達(dá)格列凈對中心肥胖型新診斷T2MD患者β胰島細(xì)胞功能和脂代謝紊亂的影響

菅小紅,徐建賓,申 晶

(解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科，北京 100093)

糖尿病是我國常見的慢性內(nèi)分泌疾病，隨著生活方式和環(huán)境的改變，糖尿病發(fā)病率也隨之上升，對患者生活和工作造成嚴(yán)重的不良影響。糖尿病主要有2種類型，2型糖尿病(T2DM)與缺乏鍛煉、肥胖等因素導(dǎo)致的胰島素抵抗有關(guān)，以飲食控制、藥物治療、運動治療等為主要治療方式[1]。目前，臨床廣泛使用的降糖藥物主要機制在于促進胰島素分泌、增加胰島素受體敏感性、抑制葡萄糖腸吸收、控制肝糖元異生等，以維持患者體內(nèi)血糖和胰島素的正常水平[2]。以上降糖機制均依賴于胰島細(xì)胞的正常運轉(zhuǎn)，對胰島細(xì)胞受損的患者療效不夠理想，因此，需尋找通過其他途徑發(fā)揮降糖作用的藥物。達(dá)格列凈作為一種選擇性鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT)抑制劑，可減少腎臟對葡萄糖的重吸收，不依賴胰島素分泌而達(dá)到降糖目的[3]。本研究探討了達(dá)格列凈對中心肥胖型T2DM患者β胰島細(xì)胞功能和脂代謝紊亂的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年8月至2018年3月本院收治的中心肥胖型T2DM患者106例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)性別不限，年齡30～65歲；(2)符合T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L或餐后2h血糖(2hPG)≥11.1 mmol/L；(3)均為初次確診并接受治療，未服用降糖、降脂藥物者；(4)體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2，腰圍男：≥90 cm，女：≥85 cm；(5)經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意，患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病患者；(2)合并嚴(yán)重感染性疾病患者；(3)合并嚴(yán)重臟器疾病患者；(4)合并糖尿病酮癥酸中毒等嚴(yán)重并發(fā)癥者；(5)對治療藥物過敏者；(6)妊娠期或哺乳期婦女；(7)合并嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙患者。采用計算機隨機數(shù)字法將106例患者分為觀察組和對照組，每組53例。觀察組患者中男25例，女28例；平均年齡(43.28±6.12)歲；BMI(29.89±2.23)kg/m2；腰圍(91.85±3.01)cm。對照組患者中男27例，女26例；平均年齡(42.19±6.31)歲；BMI(30.04±2.16)kg/m2；腰圍(91.67±3.12)cm。兩組患者性別、年齡、BMI、腰圍等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法 兩組患者均予以飲食控制和運動治療，對照組在此基礎(chǔ)上口服鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，規(guī)格：0.85 g×20片，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20023371)0.85～2.00 g，每天2次。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上口服達(dá)格列凈片(AstraZeneca Pharmaceuticals LP，規(guī)格：5 mg，批準(zhǔn)文號：注冊證號H20170119)5 mg，每天1次。兩組患者均治療24周。

1.3觀察指標(biāo) (1)記錄兩組患者治療前、治療24周后BMI、腰圍等指標(biāo)。(2)糖代謝指標(biāo)：分別于治療前、治療24周后采集患者空腹8 h以上和餐后2 h靜脈血3 mL，常規(guī)分離血清，采用血糖儀檢測血清FPG、2hPG和糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。(3)血脂代謝指標(biāo)：分別于治療前、治療24周后采集患者清晨肘靜脈血3 mL，常規(guī)分離血清，采用羅氏全自動生化分析儀檢測血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等。(4)胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)：患者檢測前1 d進食普通飲食，禁食8 h以上，采集清晨肘靜脈血3 mL，采用化學(xué)發(fā)光法測定空腹胰島素(FINS)水平。采用穩(wěn)態(tài)模型評估法分析，胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)=20×FINS/(FPG-3.5)，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=(FPG×FINS)/22.5。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療前后BMI、腰圍比較 兩組患者治療24周后BMI、腰圍均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后BMI、腰圍比較

2.2兩組患治療前后糖代謝水平比較 兩組患者治療24周后血清FPG、2hPG、HbA1c水平均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3兩組患者治療前后脂代謝水平比較 兩組患者治療24周后血清TC、TG、LDL-C水平均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，HDL-C水平較治療前明顯升高，且觀察組某些高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4兩組患者治療前后胰島β細(xì)胞功能比較 兩組患者治療24周后HOMA-β均較治療前明顯升高，且觀察組明顯高于對照組，HOMA-IR較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表2 兩組患者治療前后糖代謝水平比較

表3 兩組患者治療前后脂代謝水平比較

表4 兩組患者治療前后胰島β細(xì)胞功能比較

3 討 論

糖尿病是一種終身性慢性內(nèi)分泌疾病，與遺傳、環(huán)境、不健康的生活方式等因素有關(guān)，可發(fā)生視網(wǎng)膜病變、急性感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，致死率、致殘率均較高。臨床醫(yī)生對該病的治療以控制血糖水平和病情進展為主，飲食控制可在一定程度上降低血糖，調(diào)節(jié)脂代謝，但只能在短期內(nèi)起作用，需結(jié)合降糖藥物和運動療法進行綜合治療。

傳統(tǒng)的降糖藥物，不論是胰島素促泌劑還是增敏劑，均依賴于胰島細(xì)胞功能而發(fā)揮作用，當(dāng)胰島細(xì)胞損害嚴(yán)重時無法達(dá)到理想療效[5]。

達(dá)格列凈是一種新型降糖藥物，不依賴于胰島素，而是通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收、促進葡萄糖排泄達(dá)到降低血糖的目的[6]。生理狀態(tài)下血漿中葡萄糖經(jīng)腎小球濾過后99%在腎近曲小管被重吸收入血，SGLT通過主動運輸方式逆濃度梯度轉(zhuǎn)運葡萄糖，是重吸收的重要機制之一[7]。

SGLT有2類，SGLT2幾乎僅在腎近端小管S1段特異表達(dá)，作為一種低親和高轉(zhuǎn)運載體，介導(dǎo)了腎臟對90%葡萄糖的重吸收[8]。達(dá)格列凈通過選擇性且強效的抑制SGLT2對葡萄糖的轉(zhuǎn)運作用，阻斷腎近曲小管對葡萄糖的重吸收，從而達(dá)到降低血糖的目的，也可導(dǎo)致體內(nèi)多余能量的丟失，促使體質(zhì)量減輕，對肥胖患者具有一定的減肥效果[9]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療24周后BMI、腰圍均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，表明達(dá)格列凈可減輕中心肥胖型T2DM患者體質(zhì)量，縮小腰圍，對肥胖患者具有較好的療效。

糖尿病患者長期處于高血糖環(huán)境中可損害胰島細(xì)胞，增加胰島素抵抗，不利于傳統(tǒng)降糖藥物發(fā)揮療效，而高血脂的環(huán)境可增加肝臟負(fù)擔(dān)，更加不利于糖脂代謝調(diào)節(jié)，增加了治療難度[10]。

達(dá)格列凈除作用于腎臟外，還可作用于肝臟，提高肝細(xì)胞對胰島素敏感性，抑制葡萄糖-6-磷酸酶轉(zhuǎn)化作用，減少肝糖生成，調(diào)節(jié)糖類代謝[11]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療24周后血清FPG、2hPG、HbA1c水平均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，進一步證實了達(dá)格列凈具有較強的降糖效果，與任悅等[12]研究結(jié)果基本一致。

本研究還對患者脂類代謝進行了檢測和探討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療24周后血脂水平均有明顯改善，與飲食控制和運動治療密切相關(guān)，而觀察組改善效果更好，說明達(dá)格列凈可增強降脂作用，與其改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂的作用有關(guān)[13]。

機體長期處于高血糖、高血脂的狀態(tài)會造成胰島β細(xì)胞損傷，使傳統(tǒng)多數(shù)降糖藥物難以發(fā)揮作用，而糖尿病早期這種功能損傷存在可逆性，因此，需及早對患者血糖、血脂進行有效控制[14]。

達(dá)格列凈對血糖的控制及產(chǎn)生的“胰島素節(jié)約效應(yīng)”可在一定程度上阻斷β細(xì)胞功能衰竭的惡性循環(huán)，減少胰島素抵抗，促進β細(xì)胞功能恢復(fù)，有利于糖脂代謝的調(diào)節(jié)和改善[15]。本研究采取穩(wěn)態(tài)模型評估法分析對胰島β細(xì)胞功能進行檢測，結(jié)果顯示，兩組患者治療后HOMA-β均較治療前明顯升高，HOMA-IR均較治療前明顯降低，且觀察組改善更佳，表明達(dá)格列凈具有改善胰島β細(xì)胞功能的作用，有利于病情的控制和轉(zhuǎn)歸。

4 結(jié) 論

達(dá)格列凈治療中心肥胖型T2DM患者療效好，可明顯減輕體質(zhì)量，縮小腰圍，降低血糖和血脂水平，并促進胰島β細(xì)胞功能的恢復(fù)，有利于患者臨床癥狀的改善，是一種新型的高效降糖藥物。