不同表型PCOS患者血清皮質(zhì)醇水平及其影響因素的研究*

廖 鑫，李豪鵬，鄧凡曲，張 晗，高 琳△，張開羽，張 琳，章 瑩

(1.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，貴州遵義 563099；2.遵義醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校護理系，貴州遵義 563006)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期不孕婦女中高發(fā)的一種內(nèi)分泌代謝性疾病，具有排卵功能障礙、月經(jīng)紊亂、雄激素水平升高、卵巢多囊樣改變等一系列臨床表現(xiàn)或生化指標(biāo)升高及影像學(xué)改變等特點。其病理生理改變往往存在下丘腦-垂體-性腺(hypothalamus-pituitary-gonadal，HPG)軸功能紊亂，目前研究認(rèn)為HPG軸紊亂和胰島素抵抗在PCOS的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。PCOS因其臨床表現(xiàn)不盡相同，故按照其不同表現(xiàn)分為多個亞型，每個亞型具有很強的異質(zhì)性[1]，其激素異常的類型亦不同。PCOS患者體內(nèi)皮質(zhì)醇代謝改變可能會導(dǎo)致腎上腺源性的雄激素增多，從而引起下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal gland，HPA)軸功能紊亂。對該類患者血清皮質(zhì)醇(cortisol,COR)水平的研究，有助于了解PCOS患者的代謝紊亂機制。在2003年鹿特丹歐洲人類生殖及胚胎學(xué)會和美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(ESHRE/ASRM)診斷分型下，各組不同表型PCOS患者血清COR水平可能會因其激素變化的不同而發(fā)生變化，而目前國內(nèi)對于不同表型PCOS患者血清COR水平的研究尚少見報道。本研究通過觀察不同表型PCOS患者及健康人群間血清基礎(chǔ)COR水平及其與糖脂代謝及性激素相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系，以期為PCOS患者代謝紊亂的機制及臨床診治提供思路。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年1月至10月在遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科及婦科門診、住院的PCOS 患者150例，年齡18～40歲，平均(24.51±3.70)歲。PCOS患者納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2003年鹿特丹ESHRE/ASRM標(biāo)準(zhǔn)，PCOS的診斷在排除其他已知內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)疾病(如分泌雄激素的腫瘤和Cushing綜合征、21-羥化酶缺乏癥、先天性腎上腺皮質(zhì)增生等)后，在下列3項指標(biāo)中符合任意2項，則可診斷：(1)稀發(fā)排卵或無排卵(oligo-anovulation，OA)，即月經(jīng)周期大于35 d，≤8次/年月經(jīng)或閉經(jīng)超過6個月；(2)高雄激素血癥(hyperandrogeoism，HA)和(或)HA臨床表現(xiàn)(如多毛、痤瘡)；(3)超聲檢查發(fā)現(xiàn)卵巢多囊樣改變(polycystic ovary，PCO)，即一側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)卵泡(直徑2～9 mm)≥12個，和(或)卵巢體積大于或等于10 mL[2]。依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)將150例PCOS患者分為4個亞組:OA+HA+PCO組(OHP組，n=66)；OA+HA組(OH組，n=42)；OA+PCO組(OP組，n=40)；HA+PCO組(HP組，n=2，數(shù)量偏少該組未納入研究)。另選來自本院門診體檢的健康婦女44例作為對照組，年齡18～40歲，月經(jīng)周期正常及無稀發(fā)排卵；無多毛、痤瘡等高雄激素體征；基礎(chǔ)性激素水平無異常；超聲檢查排除卵巢多囊樣改變。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)全身性疾病的急性期；(2)有明確的心血管疾病、腫瘤、內(nèi)分泌疾病等；(3)近3個月使用影響糖脂代謝藥物。

1.2方法

1.2.1人體一般指標(biāo)的測量 由指定人員對受試者詢問病史，行體格檢查。測量各組對象身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍及血壓，計算體質(zhì)量指數(shù)(body measure index，BMI)。

1.2.2實驗室檢測 月經(jīng)周期規(guī)律的受試者在月經(jīng)周期的第3～7天，不規(guī)律或閉經(jīng)者任意時間進行性激素測定。所有患者禁食8～12 h，次日清晨8：00-10：00點抽取肘靜脈血，測定空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、三酰甘油(triglyeride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)，均采用貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀檢測；放免法測量空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)、雌二醇(estradiol，E2)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、促卵泡素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、泌乳素(prolactin，PRL)、總睪酮(testosterone，TEST)、硫酸脫氫表雄酮(dehydroepiandrosteronesulfate，DHEA-S)、COR，采用Roche Cobas E601全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀分析。COR試劑盒購自Roche Diagonostics GmbH公司，試劑盒提供的實驗室參考范圍，基礎(chǔ)COR水平為171～536 nmol/L。DHEA-S試劑盒購自SIMENS，其余所有激素試劑盒均購自Roche Diagonostics GmbH公司。計算胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment for insulin resistance index，HOMA-IR)，公式如下：HOMA-IR=(FINS×FPG)/22.5

表1 各組對象年齡及BMI等指標(biāo)比較

a:P<0.05，與對照組比較；b:P<0.01，與OP組比較

表2 各組對象TC及LDL-C等指標(biāo)比較

a:P<0.05，與對照組比較；b:P<0.01，與OP組比較；c:P<0.05,與OH組比較

表3 各組對象LH及LH/FSH等指標(biāo)比較

a:P<0.05，與對照組比較；b:P<0.01，與OP組比較

2 結(jié) 果

2.1各組對象相關(guān)臨床資料比較 各組間年齡、血糖比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。3組PCOS患者腰圍、TG、TC、LDL-C、FINS、HOMA-IR均明顯高于對照組(P<0.05)，E2低于對照組(P<0.05)。OHP組患者COR、TEST、DHEA-S、LH、LH/FSH比值均明顯高于對照組(P<0.05)，OHP組患者COR、TEST、DHEA-S明顯高于OP組(P<0.01)。OH組患者BMI、TEST、DHEA-S明顯高于對照組(P<0.01)，且OH組患者血清TEST、DHEA-S明顯高于OP組(P<0.01)。OP組BMI明顯高于對照組(P<0.01)，見表1～3。

2.2血清基礎(chǔ)皮質(zhì)醇濃度與其他各項指標(biāo)相關(guān)性分析 通過對3組PCOS患者進行Pearson線性相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清COR水平與BMI呈負(fù)相關(guān)(r=-0.288，P=0.010)，與LH、TEST、DHEA-S正相關(guān)(r=0.257、0.231、0.323，P=0.023、0.042、0.004)。3組PCOS患者血清COR水平與其他指標(biāo)無相關(guān)性。

2.3多元線性逐步回歸分析 在PCOS患者中，以血清COR為應(yīng)變量，以BMI、LH、TEST、DHEA-S為自變量進行多元性回歸分析，結(jié)果顯示BMI、LH、DHEA-S是COR水平升高的獨立危險因素，所得回歸分析方程Y=548.190-12.923XBMI+12.275XLH+28.196XDHEA-S。

3 討 論

由于PCOS發(fā)病的異質(zhì)性及復(fù)雜性，發(fā)病機制尚不明確，治療也缺乏針對性，其發(fā)病除了認(rèn)為與HPG軸功能紊亂有關(guān)，尚認(rèn)為HPA軸的異常也是導(dǎo)致出現(xiàn)不同亞型PCOS的主要原因。針對不同表型PCOS患者，多數(shù)研究表明不同表型的PCOS患者均有腹型肥胖、胰島素抵抗、脂代謝異常及性激素水平的紊亂[3-6]。目前對PCOS患者血清基礎(chǔ)COR水平研究存在很大爭議，有研究認(rèn)為血清基礎(chǔ)COR水平升高[7-8]，也有研究認(rèn)為血清基礎(chǔ)COR水平降低[9]，部分研究認(rèn)為其水平與健康者無差異[10-12]。分析造成這些爭議可能由于PCOS患者存在不同表型，每個表型具有特有的特征，故本研究通過對不同表型的PCOS患者血清基礎(chǔ)COR水平的觀察，分析不同表型PCOS患者的血清基礎(chǔ)COR水平及其影響因素。本研究結(jié)果顯示OHP組患者血清COR水平明顯高于對照組，而其他兩組PCOS患者血清COR水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。相關(guān)回歸分析顯示，LH、BMI、DHEA-S是PCOS患者血清基礎(chǔ)COR獨立危險因素。該研究結(jié)果與TOCK等[13]研究結(jié)果相似，其結(jié)果顯示，與健康對照組相比，非肥胖的PCOS患者具有高水平的唾液COR、DHEA-S、LH，且LH和胰島素是唾液COR升高的獨立危險因素。分析導(dǎo)致PCOS患者血清基礎(chǔ)COR升高的原因可能是由于腎上腺皮質(zhì)存在LH受體，升高的LH與其受體結(jié)合，從而促進腎上腺皮質(zhì)分泌COR。該研究主要探討了肥胖與非肥胖PCOS患者COR的變化，本研究未根據(jù)PCOS患者不同BMI進行分組討論，主要研究了不同亞型中COR的變化，但研究結(jié)果也同樣顯示了BMI及LH是PCOS患者血清基礎(chǔ)COR升高的獨立危險因素。KERO等[14]研究者通過轉(zhuǎn)基因建立了高表達LH小鼠，發(fā)現(xiàn)高表達LH小鼠具有卵巢多囊樣改變、雙側(cè)腎上腺增生，導(dǎo)致雄激素及COR產(chǎn)生增加。此外有研究表明，過表達LH受體的牛腎上腺細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)能夠產(chǎn)生亞臨床或中度的高皮質(zhì)醇血癥[15]。這些研究進一步說明OHP型PCOS患者血中高水平的COR可能是由于高水平LH導(dǎo)致的，且OHP組患者血清COR較其他表型PCOS患者明顯增高。因此，本研究認(rèn)為，隨著PCOS不同表型特征的增多，這種表現(xiàn)就越明顯，可能激素紊亂及代謝異常就越趨嚴(yán)重。此外，BMI、DHEA-S對患者血清基礎(chǔ)COR的影響，作者認(rèn)為可能是肥胖PCOS患者COR的外周清除率增加，從而導(dǎo)致COR下降，機體為了維護正常的COR水平而激活患者HPA軸功能，導(dǎo)致了促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)水平升高進而使腎上腺過多的分泌COR與DHEA-S。但對于其確切的病理生理機制還有待于進一步研究。

本研究通過觀察8:00-10:00點的COR與PCOS患者病情的相關(guān)性，以期探討PCOS激素及代謝紊亂的發(fā)病機制。但本研究只是一個橫斷面研究，且只測定了8:00-10:00 COR水平，而未觀察COR的變化節(jié)律性，難以分析患者COR的變化與激素紊亂的因果關(guān)系。以后課題組將進一步對COR的晝夜變化與PCOS不同表型患者激素水平的相關(guān)性進行研究，對PCOS激素紊亂變化的機制進行深入了解。

綜上所述，OHP表型PCOS患者具有血清基礎(chǔ)COR水平升高特征，且可能與LH相關(guān)。故在以后研究中需關(guān)注不同表型PCOS患者COR變化，以期為探究PCOS的發(fā)病機制，進而為PCOS患者精準(zhǔn)診療提供一定思路。