為SERMs。然而在對艾拉司群的深入研究中，方圓健康（Radius Health）公司發(fā)現(xiàn)了艾拉司群具有下調(diào)ER水平的能力。此后，艾拉司群被正式歸類為SERDs。方圓健康也開展了一系列實驗，評估艾拉司群作為SERDs下調(diào)ER水平以及抑制癌細胞增殖能力。實驗結(jié)果顯示：艾拉司群在MCF-7細胞系中降解ERα EC50為 0.6 nmol · L-1，抑制 MCF-7 細胞增殖 IC5為 4.2 nmol · L-1，與 AZD9496、GDC-0810 等均處于同一水平[35]。

在體內(nèi)藥效評估中，60 mg · kg-1艾拉司群在給藥后第40 d腫瘤生長抑制率達88%，與對照組氟維司群（0.5 mg · d-1）的抑瘤效果相當；更高劑量艾拉司群抑瘤作用的實驗結(jié)果顯示，90和120 mg · kg-1艾拉司群給藥后42 d，腫瘤生長抑制率達96%以上，明顯優(yōu)于氟維司群且耐受良好[35]。

Garner等[35]認為，高劑量艾拉司群在小鼠體內(nèi)達到的血藥濃度能在人體中實現(xiàn)。合理推測，當艾拉司群應(yīng)用于臨床時產(chǎn)生的抑瘤能力會強于氟維司群現(xiàn)有的給藥方案。

艾拉司群已于2017年10月獲得FDA批準的快速審查資格。目前其正處于治療ER陽性、Her-2陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅰ期臨床試驗。其臨床試驗（NCT02650817）反饋的FES-PET數(shù)據(jù)顯示，73%的實驗對象ER阻斷程度大于75%，優(yōu)于氟維司群的臨床表現(xiàn)

此外，方圓健康還開展了SERDs與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用的研究，包括艾拉司群與mTOR抑制劑依維莫司以及CDK4/6抑制劑帕博西尼的聯(lián)合用藥[36]，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥相對于艾拉司群單藥具有更好的抑瘤效果。

2016年1月，方圓健康宣布與諾華展開合作，評估艾拉司群與CDK4/6抑制劑瑞波西利（ribociclib）聯(lián)合使用的安全性以及臨床療效。目前該治療方案正處于Ⅰ期臨床試驗中。

圖8 衛(wèi)材藥業(yè)化合物結(jié)構(gòu)修飾通式及化合物27Figure 8 The general modification structure patented by Elisa and the structure of compound 27

4 結(jié)語

以ER為靶點的乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物根據(jù)作用機制不同分為SERMs、SERDs以及SERCAs等3種。雖然SERMs類藥物在臨床上的使用已有數(shù)十年的歷史，但尚未開發(fā)出治療乳腺癌的理想SERMs藥物。即使改善了他莫昔芬的部分缺陷，第2、3代SERMs藥物仍舊受到療效欠佳以及交叉耐藥等因素困擾，無法得到更多的臨床應(yīng)用。SERCAs藥物的研發(fā)則正處于萌芽階段，其共價結(jié)合的作用方式也可能在藥物毒性方面產(chǎn)生重要影響。而對于SERDs藥物來說，雖然已經(jīng)上市的僅有氟維司群，但其在抑制乳腺癌癌細胞增殖能力上已得到了臨床試驗的驗證，優(yōu)于他莫昔芬；并且其下調(diào)ER水平的機制也不會與他莫昔芬產(chǎn)生交叉耐藥，對于他莫昔芬耐藥的乳腺癌患者同樣有效。當然，氟維司群的缺點同樣明顯。因此各大制藥公司緊盯以ER為靶點的內(nèi)分泌治療藥物市場，紛紛加入SERDs藥物的研發(fā)，改善氟維司群缺點，以期得到一個口服生物利用度較好的SERDs藥物。目前，以AZD9496為代表的口服SERDs藥物大部分已進入臨床試驗階段。這些化合物通過改善口服生物利用度，提高血藥濃度，在臨床前都表現(xiàn)出優(yōu)于氟維司群的ER降解以及抑瘤能力，Ⅰ期臨床也未有相關(guān)重大不良反應(yīng)的報道。阿斯利康在擁有唯一已上市SERDs藥物的基礎(chǔ)上，在SERDs藥物的開發(fā)處于領(lǐng)跑狀態(tài)。未來幾年，開發(fā)口服生物利用度高、臨床療效更好的SERDs藥物，將成為乳腺癌內(nèi)分泌治療領(lǐng)域的研究熱點。