替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床療效

王榮 馬江衛(wèi)

1陜西省榆林市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 719000;2陜西省榆林市第一醫(yī)院骨一科 719000

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis, PMOP)屬于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，通常發(fā)生在女性絕經(jīng)后5～10年內(nèi)，主要是由于絕經(jīng)后雌激素水平降低導(dǎo)致。其臨床常表現(xiàn)為腰背疼痛，身高縮短、駝背，甚至發(fā)生脆性骨折。調(diào)查顯示，女性一生發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)性高于乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的總和[1-2]。骨折導(dǎo)致患者致殘率和死亡率增加。隨著我國社會(huì)老齡化問題的日趨嚴(yán)重，PMOP將成為危害中老年女性健康和生活質(zhì)量的主要疾病之一。本研究采用替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療PMOP，通過觀察并比較治療前、后患者臨床癥狀改善情況、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(BTMs)的變化、骨密度的改善、性激素的變化以及藥物不良反應(yīng)，為臨床PMOP的抗骨質(zhì)疏松癥藥物聯(lián)合治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年1月-2017年1月在陜西省榆林市第一醫(yī)院就診的PMOP患者120例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為3組，替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療組(A組)、替勃龍治療組(B組)及唑來膦酸治療組(C組)，每組40例。PMOP的診斷標(biāo)準(zhǔn)為自然絕經(jīng)后女性且經(jīng)雙能X線吸收檢測(cè)法測(cè)定中軸骨骨密度值降低≥2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)自然停經(jīng)≥12個(gè)月，年齡45～60歲，所有患者均伴有不同程度絕經(jīng)相關(guān)癥狀如潮熱、多汗、睡眠障礙、情緒障礙等。(2)經(jīng)雙能X線吸收檢測(cè)法檢測(cè)腰椎1～4(L1～4)及右側(cè)股骨頸骨密度值，至少一處測(cè)量T值低于-2.5。(3)治療前6個(gè)月未使用性激素及抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者。(2)存在激素使用的禁忌證如確診或懷疑雌激素依賴性惡性腫瘤、不明原因陰道出血及血栓性疾病等。(3)嚴(yán)重的器質(zhì)性或精神性疾病、嚴(yán)重的肝腎功能不全、惡性腫瘤。(4)不能完成隨訪或認(rèn)知功能障礙者。本研究已通過榆林市第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署治療知情同意書。

1.2 研究方法 所有PMOP患者均常規(guī)口服碳酸鈣D3片600 mg qd及骨化三醇0.25 μg qd作為基礎(chǔ)治療。A組予以替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療，B組及C組分別予以替勃龍及唑來膦酸治療。其中替勃龍2.5 mg qd，1年后減至維持量1.25 mg qd，總療程2年，唑來膦酸5 mg靜脈滴注，每次滴注時(shí)間>15 min，每年1次，總療程2年。A組及C組均在靜脈滴注唑來膦酸當(dāng)日予以塞來昔布0.2 mg預(yù)防唑來膦酸藥物不良反應(yīng)。每6個(gè)月檢測(cè)肝腎功能、行乳腺及婦科超聲，每年行下肢靜脈超聲。

各組均于治療第0、3、6、12、24個(gè)月進(jìn)行視覺模擬評(píng)分(VAS)測(cè)定，紙面上10 cm橫線，從0分無痛到10分劇痛，疼痛感逐級(jí)加深，從而評(píng)估患者治療前、后臨床癥狀緩解情況。于治療第0、3、6、12、24個(gè)月采用ELISA法測(cè)定空腹?fàn)顟B(tài)下BTMs如Ⅰ型原膠原N-端前肽(P1NP)及血清Ⅰ型膠原羧基末端肽片段(β-CTX)。于治療第0、12、24個(gè)月采用美國Hologic雙能X線吸收檢測(cè)機(jī)測(cè)定骨密度，L1～4及右側(cè)股骨頸骨密度變異系數(shù)分別為1.25%和2.32%，所有骨密度測(cè)定均由同1名影像科醫(yī)師完成。于治療第0、6、12、24個(gè)月檢測(cè)血清25羥維生素D(25OHD)、雌激素及卵泡刺激素(FSH)變化。治療期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)，評(píng)估藥物安全性。

2 結(jié)果

2.1 3組患者基線資料比較 3組患者的年齡、體重指數(shù)、絕經(jīng)時(shí)限等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 3組患者基線資料比較

注：A組：替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療組；B組：替勃龍治療組；C組：唑來膦酸治療組

2.2 3組治療前、后VAS比較 與治療前相比，治療后A組及C組腰背部及關(guān)節(jié)疼痛明顯緩解，VAS明顯降低(P均<0.05)。治療后不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)A組VAS均明顯低于B組(P均<0.05)，但與C組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.3 3組治療前、后BTMs比較 與治療前相比，治療第6、12、24個(gè)月3組P1NP、β-CTX及25OHD較治療前均得到明顯改善(P均<0.05)；治療第6、12、24個(gè)月A組P1NP、β-CTX降低優(yōu)于其他兩組(P均<0.05)；且在治療第3個(gè)月僅A組β-CTX水平降低(P均<0.05)；與同組治療后12個(gè)月相比，A組在治療后24個(gè)月P1NP及β-CTX明顯降低(P均<0.05)，C組在治療后24個(gè)月P1NP明顯降低(P<0.05)；與治療前相比，治療后6、12、24個(gè)月3組25OHD均明顯升高(P均<0.05)，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表3。

2.4 3組治療前、后骨密度變化比較 與治療前相比，A組在治療后12個(gè)月及24個(gè)月L1～4骨密度分別上升(5.82±1.80)%、(10.90±3.43)%；股骨頸骨密度分別上升(5.75±1.52)%、(12.03±4.64)%。B組在治療后12個(gè)月及24個(gè)月L1～4骨密度分別上升(4.96±1.93)%、(6.32±2.28)%；股骨頸骨密度分別上升(4.11±1.61)%、(6.12±2.30)%。C組在治療后12個(gè)月及24個(gè)月L1～4骨密度分別上升(4.66±1.62)%、(7.91±3.38)%；股骨頸骨密度分別上升(5.35±1.61)%、(9.17±3.30)%。治療第12個(gè)月、24個(gè)月3組L1～4及右側(cè)股骨頸骨密度值較治療前均明顯增加(P均<0.05)；治療第24個(gè)月A組L1～4及右側(cè)股骨頸骨密度值增加優(yōu)于其他兩組(P均<0.05)；與同組治療12個(gè)月后相比，治療后24個(gè)月A組L1～4及右側(cè)股骨頸骨密度得到進(jìn)一步提升(P均<0.05)，見表4。

2.5 3組治療前、后雌激素及FSH變化比較 A組及B組治療后絕經(jīng)相關(guān)癥狀得到明顯緩解，F(xiàn)SH水平較治療前明顯降低(P<0.05)。C組FSH水平較治療前無顯著性變化。3組治療后雌激素水平均有輕微降低，但與治療前相比降幅無顯著性差異，見表5。

2.6 3組藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) A組及C組使用唑來膦酸后短暫的類流感癥狀如一過性發(fā)熱及肌肉關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生率多于B組。A組應(yīng)用替勃龍后胃腸道不良反應(yīng)明顯多于C組(P<0.05)。A組總體藥物不良反應(yīng)率高于B組及C組，但均為輕微且短暫的藥物不良反應(yīng)，見表6。

表2 3組治療前、后VAS比較

注：與同期A組相比，aP<0.05；與同組治療前相比，bP<0.05；VAS：視覺模擬評(píng)分；A組：替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療組；B組：替勃龍治療組；C組：唑來膦酸治療組

表3 3組治療前、后骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物比較

注：與同期A組相比，aP<0.05；與同組治療前相比，bP<0.05；與同組治療后12個(gè)月相比，cP<0.05；A組：替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療組；B組：替勃龍治療組；C組：唑來膦酸治療組；P1NP：血清Ⅰ型原膠原N-端前肽；β-CTX：Ⅰ型膠原羧基末端肽片段；25OHD：25羥維生素D

表4 3組治療前、后骨密度變化比較

注：與同期A組相比，aP<0.05；與同組治療前相比，bP<0.05；與同組治療后12個(gè)月相比，cP<0.05；A組：替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療組；B組：替勃龍治療組；C組：唑來膦酸治療組；L：腰椎

表5 3組治療前、后雌激素及FSH變化比較

注：與同期A組相比，aP<0.05；與同組治療前相比，bP<0.05；A組：替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療組；B組：替勃龍治療組；C組：唑來膦酸治療組；FSH：卵泡刺激素；絕經(jīng)后女性激素正常參考值范圍：雌激素(18.4～505.0 pmol/L)；FSH(25.8～134.8 IU/L)

注：與A組相比，aP<0.05；A組：替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療組；B組：替勃龍治療組；C組：唑來膦酸治療組

3 討論

PMOP主要是由于雌激素水平急劇降低導(dǎo)致。雌激素與雌激素受體結(jié)合后，直接發(fā)揮對(duì)破骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞的代謝調(diào)節(jié)作用，同時(shí)雌激素也可通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子等發(fā)揮間接的骨代謝調(diào)節(jié)作用[3-4]。早有研究證實(shí)，破骨細(xì)胞為雌激素作用的直接靶點(diǎn)[5]。雌激素與其受體結(jié)合后，阻礙細(xì)胞核因子-κB受體活化因子(RANK)配體/巨噬細(xì)胞集落刺激因子誘導(dǎo)蛋白-1 依賴性的活化劑的轉(zhuǎn)錄，抑制RANK誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化，從而發(fā)揮促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡、抑制破骨細(xì)胞分化等作用[6-7]。同時(shí)雌激素通過改變轉(zhuǎn)錄因子的活性，抑制成骨細(xì)胞凋亡，增加成骨細(xì)胞存活時(shí)間及其活性[8-9]，或者抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低核因子-κB活性，促進(jìn)骨的生成[10]。絕經(jīng)后雌激素水平急劇降低，雌激素對(duì)破骨細(xì)胞的抑制作用減弱，導(dǎo)致骨吸收作用增強(qiáng)，絕經(jīng)后雖然成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成亦有增加，但不足以代償過度的骨吸收，從而導(dǎo)致高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。其次，雌激素的減少可降低骨骼對(duì)力學(xué)刺激的敏感性，導(dǎo)致骨骼廢用性丟失的發(fā)生[11]。20世紀(jì)80年代，臨床就已經(jīng)證實(shí)雌激素替代治療能改善絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥[12]。近年來也有相繼研究再次證實(shí)雌激素在PMOP中的臨床應(yīng)用價(jià)值[13-14]。

替勃龍是一種人工合成的具有組織選擇性的雌激素活性調(diào)節(jié)劑，化學(xué)名稱為7-甲基異炔諾酮，可顯著抑制垂體FSH的釋放，具有弱雌激素、孕激素作用，因此對(duì)子宮內(nèi)膜的刺激作用小。替勃龍?jiān)隗w內(nèi)主要與雌激素受體結(jié)合，發(fā)揮雌激素的促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收的生物學(xué)效應(yīng)。一項(xiàng)針對(duì)替勃龍用于骨折長(zhǎng)期干預(yù)的LIFT研究結(jié)果顯示，替勃龍1.25 mg qd不僅可顯著增加椎體及股骨頸的骨密度，還可降低近50%的椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)[15]。本研究觀察到，使用替勃龍治療后，患者絕經(jīng)相關(guān)癥狀得到明顯緩解，同時(shí)BTMs及骨密度均得到改善。

唑來膦酸是目前最高效的第3代雙膦酸類藥物，通過抑制破骨細(xì)胞的功能，降低骨轉(zhuǎn)化率，從而加骨質(zhì)疏松癥患者腰椎和髖部骨密度，降低發(fā)生椎體、非椎體和髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)，并提高患者骨密度[16-17]。臨床常用的雙膦酸鹽制劑包括口服阿侖膦酸鈉及靜脈滴注唑來膦酸等。其中唑來膦酸以其較少的胃腸道不良反應(yīng)及每年一次靜脈滴注的給藥方式到臨床推廣應(yīng)用。

本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，A組與C組在治療后臨床疼痛癥狀能有效緩解，VAS明顯降低，A組臨床癥狀緩解率優(yōu)于B組，但與C組相比無顯著性差異。唑來膦酸靜脈滴注當(dāng)日曾予以塞來昔布0.2 mg治療1次，隨后3個(gè)月才進(jìn)行VAS，而塞來昔布有效半衰期為11 h，故可完全排除非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥物對(duì)VAS的影響。采用P1NP及β-CTX分別代表骨形成及骨吸收指標(biāo)，結(jié)果顯示與治療前相比，治療后第6、12、24個(gè)月3組P1NP及β-CTX較治療前均得到明顯改善；治療第6、12、24個(gè)月A組的P1NP、β-CTX水平降低優(yōu)于其他兩組；與同組治療后12個(gè)月相比，替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療后24個(gè)月P1NP及β-CTX明顯降低，C組在治療后24個(gè)月P1NP明顯降低(P<0.05)；且筆者發(fā)現(xiàn)在治療第3個(gè)月僅A組能顯著改善PMOP患者β-CTX水平。趙光等[18]研究也顯示，替勃龍2.5 mg qd治療PMOP后3個(gè)月Ⅰ型膠原交聯(lián) C 端肽也未見明顯降低，至治療后6個(gè)月Ⅰ型膠原交聯(lián)C端肽才出現(xiàn)明顯降低。蘇凡等[19]研究顯示，替勃龍2.5 mg qd治療后1年，血清β-CTX水平明顯降低，但阿侖膦酸鈉治療組血清β-CTX降低幅度優(yōu)于替勃龍單藥治療組。推測(cè)A組優(yōu)先出現(xiàn)治療后β-CTX水平降低的原因可能是由于唑來膦酸與替勃龍均屬于骨吸收抑制劑，顯著抑制破骨細(xì)胞活性，藥物聯(lián)合應(yīng)用增強(qiáng)療效，故在治療早期β-CTX水平即出現(xiàn)明顯降低。與治療前相比，治療后3組25OHD水平均明顯升高，考慮與長(zhǎng)期接受骨化三醇治療相關(guān)。3組治療后骨密度均得到不同程度提升，替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療后24個(gè)月L1～4及股骨頸骨密度分別上升(10.90±3.43)%及(12.03±4.64)%，骨密度增加明顯優(yōu)于其他兩組；與治療后12個(gè)月相比，替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療后24個(gè)月L1～4及右側(cè)股骨頸骨密度得到進(jìn)一步提升；但替勃龍與唑來膦酸治療組相比，骨密度改善無顯著性差異。已有研究發(fā)現(xiàn)，替勃龍2.5 mg qd治療1年后L1～4及股骨頸骨密度得到明顯改善[18-19]。張秀珍等[20]應(yīng)用替勃龍1.25 mg qd治療PMOP患者48周后，腰椎骨密度增幅為3.65%，但尚未有關(guān)于替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療PMOP患者2年的相關(guān)數(shù)據(jù)報(bào)道。POMP患者接受替勃龍治療后顯著緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀，降低體內(nèi)FSH水平，但使用替勃龍對(duì)患者體內(nèi)雌激素水平的影響結(jié)論尚不統(tǒng)一。有研究顯示，替勃龍能顯著升高患者體內(nèi)雌激素水平[20]。也有研究顯示，替勃龍顯著降低患者體內(nèi)雌激素水平[19]。本研究觀察到替勃龍治療后PMOP患者雌激素水平輕微降低，考慮與年齡增長(zhǎng)及FSH水平降低相關(guān)。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)提示，替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高于其他2組，但3組藥物不良反應(yīng)均輕微，無嚴(yán)重的停藥性不良反應(yīng)事件發(fā)生。其中接受替勃龍治療的3位患者曾發(fā)生一過性陰道出血，在排除子宮內(nèi)膜病變且替勃龍減至1.25 mg qd后，未再發(fā)生陰道出血。觀察及治療期間，所有入組接受抗骨質(zhì)疏松藥物治療的PMOP患者無一例脆性骨折發(fā)生。

同其他慢性疾病一樣，骨質(zhì)疏松癥不僅需要長(zhǎng)期、個(gè)體化的藥物治療，必要時(shí)可考慮藥物聯(lián)合或序貫治療。所有抗骨質(zhì)疏松藥物治療應(yīng)至少1年，通常鈣與維生素D制劑作為基礎(chǔ)藥物治療，可與其他抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)用。雖然不建議聯(lián)合相同作用機(jī)制的藥物，但PMOP患者可考慮激素替代與雙膦酸鹽短期聯(lián)合使用[21]。然而指南未對(duì)抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合應(yīng)用的療程做具體要求。在絕經(jīng)10年之內(nèi)或60歲之前即激素治療“窗口期”，予以激素補(bǔ)充治療將會(huì)對(duì)骨骼、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生長(zhǎng)期保護(hù)作用[22]。因此可對(duì)有絕經(jīng)相關(guān)癥狀的45～60歲PMOP患者予以替勃龍聯(lián)合唑來膦酸治療，由于多數(shù)患者停用替勃龍治療后絕經(jīng)相關(guān)癥狀復(fù)發(fā)，且經(jīng)臨床嚴(yán)密觀察無嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)事件發(fā)生，考慮患者接受替勃龍與唑來膦酸治療后受益遠(yuǎn)大于聯(lián)合用藥風(fēng)險(xiǎn)，故藥物聯(lián)合治療應(yīng)堅(jiān)持2年。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合藥物治療不僅能顯著提升PMOP患者骨密度，而且能有效緩解絕經(jīng)期相關(guān)癥狀，與同組治療后12個(gè)月及其他兩組比較，替勃龍與唑來膦酸聯(lián)合治療后24個(gè)月，PMOP患者的BTMs及骨密度得到明顯改善，且治療期間無嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)事件發(fā)生。在隨后研究中筆者將停止替勃龍治療，繼續(xù)唑來膦酸治療1年，并持續(xù)觀察PMOP患者BTMs及骨密度的變化，追蹤患者有無脆性骨折的發(fā)生，為臨床PMOP的抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合治療提供更多依據(jù)。