硬皮病治療研究進(jìn)展及治療指南演變

楊雪 ，鄒和建 *

（1. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，上海 200040; 2. 復(fù)旦大學(xué)風(fēng)濕免疫過敏性疾病研究中心，上海 200040）

硬皮病是一組以增厚硬化的皮膚病變?yōu)楣餐憩F(xiàn)的異質(zhì)性疾病，可見局限性或彌漫性皮膚增厚和（或）纖維化以及內(nèi)臟器官（包括胃腸道、肺臟、腎臟和心臟等）結(jié)構(gòu)功能異常，并常伴有免疫異常及微血管病變。目前，硬皮病病因不明，遺傳、感染、環(huán)境及藥物等因素均可能參與其中；其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，免疫紊亂、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成異常為疾病主要的病理表現(xiàn)?；颊咂つw、血管、內(nèi)臟均可受累，預(yù)后與受累器官及受累程度密切相關(guān)。本文就硬皮病的分類、治療及相應(yīng)指南研究進(jìn)展情況作一綜述，以期為臨床提供參考。

1 硬皮病的分類

硬皮病主要分為兩大類。其一為局灶性硬皮病，單純只有皮膚受累而無明顯內(nèi)臟系統(tǒng)受累，可呈斑狀損害（硬斑?。?、帶狀損害或點(diǎn)滴狀損害，可單發(fā)亦可多發(fā)，一般預(yù)后較好。其二為系統(tǒng)性硬皮?。╯ystemic sclerosis，SSc），也稱為系統(tǒng)性硬化癥，可見廣泛的皮膚硬化伴內(nèi)臟系統(tǒng)受累，依據(jù)皮損分布和其他臨床情況，可進(jìn)一步分為以下5種亞型：1）彌漫性皮膚系統(tǒng)硬化癥；2）局限性皮膚系統(tǒng)硬化癥[包括鈣質(zhì)沉著（calcinosis，C）、雷諾現(xiàn)象（Raynaud′s phenomenon，R）食道運(yùn)動(dòng)功能障礙（esophageal dysmotility，E）、指端硬化（sclerodactyly，S）、毛細(xì)血管擴(kuò)張（telangiectasis T），CREST綜合征]；3）無皮膚表現(xiàn)的系統(tǒng)性硬化癥；4）重疊綜合征；5）未分化結(jié)締組織病[1]。2018年，系統(tǒng)性硬化癥正式納入我國罕見病目錄。

2 硬皮病治療

硬皮病的臨床異質(zhì)性較大，疾病表現(xiàn)可以從早期或可能的硬皮?。ㄈ缋字Z現(xiàn)象加上SSc相關(guān)自身抗體）到晚期快速進(jìn)展的彌漫性皮膚硬化伴多器官功能衰竭；且患者可能具有與其他自身免疫性疾病的特征重疊的綜合征，最常見的是多肌炎和干燥綜合征，但也可見類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。因此，需要對每個(gè)患者進(jìn)行個(gè)體化的評估和治療。

目前，SSc的優(yōu)化管理要求如下[2]：1）早期診斷；2）對診斷明確的患者根據(jù)病情進(jìn)展、自身抗體和器官受累等具體情況進(jìn)行分型分期；3）通過對重要器官受累風(fēng)險(xiǎn)（如肺動(dòng)脈高壓、間質(zhì)性肺炎、腎危象等）的早期評估，進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委熀头e極干預(yù)；4）向患者加強(qiáng)宣教，注重日常防護(hù)，以積極參與疾病的治療。目前，硬皮病的治療尚無非常有效的方法和藥物，臨床治療以“改善病情”為主，以增加存活率、減少致殘率和并發(fā)癥。治療目標(biāo)包括：預(yù)防內(nèi)臟器官受累；阻止或減慢已受累器官（包括皮膚）功能的惡化；改善已受累器官（包括皮膚）的功能。

2.1 一般治療

戒煙、保暖、避免情緒激動(dòng)、積極的皮膚護(hù)理及注重對患者病情的教育，給予積極的心理支持和鼓勵(lì)。

2.2 藥物治療

目前，硬皮病的藥物治療主要包括抗炎和免疫調(diào)節(jié)治療、針對血管病變的治療及抗纖維化治療3個(gè)方面。

2.2.1 抗炎及免疫調(diào)節(jié)治療

2.2.1.1 非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥對于關(guān)節(jié)痛和肌痛一般均有療效，在控制骨骼肌肉不適后可建議大多數(shù)患者進(jìn)行有效的物理治療。早期進(jìn)行積極和持續(xù)的物理治療可改善進(jìn)行性活動(dòng)受限和肌肉萎縮，保存功能。

2.2.1.2 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素本身不能減緩SSc的進(jìn)展，其主要用于與SSc重疊發(fā)生的炎性疾病及間質(zhì)性肺病的炎癥期，且對早期SSc的肢端水腫、關(guān)節(jié)痛、肌痛以及腱鞘疼痛有效。但值得注意的是，糖皮質(zhì)激素在硬皮病中宜短期小劑量使用，尤其對于硬皮病晚期伴腎功能不全者，糖皮質(zhì)激素應(yīng)慎用，避免導(dǎo)致硬皮病腎危象。

2.2.1.3 免疫抑制劑SSc病程中通常存在明確的細(xì)胞免疫和體液免疫異常，從這點(diǎn)來看，用免疫抑制劑治療應(yīng)該是合理的選擇。常用的免疫抑制劑有環(huán)磷酰胺（CYC）、甲氨蝶呤（MTX）、霉酚酸酯（MMF）、硫唑嘌呤（AZA）、環(huán)孢素A（CsA）等。MTX對改善早期皮膚的硬化有效，而對肺功能無明顯改善[3-4]。2項(xiàng)小型回顧性研究顯示，使用AZA治療的硬皮病患者肺功能穩(wěn)定[5-6]，但在AZA和口服CYC的隨機(jī)對照（randomized controlled trial，RCT）研究中，AZA對肺功能的穩(wěn)定作用并未得到證實(shí)，甚至在接受AZA治療的SSc患者中用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）和一氧化碳彌散量（carbon monoxide diffusing capacity，DLco）均明顯惡化[7]；而另一項(xiàng)前瞻性的開放標(biāo)簽研究顯示，AZA并不像CYC那樣可作為有效的誘導(dǎo)治療藥物，但其可作為維持用藥的選擇[8]。CsA的一項(xiàng)研究顯示，其對皮膚病變有效，但劑量相關(guān)的副作用常見，特別是腎毒性和高血壓[9]，因此，在SSc的臨床應(yīng)用較為受限。CYC和MMF主要用于硬皮病相關(guān)間質(zhì)性肺炎（ILD）的治療，CYC在硬皮病中的研究相對較多。有研究顯示，接受6個(gè)月CYC脈沖治療（每月1 000 mg · m-2）的SSc患者大多數(shù)肺功能穩(wěn)定[10]。在 Scleroderma Lung Study I（SLS I）中，與安慰劑組患者相比，接受1年口服CYC治療的SSc患者，其FVC顯著增加，皮膚厚度顯著改善[11]；然而，當(dāng)對SLS I受試者進(jìn)行后續(xù)1年的隨訪治療時(shí)，CYC的有益作用減弱，到24個(gè)月時(shí)，大多數(shù)臨床指標(biāo)（包括肺功能）已經(jīng)與安慰劑組無顯著差異[12]。一些觀察性的研究顯示，MMF聯(lián)合小劑量激素治療有助于改善早期SSc患者的改良后Rodnan皮膚總評分（modified Rodnan total skin score，TSS）和肺功能[13]。將 MMF和 CYC 作為治療SSc相關(guān)性ILD（SSc-ILD）的RCT研究，即Scleroderma Lung Study Ⅱ（SLS Ⅱ）結(jié)果顯示，MMF治療SSc-ILD 2年或CYC治療1年后，患者的肺功能、呼吸困難等癥狀均顯著改善，雖然MMF的耐受性較好，且毒性較小，但其在24個(gè)月時(shí)的療效未明顯優(yōu)于CYC[14]。SLS Ⅱ的研究結(jié)論支持了CYC和MMF對進(jìn)展性SSc-ILD有潛在臨床作用的結(jié)論。

2.2.2 血管病變的治療

2.2.2.1 系統(tǒng)性硬皮病相關(guān)肢端血管病變的治療雷諾現(xiàn)象（Raynaud′s phenomenon，RP）是SSc最常見的臨床表現(xiàn)，其本質(zhì)為間歇性周圍血管痙攣。長效鈣通道阻滯劑（calcium channel blockers，CCBs），如硝苯地平，為治療RP的一線用藥，臨床薈萃分析也提示CCBs能有效降低RP的發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度[15-16]。但由于大劑量的CCBs類藥物可導(dǎo)致血壓降低、頭痛和周圍水腫的不良反應(yīng)，部分患者常不能耐受。近年來部分研究發(fā)現(xiàn)，α受體阻滯劑哌唑嗪對SSc相關(guān)的RP有一定的治療作用[17]、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）喹那普利[18]、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦被證實(shí)在治療與SSc相關(guān)的RP方面也具有一定的有效性[19]，5-羥色胺再攝取抑制劑氟西汀[20]以及局部硝酸甘油類貼片藥物MQX-503[21]等均可用于RP的治療。

RP最嚴(yán)重的并發(fā)癥是嚴(yán)重的肢端缺血和潰瘍，可能的原因是出現(xiàn)了結(jié)構(gòu)性的血管疾病，臨床中磷酸二酯酶抑制劑西地那非和他達(dá)拉非對加速肢端潰瘍的愈合有一定的幫助[22-23]，但目前為止尚未獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)。嚴(yán)重的RP可靜脈用伊洛前列腺素或其他前列環(huán)素及其類似物緩解，但價(jià)格比較昂貴。有研究顯示，內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦不會(huì)加速潰瘍愈合，但可防止SSc患者出現(xiàn)新的缺血性肢端潰瘍，而新型內(nèi)皮素-1受體拮抗劑馬西替坦未明顯減少SSc患者的肢端潰瘍[24]。此外，他汀類藥物對SSc患者內(nèi)皮功能具有多效性，可能延緩血管損傷，降低SSc患者新的肢端潰瘍發(fā)生頻率[25]。

2.2.2.2 系統(tǒng)性硬皮病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的治療肺血管疾病是SSc的另一個(gè)重要肺部表現(xiàn)，氧療作為SSc相關(guān)肺部疾病的基礎(chǔ)治療方案，其在維持活動(dòng)狀態(tài)下90%以上的氧飽和度是必要的，可有效維持及改善肺臟的預(yù)后。肺動(dòng)脈高壓（pulmonary artery hypertension，PAH）是SSc相關(guān)肺血管疾病最常見的形式。PAH本質(zhì)上是肺動(dòng)脈樹的一種閉塞性血管病，可導(dǎo)致對肺動(dòng)脈血流量的阻力增加，肺動(dòng)脈壓升高。與同樣嚴(yán)重程度的特發(fā)性PAH患者相比，SSc相關(guān)性PAH患者的生存率低，臨床結(jié)局更差[26]。DLco一般在PAH形成之前就顯著降低，通常低至40%，且大多數(shù)PAH患者沒有明顯的間質(zhì)性疾病，因此，F(xiàn)VC與DLco的比值大于1.6，可作為預(yù)測肺血管疾病的一個(gè)有效線索[27-28]。

在過去20年中，PAH的治療取得了巨大進(jìn)展。目前主要有三大類治療藥物：其一為前列環(huán)素類藥物，包括靜脈注射用依前列醇、皮下或靜脈注射用或口服曲前列環(huán)素、吸入伊洛前列素和口服貝前列素鈉，以及口服前列環(huán)素受體激動(dòng)劑塞樂西帕等；其二為內(nèi)皮素受體拮抗劑，包括波生坦、安利生坦和馬西替坦；其三為一氧化氮刺激劑，包括5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制劑西地那非和他達(dá)拉非，以及可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激動(dòng)劑利奧西呱。在SSc患者中，經(jīng)右心導(dǎo)管確診PAH后，應(yīng)至少使用1種藥物進(jìn)行治療。近期研究表明：在SSc相關(guān)的PAH中，PDE-5抑制劑和內(nèi)皮素受體拮抗劑的聯(lián)合治療比單獨(dú)使用PDE-5抑制劑或內(nèi)皮素受體拮抗劑效果更好[29-30]。

2.2.2.3 系統(tǒng)性硬皮病相關(guān)心血管疾病的治療SSc患者中有主動(dòng)脈硬化、內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張受損和冠狀動(dòng)脈鈣化增加現(xiàn)象，常見心包積液、心律失常和心臟舒張功能障礙，急性心肌梗死較為罕見，嚴(yán)重的心肌病可能與腎危象和全身性肌炎有關(guān)[31]。因此，抗心律失常藥物通常被用于治療心律失常，當(dāng)存在顯著的傳導(dǎo)異常時(shí)可考慮植入起搏器。部分研究顯示，折返性單形室性心動(dòng)過速的SSc患者對局部消融治療有反應(yīng)[32]?？鼓委煂ξ甘车姥住⑽父]血管擴(kuò)張和胃腸毛細(xì)血管擴(kuò)張引起的胃腸道出血具有特殊的危害，且有效性存在爭議，因此在SSc患者中應(yīng)用較少。

2.2.2.4 系統(tǒng)性硬皮病相關(guān)腎危象的治療SSc腎危象（scleroderma renal crisis，SRC）是硬皮病引起的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，以惡性高血壓、進(jìn)行性腎衰竭為特征性臨床表現(xiàn)。目前，SRC的發(fā)病機(jī)制還未完全闡明，既往研究認(rèn)為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活可使得腎皮質(zhì)血管（主要為小動(dòng)脈和微血管）內(nèi)膜收縮血栓形成及腎血流量進(jìn)一步減少，從而導(dǎo)致急性腎衰竭，但越來越多證據(jù)提示補(bǔ)體系統(tǒng)的激活可能也參與了發(fā)病過程。研究表明：長期使用皮質(zhì)類固醇（每天超過15 mg醋酸潑尼松或等效物）可能導(dǎo)致SRC的發(fā)生且高危患者包括早期彌漫性硬皮病、抗RNA聚合酶Ⅲ（RNAP Ⅲ）抗體陽性以及血壓升高明顯的高危患者，均應(yīng)謹(jǐn)慎使用皮質(zhì)類固醇以防止SRC的發(fā)生[33]。

2.2.3 抗纖維化治療

2.2.3.1 系統(tǒng)性硬皮病相關(guān)皮膚纖維化的治療除了一些發(fā)病非常早期和無皮膚硬化的硬皮病患者，皮膚纖維化在幾乎所有類型的SSc患者中均存在?；颊呖沙霈F(xiàn)皮膚的頑固性瘙癢和疼痛等不適，全身抗組胺藥物治療可以緩解頑固性瘙癢。普瑞巴林可有助于治療皮膚增厚引起的皮膚交感神經(jīng)壓迫而導(dǎo)致的刺痛、灼痛；疼痛嚴(yán)重者可能需要阿片類鎮(zhèn)痛藥物。少部分嚴(yán)重皮膚硬化癥的患者會(huì)隨著病程延長出現(xiàn)皮膚硬化的穩(wěn)定甚至軟化特別是在疾病發(fā)作5年后。這種皮膚增厚的改善，無論是由于自然病史還是藥物作用，預(yù)后均較無皮膚硬化改善者更為好轉(zhuǎn)。目前，MTX被推薦用于改善早期彌漫性SSc的皮膚硬化[3]；CYC在安慰劑對照試驗(yàn)中也表現(xiàn)出輕微的皮膚改善[34]；MMF在一些觀察隊(duì)列研究中顯示出有效性[13-14]，其他藥物如CsA[35]、他克莫司[36]松弛素[37]、免疫球蛋白[38]、利妥昔單抗[39]等在一些小型開放性研究中也顯示出對皮膚硬化均有一定改善作用。近年來，Janus激酶2（JAK-2）抑制劑在一些體外實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均初步顯示出其對皮膚相關(guān)的纖維化具有一定的治療作用[40-41]，但尚缺乏系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)。

目前，使用人源化抗人白細(xì)胞介素（IL）-6受體單克隆抗體（tocilizumab，托珠單抗）也是一種很有前途的治療方法，目前已完成托珠單抗改善皮膚和減少肺功能喪失的Ⅱ期臨床研究。前48周的雙盲研究（faSScinate研究）結(jié)果顯示，雖未達(dá)到該研究的主要終點(diǎn)（即改良的Rodnan皮膚評分與基線時(shí)的平均變化差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），但托珠單抗治療組在數(shù)值上有一定的改善，提示托珠單抗治療硬皮病有一定的臨床獲益[42]。2018年，基于faSScinate研究的后續(xù)48周的開放標(biāo)簽的研究結(jié)果表明：托珠單抗治療對SSc患者的皮膚纖維化、肺纖維化和身體功能改善有益，但有增加嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)[43]。

2.2.3.2 系統(tǒng)性硬皮病間質(zhì)性肺炎和肺纖維化的治療肺部受累是硬皮病患者的主要死亡原因，其中ILD和PAH是硬皮病患者最常見的肺部疾病。研究顯示，抗U3-RNP或抗Th/To抗體陽性的患者往往有較為嚴(yán)重的間質(zhì)性疾病[44-45]，因此，在這類患者中，早期干預(yù)（在癥狀出現(xiàn)的前5年）對改善預(yù)后的意義最大。

目前，硬皮病相關(guān)ILD治療主要藥物是免疫抑制劑，包括CYC和MMF，這2種藥物均能持續(xù)改善患者的FVC[10,13]；其中，與MMF相比，使用CYC治療的患者，其耐受性更差，停藥比例更高。現(xiàn)有證據(jù)表明：CYC和MMF的治療效果主要是預(yù)防疾病進(jìn)一步發(fā)展，而不是逆轉(zhuǎn)現(xiàn)有的纖維化疾病[14]。目前，2種用于治療特發(fā)性肺纖維化的新藥吡非尼酮和尼達(dá)尼布均正在進(jìn)行硬皮病相關(guān)肺纖維化的臨床研究，具體研究結(jié)果值得期待。此外研究顯示，使用凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯可抑制肺成纖維細(xì)胞的增殖、α平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）的表達(dá)，抑制正常肺成纖維細(xì)胞中膠原和結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）的生成[46]；針對B淋巴細(xì)胞治療的利妥昔單抗對SSc患者的肺功能和皮膚纖維化等均有一定的改善作用[39]，提示這些藥物對SSc相關(guān)的ILD和肺纖維化均有一定的治療潛力，但現(xiàn)有的研究均為小樣本的臨床研究，大樣本的臨床RCT試驗(yàn)需要進(jìn)一步的明確及完善。

2.2.4 其他受累臟器的治療

SSc相關(guān)的胃腸道受累在硬皮病中極為常見，其中食管受累是最常見的，發(fā)生率高達(dá)80%。消化道受累最常見的臨床癥狀為胃食道反流，其治療可通過簡單的抗反射措施，如在睡前幾個(gè)小時(shí)抬高床頭，不進(jìn)食，同時(shí)聯(lián)合抑酸治療，特別是質(zhì)子泵抑制劑（PPI）作為消化道受累的一線治療藥物，能使患者得到明確的臨床獲益。如有嚴(yán)重的食道炎和食管狹窄或Barrett食管等并發(fā)癥，則可能需要高劑量的PPI治療[47-49]。胃和小腸動(dòng)力失調(diào)所致的吞咽困難、胃食道反流、飽腹感、假性梗阻等，可用促動(dòng)力藥甲氧氯普胺、多潘立酮和莫沙必利治療。此外，紅霉素對胃部受累也有一些治療作用。小腸運(yùn)動(dòng)障礙伴假性梗阻和細(xì)菌過度生長，可導(dǎo)致惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹和吸收不良等，除使用上述甲氧氯普胺、多潘立酮、莫沙必利和紅霉素等藥物外，還需加用包括甲硝唑、環(huán)丙沙星、四環(huán)素或阿莫西林等抗生素，抑制細(xì)菌過度生長，甚至在一些難治性病例中需要輪換使用抗生素，避免耐藥性的產(chǎn)生，而奧曲肽可用于胃腸道受累后出現(xiàn)嚴(yán)重營養(yǎng)不良的患者，必要時(shí)可加用腸外營養(yǎng)。

2.3 其他治療方法

近年來，生物制劑用于硬皮病的治療也偶見一些病例報(bào)道及小規(guī)模的臨床研究，結(jié)果提示針對B細(xì)胞的利妥昔單抗[39]及針對IL-6受體的托珠單抗[43]對硬皮病患者皮膚硬化、肺功能及ILD的改善具有一定的療效，但較大規(guī)模的RCT研究目前尚少見報(bào)道。此外，治療硬皮病皮膚纖維化更有前景的方法為自體造血干細(xì)胞移植，目前已完成的一些臨床研究顯示，造血干細(xì)胞移植對硬皮病的皮膚增厚有快速而顯著的改善效果[50-51]；而對于硬皮病中嚴(yán)重的RP、疼痛及手部殘疾等，有研究嘗試用自體脂肪來源的基質(zhì)血管成分注射至手部的皮下組織中，發(fā)現(xiàn)其可明顯改善上述不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重程度[52-53]。此外，對于嚴(yán)重肺間質(zhì)纖維化、嚴(yán)重PAH等肺部受累嚴(yán)重的SSc患者，肺移植可能是一種最終的選擇方案[54-55]。

3 硬皮病治療指南演變及比較

目前，國內(nèi)尚無專門的SSc推薦治療指南，臨床治療主要參考國外的治療指南結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)?；赟Sc臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性和異質(zhì)性，2009年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）和硬皮病試驗(yàn)研究組織（EUSTAR）發(fā)布了第1版對SSc的治療推薦[56]。隨著對SSc發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入和治療藥物的增加，2016年EULAR更新了對SSc治療的推薦意見，并提出了SSc治療的研究方向[57]，治療推薦上變化最大的部分是對SSc相關(guān)血管病變的治療。同年，英國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（BSR）和英國風(fēng)濕病衛(wèi)生專業(yè)人員（BHPR）也在曼徹斯特BSR年會(huì)上提出了治療推薦[58]。上述各版的硬皮病推薦治療指南見表1。

表1 有關(guān)系統(tǒng)性硬皮病治療的EULAR/EUSTAR2009版、2016版以及BSR/BHPR 2016版比較Table 1 Comparison among EULAR/EUSTAR 2009, EULAR/EUSTAR 2016 and BSR/BHPR 2016 for the systematic treatment of sclerosis

基于上述的治療推薦比較，可以看出2016版EULAR/EUSTAR更新治療推薦較2009版相比，主要增加了新的針對血管病變藥物的使用，以及自體造血干細(xì)胞在嚴(yán)重的皮膚病變及肺部病變中的推薦應(yīng)用；而2016版BSR/BHPR治療推薦則在新的藥物使用基礎(chǔ)上增加了對嚴(yán)重及難治性的肢端潰瘍及RP現(xiàn)象中的交感神經(jīng)切除術(shù)及肉毒桿菌的注射，皮膚受累中毛細(xì)血管擴(kuò)張的激光治療，新增了對心臟受累、肌肉骨骼受累及鈣化的管理和治療，同時(shí)增加了對硬皮病患者的一般管理及非藥物治療的推薦，更多的推薦關(guān)注疾病的早期診斷、早期治療、患者的健康教育、護(hù)理理療等的綜合治療。

4 結(jié)語與展望

硬皮病作為罕見病，發(fā)病率低，臨床既往對其重視程度不足、認(rèn)識(shí)有限；同時(shí)因?yàn)榧膊”旧淼陌l(fā)病機(jī)制不明確，目前為止硬皮病的治療仍缺乏非常有效的藥物。近年來硬皮病治療相關(guān)的進(jìn)展大部分體現(xiàn)在針對血管病變的治療上，如ERAs和PDE-5抑制劑的臨床應(yīng)用，能有效改善RP、肢端潰瘍及PAH；新藥利奧西呱也有助于改善PAH，但目前國內(nèi)臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有待進(jìn)一步的積累。對于硬皮病免疫功能紊亂，目前的推薦指南也主要依賴于MTX、MMF、CYC、AZA等經(jīng)典免疫抑制劑，近年來生物制劑利妥昔單抗、托珠單抗正不斷應(yīng)用于臨床，但療效有待進(jìn)一步的明確。而臨床中最常見的皮膚纖維化和肺間質(zhì)病變的治療也無明確的新選擇，抗纖維化藥物尼達(dá)尼布、吡啡尼酮對于硬皮病相關(guān)的ILD的臨床研究還在進(jìn)行中；此外，自體造血干細(xì)胞移植治療也是硬皮病的新選擇，但因?yàn)榧夹g(shù)要求較高、費(fèi)用昂貴受到很大的限制。

作為一個(gè)異質(zhì)性較大的臨床譜系性疾病，硬皮病患者的治療方案也將基于臨床對疾病發(fā)病機(jī)制的不斷認(rèn)識(shí)及患者臨床表現(xiàn)的側(cè)重點(diǎn)不同，而采取不同的組合方案，以期在參考上述治療推薦指南的基礎(chǔ)上結(jié)合患者的具體情況，真正做到個(gè)體化評估、個(gè)體化治療。此外，也期待國內(nèi)硬皮病推薦治療指南的早日推出。