復(fù)方苦參注射液聯(lián)合放療治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移Meta分析

沈鳳飛 黃 宏 郭凱波 阮善明 沈敏鶴

作者單位：1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（杭州 310053）；2浙江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院（杭州 310053）；3浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科（杭州 310006）

中醫(yī)藥有增效、減毒的作用，目前已有多種中藥復(fù)方、中藥注射液被用于惡性腫瘤的癌性疼痛治療[1]。復(fù)方苦參注射液（compound kushen injection，CKI）在緩解癌痛（尤其是骨轉(zhuǎn)移性癌痛）方面有著獨(dú)特的療效[2-3]，并可直接抑制腫瘤生長(zhǎng)，有效減少放療引起的不良反應(yīng)。本文應(yīng)用Meta分析方法，對(duì)CKI聯(lián)合放療治療骨轉(zhuǎn)移的療效進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 中文以“苦參”、“巖舒”、“放療”、“放療”、“腫瘤”、“癌癥”為主題詞分別組合，英文以“kushen”、“compound kushen injection”、“radiotherapy”、“radiation therapy”、“cancer”、“tumor”為主題詞分別組合，計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、VIP、Wan-Fang、CBM 等 數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集復(fù)方苦參注射液聯(lián)合放療治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)臨床研究，檢索時(shí)限為從各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)時(shí)間至2018年5月31日。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對(duì)象：惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者，原發(fā)病灶經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷，骨轉(zhuǎn)移病灶由X 線(xiàn)攝片、CT 或 MRI、ECT 等影像學(xué)檢查證實(shí)；（2）研究類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）；（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組應(yīng)用苦參注射液聯(lián)合放療，對(duì)照組應(yīng)用單純放療；（4）納入文獻(xiàn)至少包含一個(gè)主要結(jié)局指標(biāo)。

1.2.2 排除指標(biāo) （1）未明確或無(wú)骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者；（2）無(wú)對(duì)照試驗(yàn)及臨床對(duì)照試驗(yàn)（clinical controlled trial，CCT）；（3）試驗(yàn)組與對(duì)照組基線(xiàn)水平差異較大無(wú)法比較的研究；（4）結(jié)局指標(biāo)不明確或缺失的研究；（5）重復(fù)發(fā)表的研究。

1.2.3 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：（1）疼痛緩解情況：采用口頭敘述法（VRS）或數(shù)字評(píng)估法（NRS）或視覺(jué)類(lèi)比量表（VAS）可將疼痛分為3個(gè)不同的強(qiáng)度，即輕度疼痛、中度疼痛、重度疼痛，疼痛有效緩解評(píng)定主要有以下兩種方法[4]：①顯效（疼痛減輕2度以上）、中效（疼痛減輕約1度），②完全緩解（疼痛完全消失）、部分緩解（疼痛明顯減輕，睡眠基本不受干擾，能正常生活），疼痛治療有效率=（完全緩解+部分緩解+顯效+中效）/總例數(shù)×100%、疼痛完全緩解率=（完全緩解+顯效）/總例數(shù)×100%；（2）骨轉(zhuǎn)移病灶控制情況：根據(jù)X線(xiàn)攝片、CT或MRI、ECT等影像學(xué)評(píng)定病灶控制有以下2種情況[5：完全緩解（溶骨性病灶完全消失至少維持4周）、部分緩解（溶骨性病灶部分縮小、鈣化或成骨性病灶密度減低，至少維持4周），骨轉(zhuǎn)移病灶控制率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。次要結(jié)局指標(biāo)：（1）1 年生存率；（2）KPS評(píng)分（Karnofsky，功能狀態(tài)評(píng)分）；（3）不良反應(yīng)：白細(xì)胞下降發(fā)生率。

1.3 研究篩選 2位研究員獨(dú)立檢索文獻(xiàn)，依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)文題、摘要及全文，排除不相關(guān)文獻(xiàn)；若相關(guān)文章中重要信息不全面，且與作者聯(lián)系無(wú)果者，應(yīng)直接剔除；如有分歧可通過(guò)討論或咨詢(xún)第三方裁決。

1.4 資料提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 數(shù)據(jù)資料提取主要包括文題、作者，發(fā)表日期，發(fā)表雜志等一般性資料以及研究對(duì)象的基本資料（年齡、性別等）、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、隨機(jī)分組方法等。然后由2名評(píng)價(jià)員根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.2版中的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)評(píng)價(jià)，其中包括隨機(jī)分配方法、分配隱藏情況、有無(wú)盲法、數(shù)據(jù)完整度、有無(wú)選擇性報(bào)道和其他偏倚等，交叉核對(duì)，如有爭(zhēng)議，通過(guò)雙方討論或交由第三方解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan 5.2軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料應(yīng)用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）表示合并效應(yīng)量，計(jì)量資料的合并效應(yīng)量則采用均數(shù)差（mean difference，MD），并計(jì)算各自的 95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。各個(gè)研究之間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采取χ2檢驗(yàn)，若P＞0.1且I2≤50%時(shí)，說(shuō)明研究間差異較小，采用固定效應(yīng)模型，否則選用隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)異質(zhì)性較大時(shí)，應(yīng)進(jìn)行亞組分析或敏感性分析，以進(jìn)一步明確異質(zhì)性的來(lái)源。最后用倒漏斗圖呈現(xiàn)文獻(xiàn)潛在的發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1 納入的文獻(xiàn)情況及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，初步檢索出675篇相關(guān)文獻(xiàn)。通過(guò)查看文題和摘要，刪除重復(fù)發(fā)表等不合格文獻(xiàn)后，初步納入文獻(xiàn)328篇，然后閱讀全文，最后納入10篇文獻(xiàn)[6-15]。各納入文獻(xiàn)的基本特征、方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)分別見(jiàn)表1-2。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 疼痛緩解情況 有8個(gè)研究[8-15]報(bào)道了疼痛治療有效率及疼痛完全緩解率。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，疼痛治療有效率（P=0.19，I2=29%）、疼痛完全緩解率（P=0.69，I2=0%）兩組組間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，遂采用固定效應(yīng)模型分析。疼痛治療有效率RR為1.15[95%CI（1.06，1.24），P=0.0007]，疼痛完全緩解率 RR 為 1.57[95%CI（1.13，2.16），P=0.006]，試驗(yàn)組疼痛緩解情況均高于對(duì)照組，見(jiàn)圖1。

2.2.2 骨轉(zhuǎn)移病灶控制情況 僅有2個(gè)研究[6-7]報(bào)告了骨轉(zhuǎn)移病灶控制率。異質(zhì)性分析顯示兩組組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.96，I2=0%），擬采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果提示，試驗(yàn)組較對(duì)照組可提高骨轉(zhuǎn)移病灶控制率 [P＜0.0001，RR=1.46，95%CI（1.22，1.74）]，見(jiàn)圖2。

2.2.3 1年生存率 有3個(gè)研究[6-7，12]報(bào)道了1年生存率。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示兩組組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.65，I2=0%），遂采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果提示試驗(yàn)組與對(duì)照組比較可提高1年生存率 [P=0.0003，RR=2.25，95%CI（1.45，3.49）]，見(jiàn)圖3。

2.2.4 KPS評(píng)分 有5個(gè)研究[8，10-12]報(bào)道了KPS評(píng)分增加率。異質(zhì)性分析顯示兩組組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.76，I2=0%），擬采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組在改善體力狀況方面優(yōu)于對(duì)照組[P＜0.00001，RR=1.65，95%CI（1.38，1.98）]，見(jiàn)圖4。

表1 各納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 兩組疼痛緩解情況Meta分析結(jié)果

2.2.5 不良反應(yīng) 有 7 個(gè)研究[6-7，9，11-13，15]報(bào)告了白細(xì)胞下降發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示兩組組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.10，I2=43%），遂采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[P＜0.00001，RR=0.34，95%CI（0.24，0.47）]，說(shuō)明在減少白細(xì)胞下降發(fā)生方面試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，見(jiàn)圖5。

2.3 發(fā)表偏倚情況 將含“疼痛治療有效率”結(jié)局指標(biāo)的研究數(shù)據(jù)結(jié)果作漏斗圖分析，圖中以RR為橫軸，SE（log［RR］）為縱軸，結(jié)果提示漏斗圖左右不對(duì)稱(chēng)，表明納入文獻(xiàn)中存在一定的發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖6。

3 討論

圖2 兩組骨轉(zhuǎn)移病灶控制情況Meta分析結(jié)果

圖3 兩組1年生存率Meta分析結(jié)果

圖4 兩組KPS評(píng)分增加率Meta分析結(jié)果

圖5 兩組白細(xì)胞下降發(fā)生率Meta分析結(jié)果

圖6 疼痛治療有效率漏斗圖

中醫(yī)認(rèn)為，骨轉(zhuǎn)移癌其病因病機(jī)多以腎虛為本，痰瘀為標(biāo)，治法宜化痰散結(jié)、補(bǔ)腎通絡(luò)[16]。CKI主要從苦參和土茯苓中提取?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載：“苦參，氣味苦，寒，可除癰腫”；“土茯苓，氣味甘、淡、平，無(wú)毒，治拘攣骨痛，惡瘡癰腫。從中可以看出，CKI為祛邪之劑，治擬燥利痰濕，清熱解毒”。無(wú)論是基于RCT[17]，抑或是基于真實(shí)事件研究（RWS）[18]，CKI都被證實(shí)有明確的抗腫瘤作用。基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)CKI可通過(guò)影響細(xì)胞周期及凋亡（增加p16的蛋白表達(dá)、下調(diào)cyclin E的蛋白表達(dá)）、抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移、抑制腫瘤血管生成等分子機(jī)制，對(duì)多種惡性腫瘤細(xì)胞有殺傷抑制作用[19]。目前尚缺少CKI對(duì)癌痛（包括骨轉(zhuǎn)移性癌痛）直接作用機(jī)制的證據(jù)，其主要成分苦參堿及氧化苦參堿鎮(zhèn)痛機(jī)制亦尚不清晰。有臨床研究將CKI聯(lián)合放療治療骨轉(zhuǎn)移性癌痛[6-15]，并且止痛效果十分顯著。然而目前尚無(wú)此方面的多中心、大樣本臨床試驗(yàn)或真實(shí)事件研究。有關(guān)CKI聯(lián)合西醫(yī)（包括雙膦酸鹽）治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛的Meta分析[3，20]已有報(bào)道，其中，Yanju B等[3]開(kāi)展了CKI聯(lián)合放療治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的Meta分析，但存在一定的漏檢及誤檢情況，且結(jié)局指標(biāo)僅有疼痛治療有效率、KPS評(píng)分以及白細(xì)胞下降發(fā)生率等。

Meta分析結(jié)果提示CKI聯(lián)合放療在緩解骨轉(zhuǎn)移性癌痛、改善骨轉(zhuǎn)移病灶、延長(zhǎng)1年生存率、降低KPS積分和減少白細(xì)胞下降發(fā)生率等方面均顯著優(yōu)于單純放療。

這次研究共納入10篇文獻(xiàn)，總病例數(shù)為680例。其中試驗(yàn)組346例，對(duì)照組334例。納入文獻(xiàn)的研究類(lèi)型多為單中心、小樣本RCT。所有文獻(xiàn)雖都提及“隨機(jī)”字樣，但僅有1篇文獻(xiàn)根據(jù)“隨機(jī)數(shù)字表法”進(jìn)行隨機(jī)分組；未描述分配隱藏；未使用盲法；不能排除偏倚風(fēng)險(xiǎn)，故納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)較低。再者，各文獻(xiàn)間所應(yīng)用的放療方案、具體劑量以及治療次數(shù)均不完全相同，這些情況都可影響研究間的同質(zhì)性，從而導(dǎo)致研究的重復(fù)性差。因此，目前仍需大量多中心、大樣本、高質(zhì)量的RCT加以驗(yàn)證。（本文受到浙江中醫(yī)藥大學(xué)校級(jí)科研基金資助，項(xiàng)目編號(hào)：2018ZG23）