冠狀動脈慢血流患者脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2及超敏C反應(yīng)蛋白的變化

邱 敏, 徐少華, 姜 海, 龍明智

(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 心內(nèi)科, 江蘇 南京, 210011)

冠狀動脈慢血流(CSF)是指在冠狀動脈造影檢查過程中冠狀動脈主要分支無明顯狹窄(狹窄程度<40%), 而冠狀動脈遠(yuǎn)端血流充盈延遲的現(xiàn)象[1], 由Tambe等[2]在1972年首次報道。慢血流患者多表現(xiàn)為休息時反復(fù)發(fā)作的胸痛癥狀，與心肌缺血、危及生命的心律失常、心源性猝死、急性冠脈綜合征等臨床表現(xiàn)相關(guān)[3-4], 在行常規(guī)冠狀動脈造影患者中發(fā)生率為1%～7%[5]。最近的研究[5]表明，炎癥反應(yīng)、早期動脈粥樣硬化、微血管和內(nèi)皮功能障礙、小血管疾病和血液成分異?？赡軈⑴cCSF的病理、生理過程。

C反應(yīng)蛋白是人體最主要的、最敏感的非特異炎癥標(biāo)志物，而高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)則更為精確和敏感。國內(nèi)外研究[6]早已表明, hs-CRP水平對冠心病患者心血管不良事件風(fēng)險具有重要的預(yù)測價值。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)是血管特異性炎癥生物標(biāo)志物，參與動脈粥樣硬化的病理、生理過程。既往臨床研究[7-8]表明, Lp-PLA2水平與心血管疾病的發(fā)病及嚴(yán)重程度有一定的相關(guān)性，但與CSF現(xiàn)象的相關(guān)性報道較少。本研究探討CSF患者Lp-PLA2、hs-CRP的水平變化及其與CSF的關(guān)系，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年7月—2018年12月因胸痛發(fā)作而懷疑冠心病在南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院行冠狀動脈造影患者125例，其中65例患者診斷為冠狀動脈慢血流，設(shè)為CSF組。診斷標(biāo)準(zhǔn): 冠狀動脈造影血管無明顯狹窄(狹窄程度<40%); 校正的心肌梗死溶栓治療(TIMI)幀數(shù)大于27幀(回放速度為30幀/s); 3支評價血管中至少有1支存在血流減慢可診斷為CSF。另隨機選取同期冠狀動脈造影血管正常且血流正常的患者60例為對照組。2組患者均排除冠狀動脈明顯異常、既往有心肌梗死、冠脈痙攣、冠脈擴張及溶栓治療后、急性冠狀動脈綜合征、心肌病、中重度心臟瓣膜病、充血性心力衰竭、肝腎功能不全、急慢性感染、未控制的高血壓(收縮壓>160 mmHg或舒張壓>105 mmHg)、慢性阻塞性肺病或肺源性心臟病、免疫性疾病、結(jié)締組織病、惡性腫瘤、6個月內(nèi)有重大創(chuàng)傷或手術(shù)史等繼發(fā)因素。

1.2 樣本采集及測定

冠狀動脈造影前，患者行全面基線評估，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙史、既往病史、冠心病家族史以及用藥史，測量患者血壓、心率，行心電圖等檢查。采集清晨空腹靜脈血測量生化指標(biāo)，應(yīng)用免疫比濁法檢測血漿Lp-PLA2水平，儀器為南京諾爾曼NORMAN-1生化分析儀，試劑盒為南京諾爾曼生物科技有限公司提供的Lp-PLA2商品試劑盒, Lp-PLA2正常值為<175 ng/mL。

1.3 冠狀動脈血流測定方法

采用標(biāo)準(zhǔn)Judkins技術(shù)從橈動脈或股動脈途徑行冠狀動脈造影。采用校正的TIMI血流記幀法判定冠狀動脈血流速度[9]。至少1支冠狀動脈TIMI血流記幀法計數(shù)(TFC)>27幀判定為慢血流。平均TFC為通過3個主要冠狀動脈的TFC的總和除以3來計算。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料及實驗室指標(biāo)比較

2組患者年齡、性別、BMI、吸煙狀況、既往史、冠心病家族史、診室血壓和臨床用藥方面比較無顯著差異(P>0.05), 見表1。與對照組相比, CSF組患者的Lp-PLA2、hs-CRP和尿酸水平均顯著升高(P<0.05)，其余血液生化指標(biāo)無顯著差異(P>0.05), 見表2。

2.2 TFC值及CSF中涉及的冠狀動脈分布

與對照組相比，CSF患者的左前降支、左回旋支和右冠狀動脈的校正TFC值和平均TFC值顯著更高(P<0.01)，見表3。65例CSF患者中，有48例患者LAD存在慢血流, 25例患者LCX存在慢血流, 31例患者RCA存在慢血流。所有CSF患者中，有24例患者3支血管都存在慢血流, 2支血管慢血流患者有18例，單支血管慢血流患者有23例。

表1 2組患者一般資料比較

CSF: 冠狀動脈慢血流; BMI: 體質(zhì)量指數(shù);

ACEI: 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑; ARB: 血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑。

表2 2組患者實驗室結(jié)果比較

CSF: 冠狀動脈慢血流; Lp-PLA2: 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2。

與對照組比較, *P<0.05。

進(jìn)一步行Pearson相關(guān)性分析顯示, CSF患者血漿Lp-PLA2水平與平均TFC顯著相關(guān)(r=0.522,P<0.001), 且隨著CSF中涉及的冠狀動脈數(shù)量的增加, Lp-PLA2的水平逐漸增加，其中3支血管、2支血管、單支血管CSF患者以及對照組的Lp-PLA2水平依次為(217.44±46.86)、(194.39±35.35)、(172.93±41.88)、(165.83±49.11) ng/mL, 3支血管、2支血管與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。

2.3 CSF的影響因素

對相關(guān)危險因素Lp-PLA2、hs-CRP和尿酸水平行Logistic回歸分析以評估對CSF的影響, Lp-PLA2水平(OR=1.009,P=0.046)、hs-CRP水平(OR=1.071,P=0.048)與CSF獨立相關(guān)。Pearson相關(guān)性分析表明, Lp-PLA2與hs-CRP顯著正相關(guān)(r=0.407,P<0.001)。ROC曲線顯示，血漿Lp-PLA2可能是CSF的特異性預(yù)測因子，曲線下面積為0.676(95%可信區(qū)間為0.582～0.770,P=0.001)。

表3 TFC值及慢血流中涉及的冠狀動脈分布

TFC: 心肌梗死溶栓治療血流記幀法計數(shù); CSF: 冠狀動脈慢血流。

與對照組比較, **P<0.01。

3 討 論

目前, CSF的病理生理機制尚未完全明確，動脈粥樣硬化和炎癥可能在CSF的病理生理過程中起重要作用。Pekdemir等[10]研究發(fā)現(xiàn), CSF患者的冠狀動脈血流儲備分?jǐn)?shù)顯著降低，通過血管內(nèi)超聲觀察到在心外膜動脈中常見有縱向延伸的大量鈣化灶，并且CSF患者的內(nèi)膜厚度增加。atirolu ?等[11]發(fā)現(xiàn)，尾加壓素Ⅱ是參與動脈粥樣硬化血管重塑的重要多肽，在CSF患者中也顯著升高。炎癥在動脈粥樣硬化的所有階段都起著重要作用，炎癥參數(shù)的異常可能是內(nèi)皮功能障礙的指標(biāo)，二者都有促進(jìn)冠狀動脈慢血流作用。研究[12-14]證實, CSF現(xiàn)象與血小板/淋巴細(xì)胞比例、紅細(xì)胞壓積、腫瘤壞死因子-α、hs-CRP和同型半胱氨酸等炎癥相關(guān)指標(biāo)異常有關(guān)。

Lp-PLA2是磷脂酶A2超家族成員，也被稱為血小板活化因子乙酰水解酶，主要是由巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞以及動脈粥樣硬化病變中的肥大細(xì)胞等分泌的酶。Lp-PLA2主要與循環(huán)中的低密度脂蛋白(LDL)結(jié)合，推測與LDL的氧化修飾和動脈內(nèi)膜炎癥反應(yīng)的發(fā)展有關(guān)[15-16]。Lp-PLA2通過水解LDL產(chǎn)生溶血磷脂酰膽堿與游離氧化脂肪酸這兩種重要炎癥因子，這些因子損傷血管內(nèi)皮，單核細(xì)胞聚集在血管內(nèi)膜并轉(zhuǎn)化進(jìn)入巨噬細(xì)胞，最終吞噬氧化性LDL形成泡沫細(xì)胞，導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊的形成; 同時, Lp-PLA2可能通過對炎癥因子的激活反饋刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生更多的Lp-PLA2[17], 這種循環(huán)加速了動脈粥樣硬化的進(jìn)展，增加了心血管事件的風(fēng)險。因此, Lp-PLA2參與動脈粥樣硬化的多個階段，并且可作為預(yù)測冠心病(CHD)患者臨床結(jié)局的生物標(biāo)志物。2012年，美國和歐洲指南[18-19]建議將Lp-PLA2測量結(jié)果納入患者心血管風(fēng)險評估方案。

大量臨床研究證實，升高的Lp-PLA2與心血管事件的發(fā)生顯著相關(guān)，是影響預(yù)后的獨立危險因素。Maiolino等[20]研究表明，Lp-PLA2活性可預(yù)測高風(fēng)險白種人冠心病患者的心血管事件和急性冠脈綜合征事件。Yang等[21]研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者血漿Lp-PLA2濃度明顯高于對照組，特別是急性冠狀動脈綜合征患者。血漿Lp-PLA2濃度與中國患者的CHD獨立相關(guān)。最近的一項薈萃分析[16]包括15項研究共30 857名參與者，結(jié)果表明更高的Lp-PLA2活性或濃度與CHD患者的心血管事件獨立相關(guān)。然而，關(guān)于Lp-PLA2與冠狀動脈慢血流關(guān)系的報道很少。本研究中，作者發(fā)現(xiàn)CSF組血漿Lp-PLA2水平、hs-CRP水平顯著高于對照組，且Lp-PLA2和hs-CRP水平存在顯著正相關(guān)。這些研究結(jié)果表明血漿Lp-PLA2引起的炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化可能在CSF的發(fā)病機制中起作用。此外，回歸分析證實血漿Lp-PLA2水平是CSF的獨立預(yù)測因子。隨著CSF中涉及的冠狀動脈數(shù)量的增加, Lp-PLA2的血漿水平增加，作者推測多支血管受累可能表現(xiàn)為更嚴(yán)重的彌漫性疾病，預(yù)后可能更差，未來的隨訪研究需要證實這個假設(shè)。

綜上所述，與冠狀動脈解剖和血流正常的患者相比, CSF患者的血漿Lp-PLA2水平更高，并且更高的Lp-PLA2水平與CSF的嚴(yán)重程度相關(guān), Lp-PLA2可能成為CSF的另一種新的臨床診斷生物標(biāo)志物。