抗栓藥物對良性前列腺增生手術(shù)圍術(shù)期出血影響的Meta分析

呂學(xué)鋒，郭 強(qiáng)，李雙平，王振興，郝 川，蘭曉煦

(山西醫(yī)科大學(xué)：1.研究生院；2.第二醫(yī)院泌尿外科，山西太原 030001)

經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)(transurethral resection of the prostate，TURP)是良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)手術(shù)治療的金標(biāo)準(zhǔn)[1]。近年來，以鈥激光、2 μm激光、綠激光為代表的激光手術(shù)，以其較好的凝固止血效果和非導(dǎo)電特性，受到臨床醫(yī)生的青睞。但術(shù)中、術(shù)后出血仍是手術(shù)治療的主要并發(fā)癥，且隨著人口老齡化和心腦血管疾病發(fā)病率的增加，口服抗栓藥的同時需要手術(shù)治療的BPH患者也在逐年增加[2]，進(jìn)一步增加了圍手術(shù)期出血的風(fēng)險。大量研究認(rèn)為抗栓藥物會增加圍術(shù)期出血風(fēng)險，建議術(shù)前中斷抗凝，但也有研究指出停止抗栓藥物后，發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險是未停用組的3倍[3]，建議圍術(shù)期持續(xù)或肝素替代抗凝。故本研究采用系統(tǒng)評價的方法，評估持續(xù)使用抗栓藥物對BPH患者術(shù)中、術(shù)后出血風(fēng)險的影響，旨在為臨床治療決策提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Embase、Cochrane library、萬方數(shù)據(jù)庫及中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，時段為1990 年1 月至2018 年5月，英文檢索詞：aspirin，clopidogrel，antithrombotic，antiplatelet，anticoagulant，warfarin，heparin/low molecular heparin，prostate，prostatectomy。中文檢索詞：阿司匹林、氯吡格雷、抗栓藥物、抗血小板藥物、抗凝藥物、華法林、肝素/低分子肝素、前列腺手術(shù)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：臨床對照試驗(yàn)，限中、英文；②研究對象：前列腺手術(shù)的患者(包括電切及激光手術(shù))；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組，圍術(shù)期持續(xù)應(yīng)用抗栓藥物(包括抗血小板藥物和抗凝藥物)，持續(xù)應(yīng)用抗栓藥物定義為手術(shù)期間未停用抗栓藥物；對照組，術(shù)前停用抗栓藥物或未使用抗栓藥物，停用抗栓藥物定義為術(shù)前停用藥物5～10天，未使用抗栓藥物定義為從未服用或術(shù)前停用已超過30 d；④至少報告一個結(jié)局指標(biāo)：術(shù)后出血發(fā)生率、輸血率、術(shù)后需手術(shù)止血事件發(fā)生率、心腦血管事件發(fā)生率、膀胱內(nèi)血凝塊殘留率、術(shù)后留置導(dǎo)尿時間、術(shù)中血紅蛋白下降值。

排除標(biāo)準(zhǔn)①重復(fù)發(fā)表；②無對照組；③沒有全文；④資料不全或無法獲取完整資料的研究。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價由2名評價員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，而后交叉核對，對難以判斷的文獻(xiàn)在獲取全文后進(jìn)一步篩查，如遇分歧，通過討論或咨詢第三方裁決。由2名評價者參照Cochrane手冊的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價。文獻(xiàn)質(zhì)量評分，隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)使用Jadad評分量，其總評分為5分；非隨機(jī)對照試驗(yàn)(non-randomized controlled trial，NRCT)使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)，其總評分為9分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用RevMan5.3完成Meta分析過程。計(jì)量資料采用均數(shù)差WMD95%CI，計(jì)數(shù)資料采用OR95%CI，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，同質(zhì)性好的研究(P>0.1且I2<50%) 用固定效應(yīng)模型；如存在異質(zhì)性(P≤0.1且I2>50%)分析異質(zhì)性來源，若無明顯臨床異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，若有臨床異質(zhì)性可根據(jù)來源作亞組分析或敏感性分析驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)定性與可靠性，若異質(zhì)性過大而無法解釋則采用描述性分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)納入情況本研究共納入26篇[4-29]文獻(xiàn)：1篇[8]隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，25篇[4-7,9-29]非隨機(jī)對照試驗(yàn)(non-randomized controlled trial，NRCT)，篩選流程見圖1。納入文獻(xiàn)基線資料及文獻(xiàn)質(zhì)量評分(表1)，其中9篇[4-12]文獻(xiàn)手術(shù)方式為經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)(trans urethral resection prostate，TURP)，5篇[14-18]為經(jīng)尿道鈥激光前列腺剜除術(shù)(holmium laser enucleation of the prostate，HoLEP)，9篇[19-27]為選擇性綠激光前列腺汽化術(shù)(photoselective vaporization of prostate，PVP)，2篇[28-29]為銩激光前列腺汽化切除術(shù)(thulium laser vaporesection of the prostate，ThuVARP),1篇[13]為銩激光前列腺剜除術(shù)(thulium laser enucleation of the prostate，ThuLEP)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本信息及文獻(xiàn)質(zhì)量評分

a：術(shù)后出血發(fā)生率；b：輸血率；c：術(shù)后需手術(shù)止血事件發(fā)生率；d：膀胱內(nèi)血凝塊殘留率；e：術(shù)中血紅蛋白下降值；f：術(shù)后留置導(dǎo)尿時間；g：心腦血管事件發(fā)生率。

2.2 薈萃分析結(jié)果

2.2.1電切手術(shù)圍術(shù)期持續(xù)應(yīng)用vs.停用抗栓藥物Meta分析相關(guān)結(jié)果指標(biāo)匯總見表2。與停用抗栓藥物組對比，持續(xù)應(yīng)用抗栓藥物組術(shù)后出血發(fā)生率高[OR=4.34，95%CI(2.29～8.23)，P<0.000 01](圖2)、輸血率高[OR=2.96，95%CI(1.19～7.36)，P=0.02](圖3)，而術(shù)后需手術(shù)止血事件發(fā)生率、膀胱內(nèi)血凝塊殘留率及心腦血管事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(圖4)。

表2 TURP圍術(shù)期持續(xù)用藥組與停用藥組結(jié)果比較

圖2 TURP持續(xù)用藥組與停用藥組術(shù)后出血發(fā)生率比較的森林圖

圖3 TURP持續(xù)用藥組與停用藥組輸血率比較的森林圖

圖4 TURP持續(xù)用藥組與停用藥組術(shù)后心腦血管事件發(fā)生比較的森林圖

2.2.2電切手術(shù)圍術(shù)期持續(xù)應(yīng)用vs.從未服用抗栓藥物Meta分析相關(guān)結(jié)果指標(biāo)匯總見表3。5項(xiàng)研究[4-6,11-12]報告了術(shù)后出血發(fā)生率各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示持續(xù)應(yīng)用抗栓藥物組術(shù)后出血發(fā)生率高[OR=5.52，95%CI(1.64～18.66)，P=0.006](圖5)，當(dāng)排除TAYLOR等[11]研究后，各研究間異質(zhì)性降為0%，敏感性分析顯示，結(jié)果穩(wěn)定性較好[OR=2.65，95%CI(1.27～5.54)，P=0.010]；而輸血率、術(shù)后需手術(shù)止血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.05)。

表3 TURP圍術(shù)期持續(xù)用藥組與未用藥組結(jié)果比較

圖5 TURP持續(xù)用藥組與從未用藥組術(shù)后出血發(fā)生率比較的森林圖

2.2.3激光手術(shù)圍術(shù)期持續(xù)應(yīng)用vs.停用抗栓藥物Meta分析相關(guān)結(jié)果指標(biāo)匯總見表4。3項(xiàng)研究[20,22-23]報告了術(shù)后留置導(dǎo)尿時間各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組術(shù)后留置導(dǎo)尿時間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，排除雒向?qū)幍萚22]研究后，其余各組研究異質(zhì)性降為0%，敏感性分析顯示結(jié)果穩(wěn)定性較差[WMD=0.55，95%CI(0.24～0.86)，P=0.000 5]，尚不能下肯定結(jié)論；與停用抗栓藥物組相比，持續(xù)應(yīng)用抗栓藥物組輸血率高[OR=5.39，95%CI(1.49～19.53)，P=0.01](圖6)，術(shù)中血紅蛋白下降值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表4 激光手術(shù)持續(xù)用藥組與停用藥組結(jié)果比較

圖6 激光手術(shù)持續(xù)用藥組與停用藥組輸血率比較的森林圖

2.2.4激光手術(shù)圍術(shù)期持續(xù)應(yīng)用vs.從未服用抗栓藥物Meta分析相關(guān)結(jié)果指標(biāo)匯總見表5。2項(xiàng)研究報告了術(shù)中血紅蛋白下降值各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組輸血率、膀胱內(nèi)血凝塊殘留率、術(shù)中血紅蛋白下降值、術(shù)后留置導(dǎo)尿時間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表5 激光手術(shù)持續(xù)用藥組與未用藥組結(jié)果比較

2.2.5激光手術(shù)圍術(shù)期持續(xù)應(yīng)用抗栓藥物vs.低分子肝素替代治療Meta分析相關(guān)結(jié)果指標(biāo)匯總見表6。與低分子肝素替代組相比，持續(xù)應(yīng)用抗栓藥物組術(shù)中血紅蛋白下降值低[WMD=-0.46，95%CI(-0.58～-0.35)，P<0.000 01](圖7)，輸血率、術(shù)后留置導(dǎo)尿時間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表6 激光手術(shù)持續(xù)用藥與低分子肝素替代結(jié)果比較

圖7 激光手術(shù)持續(xù)用藥組與低分子肝素替代組術(shù)后血紅蛋白下降值比較的森林圖

3 討 論

近年來，因心腦血管疾病需口服抗栓藥物的患者呈現(xiàn)快速上升趨勢，對于這些患者圍術(shù)期的抗凝管理存在較大爭議，尤其是術(shù)中、術(shù)后出血。由于缺乏高質(zhì)量的RCT研究，目前泌尿外科醫(yī)生對于抗栓藥物的管理尚無統(tǒng)一共識，僅參考長期的臨床經(jīng)驗(yàn)或現(xiàn)有的觀察性研究[30]。雖然美國泌尿外科學(xué)會(American Urological Association，AUA) 和泌尿疾病國際咨詢委員會(International Consultation on Urological Disease，ICUD)曾就泌尿外科常見手術(shù)圍術(shù)期抗栓藥物的管理提出過建議[31]，但文中針對前列腺手術(shù)涉及的較少，未進(jìn)行詳細(xì)敘述，因此，有必要對現(xiàn)有的研究進(jìn)行薈萃分析。

關(guān)于TURP圍術(shù)期持續(xù)服用與停用或未用抗栓藥物的Meta分析結(jié)果顯示，持續(xù)服用抗栓藥物會增加術(shù)后出血發(fā)生率，并增加輸血的可能，術(shù)前5～10 d停用可減少術(shù)后出血并發(fā)癥。盡管持續(xù)服用與停用抗栓藥物組圍術(shù)期心腦血管事件發(fā)生率無明顯差異，但除NIELSEN等[8]的研究外，圍術(shù)期藥物的持續(xù)與否并非隨機(jī)，而是根據(jù)患者的心腦血管風(fēng)險決定，可能減少停藥后的心腦血管事件。本篇薈萃分析納入研究大多應(yīng)用抗血小板藥物，2項(xiàng)包含抗凝藥物的研究樣本量較小，需要進(jìn)一步的研究來明確?？傮w而言，TURP圍術(shù)期不停用抗栓藥物會導(dǎo)致更多的出血并發(fā)癥，對于服用抗栓藥物進(jìn)行心腦血管疾病預(yù)防的低血栓風(fēng)險患者，術(shù)前建議停用抗栓藥物[32]。

激光BPH手術(shù)圍術(shù)期持續(xù)服用與停用或未用抗栓藥物的Meta分析中，有3項(xiàng)研究[14,16-17]結(jié)果顯示不停用抗栓藥物組輸血率較停用組高，其中2項(xiàng)研究[14,16]明顯更高，經(jīng)分析后BISHOP等[16]的研究服用華法林的患者凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)平均值為2.61，其余研究平均INR≤2.0；ELZAYAT等[14]研究輸血大多發(fā)生于低分子肝素替代抗凝的患者恢復(fù)口服藥物以后，較高的INR及術(shù)后過早恢復(fù)華法林可能是導(dǎo)致輸血的主要原因，但上述研究平均輸血量并不多(2.5 U及3.7 U)。本文結(jié)果表明激光手術(shù)圍手術(shù)期持續(xù)用藥不增加術(shù)中血紅蛋白下降值、術(shù)后留置導(dǎo)尿時間及膀胱內(nèi)血凝塊殘留率，且9項(xiàng)研究均沒有因?yàn)槌鲅枰斞猍15,19-26]。因此，對于激光手術(shù)治療的BPH患者來說，術(shù)前持續(xù)抗凝是安全可行的，其他研究也支持上述觀點(diǎn)[33-35]。

停用抗栓藥物期間是否需要采用肝素/低分子肝素過渡治療同樣存在著爭議。ONG等[12]認(rèn)為與停用抗栓藥物相比，TURP圍術(shù)期低分子肝素替代會導(dǎo)致更高的術(shù)后出血并發(fā)癥(44%vs.0%)及更高的血栓并發(fā)癥(17%vs.0%)，DOTAN等[10]、包賢濤等[36]研究卻認(rèn)為TURP期間低分子肝素替代只會輕微延長住院時間，不會導(dǎo)致術(shù)中術(shù)后出血事件的增加。本文分析發(fā)現(xiàn)，激光BPH手術(shù)圍術(shù)期持續(xù)服用抗栓藥物與低分子肝素替代在輸血率、術(shù)后留置導(dǎo)尿時間上無明顯差異，但替代抗凝會增加術(shù)中血紅蛋白下降值，否認(rèn)了低分子肝素替代在激光手術(shù)中的價值，但尚需大樣本高質(zhì)量研究驗(yàn)證。

由于Meta分析屬于觀察性研究，其結(jié)果可能會受到偏倚、混雜等因素的影響。本文局限性在于：①本研究只有1篇RCT比較TURP圍術(shù)期阿司匹林對圍術(shù)期出血風(fēng)險的影響，余為臨床對照試驗(yàn)；②納入研究大多根據(jù)每個患者心腦血管疾病風(fēng)險的大小而決定是否停止抗栓藥物，導(dǎo)致我們無法分析停藥后的血栓風(fēng)險；③前列腺體積、術(shù)前應(yīng)用5α還原酶抑制劑、術(shù)前留置尿管均被證明可影響前列腺術(shù)后出血，本文并沒有考慮這些混雜因素。

綜上所述，TURP圍術(shù)期停用抗栓藥物可以降低術(shù)后出血的風(fēng)險，但術(shù)前仍應(yīng)仔細(xì)評估停藥后的心腦血管血栓、栓塞風(fēng)險；激光BPH手術(shù)圍術(shù)期持續(xù)服用抗栓藥物是安全可行的，可作為心腦血管疾病高風(fēng)險患者BPH手術(shù)治療的首選方案；停用抗栓藥物期間是否需要采用過渡治療存在著爭議。但受限于納入文獻(xiàn)質(zhì)量的局限性，上述結(jié)論還需更多高質(zhì)量研究來驗(yàn)證。