炎癥因子在急性腦出血患者病情惡化中的預(yù)測(cè)價(jià)值

羅建平 沈益金

[摘?要]?目的?探討腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-8（IL-8）和C反應(yīng)蛋白（CRP）在急性腦出血患者病情惡化中的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法?選取在我院就診的急性腦出血患者120例。按病情嚴(yán)重程度分為輕型組（n=41）、中型組（n=39）及重型組（n=40），另選擇同期在我院接受體檢的健康志愿者40例作為對(duì)照組。分別對(duì)各組患者的血清TNF-α、IL-1β、IL-8及CRP進(jìn)行檢測(cè)，并分析其與病情嚴(yán)重程度美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分的相關(guān)性，采用ROC曲線分析血清TNF-α、IL-1β、IL-8、CRP及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)急性腦出血病情惡化的預(yù)測(cè)效能。結(jié)果?急性腦出血患者血清TNF-α、IL-1β、IL-8及CRP水平均高于對(duì)照組（均P<0.05）;血清TNF-α、IL-8、IL-1β及CRP與病情嚴(yán)重程度（NIHSS評(píng)分）均呈正相關(guān)（r=0.68～0.79，P<0.05）。單因素分析顯示，急性腦出血病情惡化患者NIHSS評(píng)分、TNF-α、IL-8、IL-1β及CRP水平均高于病情未惡化患者（均P<0.05）。多因素分析顯示，TNF-α、IL-8、IL-1β及CRP為急性腦出血患者病情惡化的獨(dú)立影響因素。ROC曲線分析顯示，TNF-α、IL-8、IL-1β及CRP對(duì)急性腦出血病情惡化均有一定的診斷價(jià)值，聯(lián)合檢測(cè)診斷效能高于任一指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)。結(jié)論?血清TNF-α、IL-1β、IL-8及CRP在急性腦出血患者中呈明顯升高，可作為判定病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，且聯(lián)合檢測(cè)在預(yù)測(cè)急性腦出血病情惡化中更具有重要意義。

[關(guān)鍵詞]?腦出血;腫瘤壞死因子;白介素-1β;白介素-8;C反應(yīng)蛋白;預(yù)測(cè)價(jià)值

中圖分類號(hào)：R743.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1009-816X（2019）02-0158-04

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.02.017

腦出血是指非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血管破裂而引發(fā)的出血，其發(fā)病率、死亡率均較高，我國腦卒中患者中17%～55%的患者均為急性腦出血[1]。腦出血的病理過程較為復(fù)雜，急性期極易發(fā)生迅速的病情變化，1個(gè)月內(nèi)病死率高達(dá)40%，嚴(yán)重危害患者的生命健康，同時(shí)也影響了患者預(yù)后[2]。相關(guān)研究表明，腦出血發(fā)病后導(dǎo)致機(jī)體釋放出異常水平的炎性因子，從而發(fā)生炎癥反應(yīng)，機(jī)體出血部位的血腫會(huì)隨著時(shí)間的發(fā)展不斷被中性粒細(xì)胞浸潤，而中性粒細(xì)胞則會(huì)產(chǎn)生出一系列炎性因子，加重患者腦損傷[3]。已有學(xué)者證實(shí)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-1β（interleukins -1β，IL-1β）、白介素-8（interleukins-8，IL-8）和C反應(yīng)蛋白（Creactive protein，CRP）與腦出血的嚴(yán)重程度及預(yù)后均具有密切聯(lián)系，但其與腦出血病情惡化的關(guān)系還需進(jìn)一步探究[4]。本研究通過對(duì)急性腦出血患者血清TNF-α、IL-1β、IL-8及CRP水平的觀察，探討其與病情之間的關(guān)系。

1?資料與方法

1.1?一般資料：選取2016年2月至2017年12月我院接診的急性腦出血患者120例，男74例，女46例;年齡43～68歲，平均（51.36±7.85）歲;病程均<24h，平均（9.25±4.68）h。另選擇同期在我院接受體檢的健康志愿者40例作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均符合全國第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過的《中國腦出血診治指南》[5];（2）病程<24h;（3）入院后均行腦CT掃描顯示出血灶;（4）局灶神經(jīng)功能缺損癥狀，伴有頭痛、嘔吐、血壓上升等癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)[6]：（1）非血管性腦部病因;（2）合并凝血功能障礙性疾病及經(jīng)期女性患者;（3）伴有心、肝、腎等功能異常;（4）近期有免疫抑制劑、激素等藥物服用史。

采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分按病情嚴(yán)重程度對(duì)急性腦出血患者進(jìn)行分組（總分42分）：輕型（n=41）：NIHSS評(píng)分為1～4分，男26例，女15例，年齡（50.13±7.68）歲;中型（n=39）：NIHSS評(píng)分為5～15分，且肌力為Ⅱ～Ⅲ級(jí)，男25例，女14例，年齡（51.32±7.54）歲;重型（n=40），NIHSS評(píng)分為15分以上，且肌力低于Ⅰ級(jí)，男23例，女17例，年齡（50.74±7.38）歲。各組間除分組指標(biāo)外年齡（t=0.25，P=0.78）、性別（χ2=0.45，P=0.80）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），所有受試者均知情同意此研究，并簽署知情同意書。

1.2?方法：患者入院時(shí)對(duì)其性別、年齡、體重等基本資料進(jìn)行了解并記錄，重點(diǎn)詢問患者發(fā)生腦卒中的時(shí)間、癥狀、當(dāng)時(shí)活動(dòng)情況及是否有外傷史、糖尿病史、高血壓史、吸煙史等。于次日清晨抽取所有患者5mL空腹靜脈血，同時(shí)對(duì)所有患者肝、腎功能等進(jìn)行檢測(cè)。TNF-α、IL-1β、IL-8和CRP均采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒購于武漢默沙克生物科技有限公司。為避免因操作不同而導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)差異，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行。病情惡化判定[7]：由同一位神經(jīng)科醫(yī)師對(duì)急性腦出血患者入院時(shí)及入院后第7天采取NIHSS評(píng)分進(jìn)行病情惡化情況判斷，若復(fù)查NIHSS評(píng)分增加>3分或死亡則視為疾病惡化。

1.3?統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：使用SPSS 18.0版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包處理，計(jì)量資料用（x-±s）表示，多組間比較使用方差分析，組間兩兩比較用S-N-K檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，組間采用卡方檢驗(yàn);相關(guān)性分析使用Pearson相關(guān)，采用二元Logistic回歸分析危險(xiǎn)因素，利用ROC分析血清TNF-α、IL-8、IL-1β、CRP及聯(lián)合檢測(cè)診斷效能，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?不同嚴(yán)重程度患者及對(duì)照組血清中TNF-α、IL-8、IL-1β及CRP的水平比較：輕型組、中型組及重型組患者TNF-α、IL-18、CRP水平均明顯高于對(duì)照組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表1。

2.2?血清TNF-α、IL-8、IL-1β及CRP水平與病情嚴(yán)重程度（NIHSS評(píng)分）的相關(guān)性分析：在Pearson相關(guān)分析結(jié)果中顯示，血清TNF-α、IL-8、IL-1β及CRP與病情嚴(yán)重程度（NIHSS評(píng)分）均呈正相關(guān)（r=0.68、0.73、0.79、0.69，P<0.05）。

2.3?影響急性腦出血病情惡化的單因素分析：120例急性腦出血患者中，26例患者病情發(fā)生惡化。和非惡化患者比較，NIHSS評(píng)分、血清TNF-α、IL-8、IL-1β、CRP的水平差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見表2。

2.4?影響急性腦出血病情惡化的多因素分析：?jiǎn)我蛩胤治鲇薪y(tǒng)計(jì)學(xué)意義的TNF-α、IL-8、IL-1β、CRP及入院NIHSS評(píng)分作為自變量，以是否發(fā)生腦出血病情惡化作為因變量納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，血清TNF-α、IL-8、IL-1β、CRP水平與急性腦出血病情惡化密切相關(guān)（P<0.05），見表3。

2.5?TNF-α、IL-8、IL-1β、CRP及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)急性腦出血病情惡化的效能：經(jīng)受試者工作特征曲線（ROC）分析血清TNF-α、IL-8、IL-1β、CRP及聯(lián)合檢測(cè)診斷急性腦出血惡化的診斷效能提示：血清TNF-α預(yù)測(cè)急性腦出血病情惡化的ROC曲線下面積為0.87，95%CI為0.79～0.96，敏感度為73.82%，特異度為81.03%，準(zhǔn)確率為80.74%，最大約登指數(shù)為0.55，對(duì)應(yīng)的最佳截?cái)帱c(diǎn)為98.85pg/mL;血清IL-8預(yù)測(cè)急性腦出血病情惡化的ROC曲線下面積為0.74，95%CI為0.63～0.85，敏感度為68.25%，特異度為74.28%，準(zhǔn)確率為74.92%，最大約登指數(shù)為0.68，對(duì)應(yīng)的最佳截?cái)帱c(diǎn)為41.77pg/mL;血清IL-1β預(yù)測(cè)急性腦出血病情惡化的ROC曲線下面積為0.86，95%CI為0.77～0.94，敏感度為82.64%，特異度為85.06%，準(zhǔn)確率為84.97%，最大約登指數(shù)為0.43，對(duì)應(yīng)的最佳截?cái)帱c(diǎn)為5.93pg/mL;血清CRP預(yù)測(cè)急性腦出血病情惡化的ROC曲線下面積為0.88，95%CI為0.82～0.94，敏感度為74.62%，特異度為78.08%，準(zhǔn)確率為77.69%，最大約登指數(shù)為0.53，對(duì)應(yīng)的最佳截?cái)帱c(diǎn)為7.33pg/mL;以TNF-α、IL-8、IL-1β、CRP聯(lián)合檢測(cè)診斷腦出血病情惡化的Logistic回歸方程F=-6.05+0.51×TNF-α+0.03×IL-8-0.48×IL-1β+0.44×CRP，其診斷急性腦出血病情惡化的ROC曲線下面積為0.99，95%CI為0.95～0.99，敏感度為92.96%，特異性為94.64%，準(zhǔn)確率為96.48%。詳見圖1。

3?討論

急性腦出血屬于常見的神經(jīng)系統(tǒng)危急重癥，其發(fā)病急、進(jìn)展快、致殘率和死亡率均較高[8]。相關(guān)研究表明，血腫增大、腦水腫、炎性反應(yīng)等均是導(dǎo)致病情惡化的危險(xiǎn)因素[9]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，急性腦出血病情惡化的主要病因是腦出血后血腫周圍腦組織受到繼發(fā)性損傷[10]?；颊甙l(fā)生急性腦出血后，引發(fā)炎性反應(yīng)及炎性細(xì)胞浸潤，而炎性反應(yīng)則會(huì)繼續(xù)造成機(jī)體腦組織損傷、血腦屏障破壞以及神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[11]。隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，發(fā)現(xiàn)炎性因子在急性腦出血病情惡化中起到關(guān)鍵性作用，因此本文以炎性細(xì)胞因子為觀察指標(biāo)，研究其與急性腦出血嚴(yán)重程度的關(guān)系。研究表明，急性腦出血患者的繼發(fā)性腦組織損傷會(huì)造成機(jī)體內(nèi)TNF-α表達(dá)升高，進(jìn)而激活內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)白細(xì)胞黏附因子-Ⅰ水平及血管舒張因子水平提高，提升血管的通透性，破壞血腦屏障[12，13]。本研究中，急性腦出血患者TNF-α水平明顯上升，且與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)，提示血清TNF-α與疾病嚴(yán)重程度存在聯(lián)系，表明其同樣可作為病情觀察指標(biāo)，ROC曲線分析顯示，TNF-α預(yù)測(cè)急性腦出血患者惡化的效能較高，但仍存在一定的缺陷，提示，單獨(dú)應(yīng)用TNF-α預(yù)測(cè)患者惡化存在不足。血清IL-1β的水平在急性腦出血中具有重要作用，其機(jī)制主要是通過對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行刺激，同時(shí)對(duì)血腦屏障進(jìn)行破壞，使病灶外周白細(xì)胞浸潤加重有關(guān)。本研究結(jié)果表示，在急性腦出血患者中血清IL-1β水平明顯上升，且與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，分析可能是IL-1β可促使自由基、一氧化氮等被過度分泌，從而提升了神經(jīng)毒性，引起病灶及周圍腦組織缺血缺氧，加重腦出血后病理損傷。并且IL-1β預(yù)測(cè)急性腦出血惡化的效能較高，提示其可作為患者預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但其單獨(dú)進(jìn)行預(yù)測(cè)患者惡化仍有一定的不足。IL-8屬于中性粒細(xì)胞趨化因子，可對(duì)中性粒細(xì)胞進(jìn)行激活、吸引。榮玉婷等[14]認(rèn)為，血清IL-8參與到了腦出血的病理過程中，其水平會(huì)隨著急性腦出血患者出血量的增大及病情嚴(yán)重程度的增加而提升。本研究中，急性腦出血患者IL-8水平明顯增高，且與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)。由于腦出血后炎性反應(yīng)、氧自由基反應(yīng)、凝血酶毒副作用等會(huì)誘導(dǎo)CRP的產(chǎn)生，而CRP不單是炎癥反應(yīng)的產(chǎn)物，還是促進(jìn)機(jī)體自身損傷的因素[15]。本研究結(jié)果表示，重型腦出血患者CRP水平增高，且與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，分析是當(dāng)機(jī)體受到損傷發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，CRP則會(huì)被釋放，高水平的CRP對(duì)血小板具有破壞作用，從而影響凝血、止血，降低腦血流量，加重病情。并且本研究中應(yīng)用IL-8及CRP對(duì)急性腦出血患者病情惡化進(jìn)行預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)檢測(cè)預(yù)測(cè)病情惡化均有一定的不足，因此本研究利用四者聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)患者病情惡化，聯(lián)合檢測(cè)能夠綜合考慮患者機(jī)體指標(biāo)變化情況，最大限度減少干擾，提高準(zhǔn)確率，結(jié)果顯示，聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)患者病情惡化的效能高于任一單獨(dú)檢測(cè)的效能。

綜上所述，血清TNF-α、IL-1β、IL-8及CRP在急性腦出血患者中呈明顯升高，且與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可作為判定病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，且TNF-α、IL-1β、IL-8及CRP聯(lián)合檢測(cè)在預(yù)測(cè)急性腦出血病情惡化中更具有重要意義。

參考文獻(xiàn)

[1]匡濤，劉旭，朱家偉，等.腦出血患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶和氧化-抗氧化因子的動(dòng)態(tài)變化研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2016，45（32）：4558-4561.

[2]于明，賈海玉，李國春.急性腦出血患者血液流變學(xué)指標(biāo)變化的相關(guān)研究[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2017，30（1）：1-4.

[3]Jang SH， Kwon HG. Delayed gait recovery with recovery of an injured corticoreticulospinal tract in a chronic hemiparetic patient： A case report[J]. Medicine （Baltimore），2016，95（46）：e5277.

[4]苑玉存，田強(qiáng)，王芳，等.不同腸內(nèi)營養(yǎng)時(shí)機(jī)對(duì)老年高血壓腦出血術(shù)后臨床療效分析[J].湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2015，12（2）：76-78.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組.中國腦出血診治指南[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，48（6）：435-444.

[6]伏亞紅，吳曉琳，馬冉冉.腦血管疾病患者h(yuǎn)s-CRP、TB和D-D水平及其臨床價(jià)值分析[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2016，33（11）：2143-2145.

[7]Roever L， Levine SR. Cerebral hemorrhage following thrombolytic therapy for stroke： Are neutrophils really neutral[J]. Neurology，2015，85（16）：1360-1361.

[8]李輝然.腦出血患者血清NO、hs-CRP、TNF-α水平變化[J].山東醫(yī)藥，2017，57（26）：47-49.

[9]張極星，張艷國，趙亮，等.急性期腦出血患者血清ICAM-1、MMP-9、TNF-α、IL-6水平和出血灶周圍水腫腦組織體積的相關(guān)性[J].山東醫(yī)藥，2017，57（27）：58-60.

[10]馬征，孫雅菲，康玲伶，等.醒腦靜注射液治療急性腦出血患者臨床療效及對(duì)血清炎癥因子、氧化應(yīng)激的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2017，23（19）：186-190.

[11]Werring DJ. Cerebral microbleeds and thrombolysis-associated intracerebral hemorrhage： cause for concern， or just a distraction[J]. Stroke，2015，46（9）：2403-2405.

[12]胡瑞，張曉云，晏雪，等.腦出血后炎性反應(yīng)機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國腦血管病雜志，2015，12（07）：370-374.[13]張丹奎.醒腦靜注射液對(duì)急性腦出血患者血清和顱內(nèi)血腫液中IL-1β、IL-6、TNF-α的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2015，35（22）：6421-6422.

[14]榮玉婷，湯其強(qiáng)，任明山.急性腦出血患者血清炎癥因子和C-反應(yīng)蛋白的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)及在病情惡化中的預(yù)測(cè)價(jià)值[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，52（08）：1192-1195.

[15]Mao Y， Nan GX， Zhang L， et al. Contrast extravasation mimics cerebral hemorrhage in acute ischemic stroke after Solitaire FR clot retrieval and intraarterial thrombolysis： a case report[J]. Acta neurologica Belgica，2015，115（4）：723-725.

（收稿日期：2018-10-11）