不同劑量曲美他嗪治療冠心病心力衰竭的療效研究

倪秋明 林苗 王軍 楊德業(yè)

[摘?要]?目的?觀察不同劑量曲美他嗪在冠心病心力衰竭患者中的效果。方法?選取冠心病心力衰竭的患者共240例，隨機(jī)分為對照組、常規(guī)組及大劑量組，每組各80例。其中對照組予以常規(guī)冠心病及心力衰竭的藥物，常規(guī)組在對照組基礎(chǔ)上加用曲美他嗪60mg/d（20毫克/次，每日3次），大劑量組在對照組基礎(chǔ)上加用曲美他嗪120mg/d（40毫克/次，每日3次），連續(xù)治療3個(gè)月。記錄三組治療前后的B型腦鈉肽前體（pro-brain vatriuretic peptide，pro-BNP），6分鐘步行距離（6 minute walking distance，6MWD），左心室收縮末徑（left ventricular end systolic dimension，LVESD）及左心室舒張末徑（left ventricular end diastolic dimension，LVEDD），左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF），每周心絞痛發(fā)作的次數(shù)，不良反應(yīng)的發(fā)生率。結(jié)果?治療后三組的pro-BNP、LVESD、LVEDD、每周心絞痛發(fā)生的次數(shù)與治療前相比均降低，而LVEF值及6MWD均有增加，其中大劑量組效果更好，與常規(guī)組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。不良反應(yīng)三組相當(dāng)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論?曲美他嗪在冠心病心力衰竭中療效確切，大劑量比常規(guī)組效果好，而不良反應(yīng)無明顯增加。

[關(guān)鍵詞]?曲美他嗪;冠心病;心力衰竭;能量代謝

中圖分類號：R541.4;R541.6

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B文章編號：1009-816X（2019）02-0177-03

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.02.023

冠心病心力衰竭是最常見的心血管疾病，冠心病終末期經(jīng)常會出現(xiàn)心力衰竭，兩者往往合并存在，具有發(fā)病率高，死亡率高等特點(diǎn)[1]。曲美他嗪是一種改善心肌能量代謝的藥物，在冠心病心力衰竭中有較強(qiáng)的適應(yīng)證，對改善心肌缺血及心功能效果顯著[2，3]。曲美他嗪臨床上常規(guī)用量為60mg/d（20mg，每日3次），而120mg/d（40mg，每日3次）劑量目前使用不多，本文旨在探討不同劑量的曲美他嗪在冠心病心力衰竭患者中的療效及安全性。

1?資料與方法1.1?一般資料：選擇我科2015年10月至2017年6月住院的冠心病心力衰竭患者240例，所有患者均行冠狀動脈造影檢查，至少有一支血管狹窄超過50%，診斷為冠心病，而心功能根據(jù)紐約心功能分級標(biāo)準(zhǔn)均在Ⅱ～Ⅲ級之間。該研究已通過我院的醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)?；颊呓邮苤委熐熬炇鹬橥鈺Ｆ渲心?62例，女78例，年齡38～72歲，平均（55.24±6.32）歲，病程3～15年，平均（6.50±2.83）年，其中冠狀動脈單支病變84例（35.00%），兩支病變120例（50.00%），三支及以上病變36例（15.00%）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)冠狀動脈造影符合冠心病標(biāo)準(zhǔn);（2）有心功能不全癥狀（紐約心功能Ⅱ-Ⅲ級），左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）值≤40%。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重感染，瓣膜性心臟病，心功能IV級，急性心肌梗死，惡性腫瘤，肝腎功能不全及其他嚴(yán)重并發(fā)癥。隨機(jī)分為對照組、常規(guī)組和大劑量組，每組均為80例。三組患者的一般情況如性別、年齡、血脂、血糖、冠狀動脈病變及用藥情況基本一致，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

1.2?方法：對照組給予拜阿司匹林、他汀類、利尿劑、硝酸酯類，β-受體阻滯劑，ACEI藥物等常規(guī)治療;常規(guī)組在此基礎(chǔ)上加用曲美他嗪片[施維雅（天津）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20055465]治療，每日3次，每次20mg，而大劑量在對照組基礎(chǔ)上加用曲美他嗪每日3次，每次40mg。三組均治療3個(gè)月，評定療效及安全性。觀察指標(biāo)：治療前后采用B型腦鈉肽前體（pro-BNP）測定試劑包化學(xué)發(fā)光法（美國羅氏公司生產(chǎn)）測定三組患者的pro-BNP，使用彩色彩色超聲診斷儀（機(jī)器型號Vivid E9）測定左心室收縮末徑（LVESD）、左心室舒張末徑（LVEDD）、LVEF（采用simpson法）、6分鐘步行距離（6MWD）、記錄每月心絞痛發(fā)作的次數(shù)，并觀察三組的主要不良反應(yīng)如惡心、腹瀉、便秘、頭暈的發(fā)生率。

1.3?統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 21.0版統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，采用（x-±s）表示;三組之間的比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD法。計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?三組治療前后心功能的變化：治療后pro-BNP降低，6MWD升高，每月心絞痛頻次下降，其中常規(guī)組優(yōu)于對照組，大劑量組優(yōu)于常規(guī)組，三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.2?三組治療前后心超各項(xiàng)指標(biāo)的變化：治療后LVESD、LVEDD均減小，LVEF升高，常規(guī)組、大劑量組更明顯，常規(guī)組與對照組及大劑量組與常規(guī)組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.3?三組不良反應(yīng)的情況：三組不良反應(yīng)惡心、腹瀉、便秘、頭暈的發(fā)生率相當(dāng)，三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3?討論

眾所周知，冠心病患者存在心肌能量代謝障礙，而目前改善心肌能量代謝的藥物尚不多，如曲美他嗪、左卡尼汀、環(huán)磷腺苷葡胺等。心肌能量主要來源于脂肪酸及葡萄糖氧化代謝，其中約60%～70%來源于脂肪酸氧化途徑，30%～40%來源于葡萄糖氧化途徑，而葡萄糖氧化是更高效能的途徑，產(chǎn)生同樣數(shù)量的三磷酸腺苷（ATP）脂肪酸氧化比葡萄糖要多消耗10%～15%的氧。曲美他嗪優(yōu)化心肌能量代謝，通過抑制心肌細(xì)胞線粒體脂肪酸代謝的限速酶3-KAT酶（長鏈3-酮?；o酶A硫解酶），部分抑制低效的游離脂肪酸氧化，促進(jìn)高效氧利用的葡萄糖合成更多的ATP，即通過利用同樣的氧獲得更多的能量，增強(qiáng)心肌的收縮功能[4]?！?010慢性穩(wěn)定性冠心病管理中國共識》指出曲美他嗪在冠心病患者中能減少缺血再灌注時(shí)細(xì)胞內(nèi)離子改變，從而達(dá)到優(yōu)化線粒體能量代謝、保護(hù)心臟細(xì)胞的作用[5]。另外曲美他嗪還能增加心肌細(xì)胞的抗氧化能力，降低自由基的合成，阻滯細(xì)胞內(nèi)的酸中毒和鈣超載，中性粒細(xì)胞浸潤減少，抑制腎上腺素及血管加壓素作用，從而起到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用[6]。相關(guān)研究表明曲美他嗪能有效降低心絞痛發(fā)作，降低心血管事件[7]，改善心功能[8]。心力衰竭病因比較多，其中冠心病心肌缺血是心力衰竭的常見原因之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)心力衰竭患者中冠心病占49.4%[9]。心肌長期缺血缺氧可導(dǎo)致心肌重構(gòu)，心腔擴(kuò)大，心肌收縮功能降低，心力衰竭進(jìn)行性加重。冠心病心力衰竭首先需積極進(jìn)行病因治療，改善冠狀動脈供血，其中經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）及改善血流動力學(xué)藥物是增加冠狀動脈供血的重要手段，但COURAGE研究表明即使采用PCI及多種血流動力學(xué)藥物聯(lián)合治療，仍有35%的患者仍存在心肌缺血的癥狀[10]。曲美他嗪作為新型的能量代謝藥物，能改善心肌缺血缺氧，糾正心肌供血-需氧平衡，是冠心病心力衰竭患者PCI術(shù)后很好的補(bǔ)充。目前雖然改善心肌能量代謝的藥物如曲美他嗪、左卡尼汀在心力衰竭治療方面尚缺乏大樣本的前瞻性研究，但曲美他嗪在近幾年國內(nèi)外更新的冠心病指南中得到一致推薦，建議在心力衰竭伴冠心病患者中使用[11，12]。Gabriele教授[13]研究表明曲美他嗪可有效的降低慢性心力衰竭死亡率和發(fā)病率。章雷教授等[14]關(guān)于曲美他嗪在心力衰竭患者的meta分析顯示，曲美他嗪不但能改善心力衰竭癥狀和心肌重構(gòu)，而且能降低心源性再住院率。

本研究表明常規(guī)組與大劑量組均能改善心功能，使心臟左室收縮及舒張末徑減小，6分鐘步行距離增加，LVEF值提高，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少，而大劑量曲美他嗪與常規(guī)組相比能進(jìn)一步減少心絞痛的發(fā)作，改善心功能，彩色多普勒超聲檢查結(jié)果亦明顯改善。這與既往喬銳等[15]研究結(jié)果一致，即大劑量曲美他嗪能進(jìn)一步增加運(yùn)動耐量，改善心臟形態(tài)學(xué)及生化指標(biāo)。大劑量組、常規(guī)劑量的副作用如惡心、腹瀉、便秘及頭暈與對照相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)了大劑量的曲美他嗪良好的安全性。

本研究證實(shí)了大劑量及常規(guī)劑量的曲美他嗪均能減少心絞痛的發(fā)作和改善心功能，大劑量組效果更佳，而且副作用較少，在臨床上值得進(jìn)一步推廣。但該研究樣本量不大，需進(jìn)一步更大樣本量的多中心的研究驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

[1]Gandelman K， Fung GL， Messig M， et al. Systemic exposure to atorvastatin between Asian and Caucasian subjects： a combined analysis of 22 studies[J]. Am J Ther，2012，19（3）：164-173.

[2]劉兵，楊春梅，張立，等.阿托伐他汀聯(lián)合曲美他嗪治療冠心病的療效[J].中國老年學(xué)雜志，2013，12（33）：5791-5792.

[3]陶銳.左卡尼汀聯(lián)合曲美他嗪治療缺血性心肌病心力衰竭患者的臨床療效[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25（3）：110.

[4]張瑩，史大卓.曲美他嗪優(yōu)化心肌代謝的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2015，21（13）：2314.[5]馬長生，杜昕.2010慢性穩(wěn)定性冠心病管理中國共識[EB/OL].http：//wenku.baidu.com/view/9c7bb509f12d2af90242e688.html.2014-11-01.

[6]孫小軍，盧京.美托洛爾聯(lián)合曲美他嗪治療冠心病心力衰竭的臨床療效觀察[J].中國醫(yī)院用藥評價(jià)與分析，2015，15（3）：313.

[7]楊秀梅.曲美他嗪與阿托伐他汀聯(lián)合治療冠心病的臨床觀察[J].錦州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，38（5）：18.

[8]顧麗萍，胡菁，嚴(yán)蜀華.美托洛爾與曲美他嗪治療老年冠心病心力衰竭的療效對患者心功能、心肌重塑和炎癥因子的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2017，37（1）：89.

[9]張健，張宇輝.多中心、前瞻性中國心力衰竭注冊登記研究[J].中國循環(huán)雜志，2015，30（5）：413.[10]任旭愛，崔濤，黃鑫，等.曲美他嗪對老年冠心病代謝治療的相關(guān)性研究[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，19（9）：1230.

[11]中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志，2014，42（2）：3-10.

[12]許鋒，慢性穩(wěn)定性冠心病患者的管理[J].中華心血管病雜志，2014，19（6）：411-412.

[13]Gabriele Fragasso， Giuseppe Rosano， Sang Hong Baek， et al. Effect of partial fatty acid oxidation inhibition with trimetazidine on mortality and morbidity in heart failure： Results from an international multicentre retrospective cohort study[J]. Int J Cardiol，2013，163（3）：320-321.

[14]Lei Zhang， Yizhou Lu， Hong Jiang， et al. Additional use of trimetazidine in patients with chronic heart failure[J]. J Am Coll Cardiol，2012，59（10）：918.[15]喬銳，喬峰，杭天星，等.大劑量曲美他嗪治療老年擴(kuò)張型心肌病心力衰竭臨床觀察[J].臨床軍醫(yī)雜志，2017，45（6）：646-647.

（收稿日期：2018-12-18）