環(huán)孢素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對(duì)比環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療膜性腎病有效性與安全性的Meta分析Δ

陸曉華，鄭亞莉，高永財(cái)，保莉，王慧，曹麗，田大成

（1.寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院，銀川 750002；2.西北民族大學(xué)第一附屬醫(yī)院，銀川 750002；3.寧夏醫(yī)科大學(xué)附屬自治區(qū)人民醫(yī)院，銀川 750002）

膜性腎?。∕embranous nephropathy，MN）是成人腎病綜合征常見(jiàn)的病理類型之一，臨床表現(xiàn)輕重不一，患者預(yù)后差異較大[1］。有臨床資料報(bào)道，約33.33%的MN患者可以自發(fā)緩解，33.33%的MN患者經(jīng)免疫抑制劑聯(lián)合激素治療有效，其余MN患者經(jīng)免疫抑制劑聯(lián)合激素治療無(wú)效，并進(jìn)展為終末期腎病[2］。MN的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，但各種因素致免疫介導(dǎo)的免疫損傷已被證實(shí)，故免疫抑制治療MN已被證實(shí)，且已成為最主要的治療措施之一，其中最為經(jīng)典的治療方案為環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素[3-5］。環(huán)孢素是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑之一，主要用于器官移植后抗排斥反應(yīng)，MN使用經(jīng)典方案治療無(wú)效或?qū)Νh(huán)磷酰胺有禁忌的患者可選擇環(huán)孢素[6］。目前關(guān)于環(huán)孢素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對(duì)比環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療MN的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的較多，但結(jié)論存在爭(zhēng)議。為此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了環(huán)孢素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對(duì)比環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療MN的有效性與安全性，旨在為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的RCT。無(wú)論是否采用盲法；語(yǔ)種不限。

1.1.2 研究對(duì)象 ①臨床確診為腎病綜合征，24 h尿蛋白定量≥3.5 g，血清白蛋白≤30 g/L；②病理類型為MN。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予環(huán)孢素+潑尼松或強(qiáng)的松+基礎(chǔ)治療；對(duì)照組患者給予環(huán)磷酰胺+潑尼松或強(qiáng)的松+基礎(chǔ)治療；基礎(chǔ)治療指低鹽低蛋白優(yōu)質(zhì)飲食+抗凝治療預(yù)防血栓形成，并根據(jù)血壓水平選用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體拮抗藥（ARB）降低尿蛋白、控制血壓等。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①緩解率（包括治療3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月后緩解率）；②復(fù)發(fā)率；③血肌酐水平（包括治療3個(gè)月、6個(gè)月后血肌酐）；④膽固醇水平；⑤丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平；⑥白細(xì)胞計(jì)數(shù)；⑦不良反應(yīng)。療效判定標(biāo)準(zhǔn)——完全緩解:治療后24 h尿蛋白定量＜0.3 g，血清白蛋白＞35 g/L；部分緩解:治療后24 h尿蛋白定量下降＞50%，且24 h尿蛋白在0.3～3.5 g之間，血清白蛋白＞35 g/L；無(wú)效:未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)[2］。復(fù)發(fā):完全緩解或部分緩解至少1個(gè)月后，24 h尿蛋白定量再次超過(guò)0.3 g[2］。緩解率＝（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。復(fù)發(fā)率＝復(fù)發(fā)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；②方案中聯(lián)合其他治療措施；③只有摘要、無(wú)全文；④綜述、個(gè)案報(bào)道、臨床經(jīng)驗(yàn)交流、會(huì)議報(bào)告等文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Embase、Medline、中國(guó)知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。英文檢索詞為“Cyclosporin”“Cyclophosphamide”“Membranous nephropathy”，中文檢索詞為“環(huán)孢素”“環(huán)磷酰胺”“膜性腎病”。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2018年6月。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者獨(dú)立按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選并交叉核對(duì)，如有分歧，通過(guò)討論解決或由第三位研究者協(xié)助裁定。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、例數(shù)、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等。采用Jadad量表對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體包括:隨機(jī)序列的產(chǎn)生（恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分）、隨機(jī)化隱藏（恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分）、盲法（恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分）、撤出與退出（描述1分，未描述0分）；0～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究[7］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示；計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（MD）及其95%CI表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)。若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.05，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用倒置漏斗圖對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)做一般描述性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)232篇，剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)后得到文獻(xiàn)91篇，閱讀摘要后得到文獻(xiàn)14篇，進(jìn)一步閱讀全文，最終納入6篇[8-13］文獻(xiàn)，共計(jì)312例患者，其中試驗(yàn)組148例，對(duì)照組164例。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1；納入研究基本信息見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Literature screening procedure

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

6項(xiàng)研究[8-13］均為RCT，均為高質(zhì)量研究；均提及隨機(jī)序列的產(chǎn)生及隨機(jī)化隱藏，均不清楚是否采用盲法。納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 2 Quality evaluation of included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 緩解率 ①治療3個(gè)月后緩解率 5項(xiàng)研究[9-13］報(bào)道了患者治療3個(gè)月后緩解率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.45，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療3個(gè)月后緩解率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝3.42，95%CI（2.05，5.71），P＜0.000 01］（因各組患者在各分析指標(biāo)時(shí)退出的時(shí)間不同，故圖中例數(shù)與表1中總例數(shù)不符，下同）。

圖2 兩組患者治療3個(gè)月后緩解率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of remission rate in 2 groups 3 months after treatment

②治療6個(gè)月后緩解率 5項(xiàng)研究[8，10-13］報(bào)道了患者治療6個(gè)月后緩解率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.02，I2＝66%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖3。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者治療6個(gè)月后緩解率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝2.06，95%CI（0.80，5.30），P＝0.13］。

圖3 兩組患者治療6個(gè)月后緩解率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of remission rate in 2 groups 6 months after treatment

③治療12個(gè)月后緩解率 4項(xiàng)研究[9，11-13］報(bào)道了患者治療12個(gè)月后緩解率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.38，I2＝2%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖4。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者治療12個(gè)月后緩解率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝1.30，95%CI（0.68，2.48），P＝0.42］。

圖4 兩組患者治療12個(gè)月后緩解率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of remission rate in 2 groups 12 months after treatment

2.3.2 復(fù)發(fā)率 4項(xiàng)研究[8，11-13］報(bào)道了患者的復(fù)發(fā)率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.11，I2＝49%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者復(fù)發(fā)率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝3.12，95%CI（1.45，6.70），P＝0.004］。

圖5 兩組患者復(fù)發(fā)率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of relapse rate in 2 groups

2.3.3 血肌酐 ①治療3個(gè)月后血肌酐 4項(xiàng)研究[8，10-11，13］報(bào)道了患者治療3個(gè)月后血肌酐水平，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.99，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖6。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者治療3個(gè)月后血肌酐水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－1.55，95%CI（－6.72，3.62），P＝0.56］。②治療6個(gè)月后血肌酐 5項(xiàng)研究[8-11，13］報(bào)道了患者治療6個(gè)月后血肌酐水平，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝1.00，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖7。

圖6 兩組患者治療3個(gè)月后血肌酐水平的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of blood creatinine level in 2 groups 3 months after treatment

Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者治療6個(gè)月后血肌酐水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－1.21，95%CI（－5.96，3.54），P＝0.62］。

圖7 兩組患者治療6個(gè)月后血肌酐水平的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of blood creatinine level in 2 groups 6 months after treatment

2.3.4 膽固醇 3項(xiàng)研究[8-9，13］報(bào)道了患者治療12個(gè)月后膽固醇水平，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.07，I2＝63%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)表3。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者治療12個(gè)月后膽固醇水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－0.77，95%CI（－1.81，0.28），P＝0.15］。

表3 兩組患者治療12個(gè)月后膽固醇、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、白細(xì)胞的Meta分析結(jié)果Tab 3 Meta analysis results of cholesterol，ALT and leukocyte in 2 groups 12 months after treatment

2.3.5 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 2項(xiàng)研究[11，13］報(bào)道了患者治療12個(gè)月后丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.80，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見(jiàn)表3。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者治療12個(gè)月后丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－0.40，95%CI（－4.38，3.58），P＝0.98］。

2.3.6 白細(xì)胞 2項(xiàng)研究[9，13］報(bào)道了患者治療12個(gè)月后白細(xì)胞計(jì)數(shù)，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.74，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)表3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝1.77，95%CI（0.96，2.58），P＜0.000 1］。

2.3.7 不良反應(yīng) 5項(xiàng)研究[8-10，12-13］報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況。1項(xiàng)研究[12］僅描述兩組患者均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生；1項(xiàng)研究[13］報(bào)道了試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；4項(xiàng)研究[8-10，13］均描述了試驗(yàn)組患者出現(xiàn)多毛、牙齦增生，對(duì)照組患者出現(xiàn)白細(xì)胞下降。

2.4 發(fā)表偏倚分析

以治療6個(gè)月后血肌酐為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見(jiàn)圖8。由圖8可知，各散點(diǎn)分布在倒漏斗圖底部，左右分布不對(duì)稱，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較大。

圖8 治療6個(gè)月后血肌酐的倒漏斗圖Fig 8 Inverted funnel plot of blood creatinine 6 months after treatment

3 討論

MN是腎病綜合征的一種病理類型，分為原發(fā)性和繼發(fā)性。其中，原發(fā)性MN又稱為特發(fā)性MN；繼發(fā)性MN則常由藥物、感染、重金屬中毒、自身免疫性疾病等引起。臨床排除以上引起繼發(fā)性MN的因素后即可確診原發(fā)性MN。目前，MN具體發(fā)病機(jī)制不明，普遍認(rèn)為該癥是一種器官特異性的自身免疫病性足細(xì)胞病，表現(xiàn)為免疫復(fù)合物在腎小球上皮細(xì)胞中沉積，進(jìn)而形成膜攻擊復(fù)合物，最終導(dǎo)致足細(xì)胞損傷，這是目前公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制[4，14-16］。但由于MN的治療周期較長(zhǎng)，患者治療結(jié)局差異較大，因此治療方案存在較大爭(zhēng)議[16-17］。Schieppati A等[18］對(duì)免疫抑制劑治療MN的臨床研究進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)MN患者單用激素治療無(wú)效，必須聯(lián)合免疫抑制劑才有效。有研究證實(shí)，環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素治療MN有效，可延緩疾病進(jìn)展，提高患者生存率，是治療MN的經(jīng)典方案[19］。有研究認(rèn)為，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑等免疫抑制劑也可用于治療MN[20］。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療3個(gè)月后緩解率、復(fù)發(fā)率、治療12個(gè)月后白細(xì)胞計(jì)數(shù)均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者治療6個(gè)月、治療12個(gè)月后緩解率、治療3個(gè)月、治療6個(gè)月后血肌酐水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，環(huán)孢素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療MN的遠(yuǎn)期有效性與環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素相當(dāng)，環(huán)孢素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素起效更快，但復(fù)發(fā)率較高。本研究的局限性為:（1）納入的樣本量較小，可能會(huì)影響結(jié)果的可靠性；（2）納入患者均為中國(guó)人，使得研究結(jié)果可能受飲食習(xí)慣、地域條件、生活環(huán)境等的影響，同時(shí)本研究未考慮年齡、性別以及治療前病理分期可能對(duì)患者治療結(jié)局的影響；（3）雖然納入的文獻(xiàn)均為高質(zhì)量研究，但均不清楚是否實(shí)施盲法及具體的隨機(jī)方法；（4）兩組患者治療過(guò)程中均未描述有無(wú)持續(xù)高血壓、有無(wú)勞累、感染、合并用藥等可能影響治療效果的因素，這可能會(huì)導(dǎo)致患者復(fù)發(fā)率不同，因此尚不能排除非治療因素對(duì)療效影響的可能；（5）所有研究雖有描述用藥劑量均已達(dá)標(biāo)，但患者服藥方法是否正確，尤其是服用環(huán)孢素是否在餐前1 h或餐后2 h服用等并未闡明，故無(wú)法排除服藥方法錯(cuò)誤對(duì)療效的影響；（6）僅2篇研究觀察時(shí)間超過(guò)1年，其他均在1年及1年內(nèi)，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，緩解率和復(fù)發(fā)率是否會(huì)有差異暫不得而知。因此，本研究所得結(jié)論尚需更多大樣本、高質(zhì)量研究加以驗(yàn)證。