精氨酸強(qiáng)化的腸內(nèi)營養(yǎng)對創(chuàng)傷患者預(yù)后及免疫功能影響的Meta分析Δ

陳肖，阮一，何瑤，張穎

（重慶市第四人民醫(yī)院藥劑科，重慶400014）

營養(yǎng)支持是創(chuàng)傷治療中的一個(gè)重要措施，合理的營養(yǎng)支持可減輕蛋白質(zhì)消耗和營養(yǎng)不良，維持機(jī)體重要臟器的結(jié)構(gòu)和功能，從而降低危重患者的病死率[1］。隨著臨床營養(yǎng)學(xué)的發(fā)展以及人們對機(jī)體代謝過程認(rèn)識的不斷深入，有研究發(fā)現(xiàn)，一些特殊營養(yǎng)物質(zhì)可改變創(chuàng)傷、感染后機(jī)體的代謝反應(yīng)，改善免疫功能及氮平衡，促進(jìn)創(chuàng)口愈合，增強(qiáng)腸道屏障功能，降低感染發(fā)生率[2］。精氨酸作為一種條件必需氨基酸，廣泛用于創(chuàng)傷患者的術(shù)后營養(yǎng)支持治療，但相關(guān)研究存在爭議[3-4］。為此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價(jià)了精氨酸強(qiáng)化的腸內(nèi)營養(yǎng)對創(chuàng)傷患者預(yù)后及免疫功能的影響，旨在為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。語種不限。

1.1.2 研究對象 明確診斷為創(chuàng)傷患者，嚴(yán)重程度不限；無慢性肝病、慢性腎功能衰竭、惡性腫瘤病史；近3個(gè)月內(nèi)無免疫抑制劑用藥史；創(chuàng)傷類型包括顱腦外傷、刀刺傷、車禍傷等；腹部創(chuàng)傷患者可耐受腸內(nèi)營養(yǎng)。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予精氨酸強(qiáng)化的腸內(nèi)營養(yǎng)；對照組患者給予標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)營養(yǎng)或不含精氨酸的其他腸內(nèi)營養(yǎng)。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①感染性并發(fā)癥發(fā)生率；②總住院時(shí)間；③病死率；④血清白蛋白水平；⑤體液免疫指標(biāo)（免疫球蛋白A、免疫球蛋白G、免疫球蛋白M）水平；⑥細(xì)胞免疫指標(biāo)（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平；⑦不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；③未提供相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase、中國知識基礎(chǔ)設(shè)施工程、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“精氨酸”“免疫營養(yǎng)”“腸內(nèi)營養(yǎng)”“創(chuàng)傷”“外傷”；英文檢索詞為“Arginine”“Immunonutrition”“Enteral nutrition”“Trauma”“Injury”；同時(shí)檢索中國臨床試驗(yàn)注冊中心（www.chictr.org.cn）。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2018年6月。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由兩位研究者獨(dú)立按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并交叉核對，如遇分歧則通過討論協(xié)商解決或請第三位研究者協(xié)助裁定。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、患者例數(shù)、嚴(yán)重程度評分、創(chuàng)傷類型、療程、目標(biāo)營養(yǎng)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 質(zhì)量評價(jià)

采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.1.0提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，具體包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生；對研究者和受試者實(shí)施盲法；研究結(jié)局的盲法評價(jià)；分配隱藏；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；選擇性報(bào)告研究結(jié)果；有無其他偏倚來源[5］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）或加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%置信區(qū)間（CI）表示，二分類變量采用相對危險(xiǎn)度（RR）及其95%CI表示。各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)及I2檢驗(yàn)。若各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.05，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用倒漏斗圖評價(jià)發(fā)表偏倚。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)672篇，剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)后得到文獻(xiàn)387篇，通過閱讀文題和摘要，并進(jìn)一步閱讀全文后，最終納入13篇[6-18］文獻(xiàn)，共計(jì)777例患者，其中試驗(yàn)組399例，對照組378例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1；納入研究基本信息見表1（表中，1 kcal＝4.18 kJ）。

2.2 納入研究質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

13項(xiàng)研究[6-18］均為RCT；3項(xiàng)研究[7，12，16］描寫了具體的隨機(jī)方法；13項(xiàng)研究[6-18］均不清楚是否分配隱藏及是否存在其他偏倚來源；3 項(xiàng)研究[7，10，13］采用了盲法；10 項(xiàng)研究[6-10，12-14，16-17］報(bào)道了結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性，詳見圖2、圖 3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 感染性并發(fā)癥發(fā)生率 10項(xiàng)研究[6-15］報(bào)道了感染性并發(fā)癥發(fā)生率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.003，I2＝64%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者感染性并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.77，95%CI（0.51，1.17），P＝0.22］。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Literature screening procedure

2.3.2 總住院時(shí)間 5項(xiàng)研究[6-9，16］報(bào)道了總住院時(shí)間，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝93%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者總住院時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－2.35，95%CI（－10.72，6.02），P＝0.58］。

2.3.3 病死率 7項(xiàng)研究[6-11，16］報(bào)道了病死率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.58，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者病死率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.67，95%CI（1.07，2.61），P＝0.03］。

表1 納入研究基本信息Tab 1 Basic information of included studies

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖Fig 2 Bar chart of risk bias

2.3.4 血清白蛋白水平 6項(xiàng)研究[6-7，12-14，17］報(bào)道了血清白蛋白水平，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.09，I2＝48%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組血清白蛋白水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD＝－0.47，95%CI（－0.75，－0.19），P＝0.000 9］。

2.3.5 體液免疫指標(biāo) ①免疫球蛋白A:3項(xiàng)研究[14，17-18］報(bào)道了免疫球蛋白A水平，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.004，I2＝82%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖8。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者免疫球蛋白A水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝0.38，95%CI（－0.06，0.82），P＝0.09］。

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 3 Bias of risk

②免疫球蛋白G:3項(xiàng)研究[14，17-18］報(bào)道了免疫球蛋白G水平，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.02，I2＝76%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖9。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者免疫球蛋白G水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝2.81，95%CI（0.43，5.18），P＝0.02］。

圖4 兩組患者感染性并發(fā)癥發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of infectious complications in 2 groups

圖5 兩組患者總住院時(shí)間的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of total hospitalization time in 2 groups

圖6 兩組患者病死率的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of fatality rate in 2 groups

圖7 兩組患者血清白蛋白水平的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of serum level of albumin in 2 groups

圖8 兩組患者免疫球蛋白A水平的Meta分析森林圖Fig 8 Forest plot of Meta-analysis of IgA level in 2 groups

圖9 兩組患者免疫球蛋白G水平的Meta分析森林圖Fig 9 Forest plot of Meta-analysis of IgG level in 2 groups

③免疫球蛋白M:3項(xiàng)研究[14，17-18］報(bào)道了免疫球蛋白M水平，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.04，I2＝68%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖10。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者免疫球蛋白M水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝0.30，95%CI（0.07，0.54），P＝0.01］。

圖10 兩組患者免疫球蛋白M水平的Meta分析森林圖Fig 10 Forest plot of Meta-analysis of IgM level in 2 groups

2.3.6 細(xì)胞免疫指標(biāo) ①CD4+:2項(xiàng)研究[17-18］報(bào)道了CD4+水平，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.71，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖11。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者CD4+水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝5.05，95%CI（2.55，7.56），P＜0.000 1］。

圖11 兩組患者CD4+水平的Meta分析森林圖Fig 11 Forest plot of Meta-analysis of CD4+level in 2 groups

②CD8+:2項(xiàng)研究[17-18］報(bào)道了CD8+，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.12，I2＝58%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖12。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者CD8+水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－2.49，95%CI（－6.01，1.03），P＝0.17］。

圖12 兩組患者CD8+水平的Meta分析森林圖Fig 12 Forest plot of Meta-analysis of CD8+level in 2 groups

③CD4+/CD8+:2個(gè)研究[17-18］報(bào)道了CD4+/CD8+，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.89，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖13。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者CD4+/CD8+顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝0.27，95%CI（0.11，0.44），P＝0.001］。

圖13 兩組患者CD4+/CD8+的Meta分析森林圖Fig 13 Forest plot of Meta-analysis of CD4+/CD8+in 2 groups

2.3.7 不良反應(yīng)發(fā)生率 1項(xiàng)研究[14］報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 發(fā)表偏移分析

分別以感染性并發(fā)癥發(fā)生率、病死率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見圖14、圖15。由圖14、圖15可知，各散點(diǎn)均分布在倒漏斗圖內(nèi)，兩側(cè)基本對稱，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖14 感染性并發(fā)癥發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 14 Inverted funnel plot of the incidence of infectious complications

圖15 病死率的倒漏斗圖Fig 15 Inverted funnel plot of fatality rate

3 討論

創(chuàng)傷是我國45歲以下人群致死的第一誘因，每年因創(chuàng)傷就醫(yī)的患者超過6 000萬，病死率約1.33%[19］。創(chuàng)傷患者的機(jī)體常處于嚴(yán)重應(yīng)激反應(yīng)及持續(xù)高分解狀態(tài)，免疫系統(tǒng)平衡被打破，可影響創(chuàng)口愈合，誘發(fā)感染，尤其是嚴(yán)重創(chuàng)傷患者，此類患者中約有50%會出現(xiàn)炎癥或感染性并發(fā)癥，甚至誘發(fā)敗血癥、多器官功能衰竭，其病死率可高達(dá)80%[20-21］。并發(fā)癥的發(fā)生可能與創(chuàng)傷患者下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感-腎上腺系統(tǒng)被激活，輔助性T淋巴細(xì)胞2型細(xì)胞（Th2）過度表達(dá)有關(guān)[22］。有學(xué)者探討了精氨酸、谷氨酰胺、ω-3脂肪酸等對危重患者免疫調(diào)節(jié)影響的相關(guān)研究，以試圖尋求一種減少并發(fā)癥、降低病死率的特殊營養(yǎng)藥物[23-24］。

精氨酸是一種具有特殊功效的條件必需氨基酸，除了作為主要的氮載體和蛋白質(zhì)組分之外，還是許多生物大分子合成的前體。有研究發(fā)現(xiàn)，精氨酸是創(chuàng)傷患者免疫功能維護(hù)、宿主防御、傷口愈合等一系列病理生理作用所必需的營養(yǎng)物質(zhì)[25-26］。目前，有大量研究比較了富含精氨酸強(qiáng)化的腸內(nèi)營養(yǎng)配方和標(biāo)準(zhǔn)配方的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑對危重患者的影響，但結(jié)論存在爭議。一項(xiàng)納入100例燒傷患者的前瞻性、RCT研究結(jié)果顯示，接受精氨酸強(qiáng)化的腸內(nèi)營養(yǎng)配方燒傷患者的感染性并發(fā)癥發(fā)生率更低、住院時(shí)間更短[27］。Heyland DK[3］等發(fā)表了一項(xiàng)納入14項(xiàng)RCT共1 624例機(jī)械性通氣的危重癥患者的系統(tǒng)性評價(jià)，結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)配方的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑比較，使用精氨酸強(qiáng)化的腸內(nèi)營養(yǎng)對危重癥患者病死率無顯著影響；該項(xiàng)研究同時(shí)也分析了感染性并發(fā)癥發(fā)生率，有10項(xiàng)RCT共1 154例患者，結(jié)果顯示，精氨酸強(qiáng)化的腸內(nèi)營養(yǎng)未降低感染并發(fā)癥發(fā)生率。但也有研究認(rèn)為，精氨酸強(qiáng)化的腸內(nèi)營養(yǎng)配方可促進(jìn)大量一氧化氮的合成，由此可能導(dǎo)致低血壓、心臟功能不全，增加全身炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生，對危重患者不僅無益，反而會增加病死率[4］。

本次Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者免疫球蛋白G、免疫球蛋白M、CD4+、CD4+/CD8+均顯著高于對照組，血清白蛋白顯著低于對照組；兩組患者感染性并發(fā)癥發(fā)生率、總住院時(shí)間、免疫球蛋白A、CD8+、不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但試驗(yàn)組患者病死率顯著高于對照組。該結(jié)果與謝穎等[28］研究結(jié)果基本一致。在安全性方面，由于納入研究不足，僅1項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要為胃腸道不耐受，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，精氨酸強(qiáng)化的腸內(nèi)營養(yǎng)可提高創(chuàng)傷患者的免疫功能，但會增加患者的病死率，臨床應(yīng)用時(shí)需慎重。但本研究存在一定的局限性:（1）納入RCT均為單中心研究，且樣本量較少，方法學(xué)質(zhì)量偏低，可能存在實(shí)施偏倚；（2）納入研究間異質(zhì)性較大，通過文獻(xiàn)獲得如創(chuàng)傷嚴(yán)重程度評分、創(chuàng)傷部位等原始資料有限，未能通過亞組分析明確異質(zhì)性來源；（3）給藥劑量及療程均不盡相同，可能存在結(jié)果偏倚，故此結(jié)論尚需大樣本、高質(zhì)量、多中心研究加以驗(yàn)證。