干燥綜合征合并視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病臨床特點和復(fù)發(fā)影響因素分析

裴文迪，廖 浩，黃 宇，曲 航，黃 琴

(1.南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510220；2.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，廣州 510515)

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)是一種主要累及神經(jīng)系統(tǒng)的炎性病變，以視神經(jīng)炎和橫貫性脊髓炎同時或者短期內(nèi)相繼發(fā)生為特征，因為臨床上復(fù)發(fā)性神經(jīng)炎和復(fù)發(fā)性節(jié)段橫貫性脊髓炎容易進展為視神經(jīng)脊髓炎，故目前將其與視神經(jīng)脊髓炎一并稱為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders,NMOSD)[1]。干燥綜合征(sjogren syndrome,SS)是一種以侵犯外分泌腺尤其以侵犯唾液腺和淚腺為主的慢性炎癥性自身免疫病，臨床上除眼干和口干的癥狀外，也可出現(xiàn)多系統(tǒng)和多器官損傷的癥狀[2]。

近來越來越多的研究報道NMOSD患者常常伴發(fā)SS，多以臨床個案報道為主，NMOSD合并SS的發(fā)病率為2%～30%[3]。目前國內(nèi)外關(guān)于NMOSD合并SS與單純NMOSD之間差異的相關(guān)研究不多，關(guān)于NMOSD合并SS的復(fù)發(fā)影響因素的相關(guān)研究甚少。分析NMOSD合并SS的臨床特點及其復(fù)發(fā)影響因素，對兩種疾病伴發(fā)的認識及臨床上治療方案的選擇均有重要意義。本研究搜集了179例NMOSD患者的臨床和影像學(xué)特征，其中合并SS患者33例，分析其臨床特點及復(fù)發(fā)影響因素，以期為臨床治療提供幫助。

1 資料與方法

1.1一般資料 對2011年1月至2016年12月南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、風(fēng)濕免疫科的住院患者進行篩選。納入標準：(1)符合2006年WINGERCHUK等[4]提出的NMO診斷標準；(2)符合2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會的SS診斷標準[5]。排除標準：(1)其他導(dǎo)致視力下降的眼科疾病(青光眼、屈光不正、視網(wǎng)膜病變等)、顱內(nèi)病變(腦血管病變、感染性疾病、變性疾病等)或其他性質(zhì)的視神經(jīng)病變(遺傳性、創(chuàng)傷性、缺血性等)；(2)排除其他可能導(dǎo)致眼干和口干的自身免疫性疾病。最終納入符合納入標準的患者179例。

1.2方法 收集179例患者的臨床資料，包括性別、發(fā)病年齡、就診年齡、病程、首發(fā)癥狀、擴展功能障礙狀態(tài)量表(EDSS)評分、實驗室檢查、影像學(xué)檢查、治療方案及隨訪1年內(nèi)復(fù)發(fā)情況等臨床資料。復(fù)發(fā)的定義：患者報告或客觀檢查到新的急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘事件，距離上次發(fā)作間隔時間至少1個月，并且臨床癥狀至少持續(xù)1 d[6]。采用細胞轉(zhuǎn)染免疫熒光法進行血清AQP4-IgG檢測。根據(jù)患者是否合并SS，將179例NMOSD患者分為NMOSD-SS組(33例，18.4%)、NMOSD-非SS組(146例，81.6%)，比較兩組間臨床特點、實驗室檢查、影像學(xué)特點、1年內(nèi)復(fù)發(fā)情況的差異。

2 結(jié) 果

2.1一般情況 在納入研究的179例患者中，NMOSD-SS患者33例(18.4%)，NMOSD-非SS患者146例(81.6%)；女143例(79.9%)，男36例(20.1%)；年齡最大73歲，最小15歲，平均年齡(42.30±15.05)歲。相比NMOSD-非SS患者，NMOSD-SS患者的女性比例更高(93.9%vs. 76.7%，P<0.05)，治療前EDSS評分更高[(5.15±2.54)分vs. (3.81±2.71)分，P<0.05]。兩組患者發(fā)病年齡、病程差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表1 NMOSD-SS及NMOSD-非SS患者初發(fā)情況分析

續(xù)表1 NMOSD-SS及NMOSD-非SS患者初發(fā)情況分析

2.2首次發(fā)作受累部位 所有納入患者首次發(fā)作時均進行視覺誘發(fā)電位(VEP)、頭顱及脊髓磁共振(MRI)檢查。結(jié)果顯示，133例(74.7%)患者的脊髓至少一處受到損傷，115例(64.2%)患者頭顱中出現(xiàn)至少一處病灶。兩組患者視神經(jīng)受累均以雙側(cè)居多，受累時VEP檢查均有潛伏期延長的特點。但兩組間視神經(jīng)受累損傷位點及方位差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。大腦病灶中，島葉損傷出現(xiàn)差異，NMOSD-SS患者島葉損傷比例較NMOSD-非SS患者高(3.0%vs0，P=0.035)，額葉、顳葉、頂葉、枕葉、海馬損傷無明顯差異。腦內(nèi)其他部位如小腦、腦干、間腦損傷及腦白質(zhì)變性均無明顯差異。脊髓損傷中，頸髓及腰髓損傷無明顯差異，但胸髓損傷差異明顯，33例NMOSD-SS患者中，21例(63.6%)出現(xiàn)胸髓損傷，146例NMOSD-非SS患者中，60例(41.1%)出現(xiàn)胸髓損傷，NMOSD-SS患者的胸髓受累率更高(P=0.012)。

2.3實驗室檢查 兩組患者的血常規(guī)、生化(肝功能、腎功能、電解質(zhì))等指標比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。腦脊液常規(guī)及生化檢查、AQP4檢測結(jié)果比較見表1。33例NMOSD-SS患者中有27例(81.8%)進行了腦脊液檢查，而146例NMOSD-非SS患者中僅95例(65.1%)完善了腦脊液檢查。相比于NMOSD-非SS患者，NMOSD-SS患者的腦脊液糖濃度較低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.067)，NMOSD-SS患者AQP4-IgG陽性率為87.9%，在NMOSD-非SS患者中陽性率為89.0%，其他指標差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.4治療及復(fù)發(fā)影響因素分析 179例NMOSD患者均有至少1年的隨訪資料，NMOSD-SS患者有15例復(fù)發(fā)，NMOSD-非SS患者有36例復(fù)發(fā)，前者1年內(nèi)復(fù)發(fā)比例顯著高于后者(45.5%vs. 24.7%，P<0.05)。隨訪時NMOSD-SS患者復(fù)發(fā)脊髓受累比例較高，其中頸髓和胸髓受累比例均為53.3%，NMOSD-非SS患者復(fù)發(fā)頸髓受累比例最高，達72.2%，其次為胸髓、顱內(nèi)。兩組患者復(fù)發(fā)時視神經(jīng)、顱內(nèi)、脊髓受累情況對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。15例復(fù)發(fā)的NMOSD-SS患者中復(fù)發(fā)前接受連續(xù)6個月以上的免疫抑制劑治療者5例，NMOSD-非SS患者有10例，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

表2 NMOSD-SS及NMOSD-非SS患者隨訪1年復(fù)發(fā)情況分析[n(%)]

表3 NMOSD-SS患者復(fù)發(fā)影響因素分析

179例患者中，79例(44.1%)使用了連續(xù)6個月以上的免疫抑制劑治療，其中硫唑嘌呤54例(占比達68.4%)，環(huán)磷酰胺30例(占40.0%)，其余麥考酚嗎乙酯、甲氨蝶呤、來氟米特等共占15.8%。單因素分析顯示，治療前EDSS評分、初次發(fā)作胸髓受累、應(yīng)用免疫抑制劑治療(連續(xù)6個月以上)，均與NMOSD復(fù)發(fā)相關(guān)。Logistic多因素分析結(jié)果顯示，治療前EDSS評分(OR=2.574，P<0.05)、應(yīng)用免疫抑制劑治療(OR=0.349，P<0.05)是NMOSD-SS患者復(fù)發(fā)的獨立影響因素(表3)，其中應(yīng)用免疫抑制劑治療是保護因素。

3 討 論

近年來研究發(fā)現(xiàn)，NMOSD患者病程中常伴發(fā)自身免疫性疾病，SS是其中較為常見的一種，且有研究證明NMOSD-SS患者的病情更加復(fù)雜、嚴重，預(yù)后更差。在NMOSD患者中，何種患者更容易并發(fā)SS、哪些因素可能影響SS的并發(fā)及疾病復(fù)發(fā)，目前國內(nèi)外尚缺乏全面、有針對性的研究。因此探討NMOSD合并SS的臨床特點及復(fù)發(fā)影響因素，有利于指導(dǎo)臨床早期識別患者、早期干預(yù)，對于改善患者預(yù)后具有重要的意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，女性NMOSD患者更易并發(fā)SS，NMOSD-SS組的女性比例高達93.9%，遠高于其在NMOSD-非SS組中的比例(76.7%)，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。 這與國內(nèi)張遙等[7]研究得出的結(jié)論相似，該研究表明NMOSD合并結(jié)締組織病的患者中女性比例顯著高于單純NMOSD組。因此，女性NMOSD患者在病程中出現(xiàn)SS的可能性更大。這可能與NMOSD、SS的發(fā)病特點有關(guān)，據(jù)報道，NMOSD與SS均具有女性發(fā)病率高于男性的特點[7-8]。NMOSD-SS的發(fā)病也以女性為主，且高于NMOSD-非SS組。除性別差異以外，本文未在兩組患者的發(fā)病年齡、病程長短上發(fā)現(xiàn)顯著性差異，這與近年來國內(nèi)外研究[9-10]得出的結(jié)論相似。

EDSS量表是臨床中常用的用于評價患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或功能殘疾程度的量表，在一定程度上可反映NMOSD病情的嚴重程度。本研究發(fā)現(xiàn)，NMOSD-SS組患者的治療前EDSS評分得分更高，平均為(5.15±2.54)分，意味著大部分NMOSD-SS患者已不能正常工作，尚可獨立行走或需輔助下行走。而NMOSD-非SS患者平均得分低于NMOSD-SS組[平均(3.81±2.71)分，P=0.010]，患者尚可獨立行走和正常工作。這揭示了NMOSD病情更嚴重的患者更有可能并發(fā)SS，另一方面，也證實了NMOSD-SS患者的病情更嚴重、預(yù)后更差，這與大多數(shù)相關(guān)研究[11-12]的結(jié)論相符。國內(nèi)楊紅等[10]發(fā)現(xiàn)，相比于NMOSD-非SS患者，NMOSD-SS患者的EDSS評分更高，預(yù)后更差。張偉赫等[13]的研究也發(fā)現(xiàn)，并發(fā)系統(tǒng)性自身免疫性疾病的NMOSD患者的治療前EDSS評分大于或等于4.5分者居多。而ZHONG等[9]的研究則認為，NMOSD-SS與NMOSD-非SS患者在EDSS評分上并無顯著差異。由此可見，目前國內(nèi)外對于EDSS評分高低與NMOSD-SS之間的關(guān)系尚存爭議，這可能與EDSS評分的時機有關(guān)。本文與張偉赫等[13]的研究均在治療前評估患者的EDSS評分，發(fā)現(xiàn)了NMOSD-SS與NMOSD-非SS患者在EDSS評分上差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而楊紅等[10]與ZHONG等[9]的研究未說明評分時機。因此，EDSS評分高低與NMOSD患者并發(fā)SS是否存在關(guān)聯(lián)，尚需更多研究證實，目前可考慮將EDSS評分較高作為并發(fā)SS的獨立危險因素，并作為預(yù)測NMOSD并發(fā)SS的指標之一。

有研究[14]表明，AQP4抗體的出現(xiàn)可能預(yù)示著NMOSD并發(fā)SS的可能性增加，AQP4抗體可能在二者的并發(fā)發(fā)病機制中起一定的作用，且有研究[15]發(fā)現(xiàn)抗體滴度高的患者視力損害、脊髓受累均更嚴重，治療后不易緩解。在SSA/Ro抗體陽性的NMO患者體內(nèi)，SSA/Ro抗體通過觸發(fā)核因子-κB的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用，影響各種炎性因子的表達，介導(dǎo)慢性炎癥的發(fā)生，破壞血腦屏障，進而使AQP4抗體更易通過，因此AQP4抗體得以在NMO的炎癥中發(fā)揮作用。有研究[16]發(fā)現(xiàn)，在大腦已經(jīng)存在炎性反應(yīng)時，AQP4抗體可通過血腦屏障到達大腦炎癥部位，選擇性地作用于表達AQP4的星形膠質(zhì)細胞，進一步加重大腦的炎性損傷，由此認為，在已有病變基礎(chǔ)上，AQP4抗體可加重疾病和損傷。在本研究中，NMOSD-SS患者腦脊液白細胞數(shù)升高，可能也與SSA/Ro抗體、AQP4抗體聯(lián)合作用導(dǎo)致血腦屏障破壞有關(guān)，盡管與NMOSD-非SS組沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異，這可能因兩組間行腦脊液檢查比例不一致所致(病例組腦脊液檢查比例81.8%，對照組僅65.1%)。本研究中NMOSD-SS患者與NMOSD-非SS患者AQP4抗體的陽性率均較高，首次發(fā)作時視力及脊髓受累程度相當，二者之間無顯著差異，這與JARIUS等[17]的研究結(jié)果一致。

多年來國內(nèi)外少有研究比較NMOSD-SS患者與NMOSD-非SS患者在影像學(xué)特點上的差異，本文就這一問題進行了詳細統(tǒng)計和分析。對頭顱MRI損傷位點的分類分析發(fā)現(xiàn)，在兩組患者中，均有一定比例的患者發(fā)生了視神經(jīng)損傷(NMOSD-SS患者與NMOSD-非SS患者分別為18.2%、19.2%)，兩組患者腦內(nèi)損傷位點頻率排序相同，依次為腦干>大腦>間腦>小腦，而在大腦中，額葉與頂葉似乎更容易受累，但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。然而，島葉的損傷在NMOSD-SS患者中更常見(3.0%vs0，P=0.035)。島葉位于大腦外側(cè)裂深部，主要負責(zé)軀體和運動感覺，并部分涉及聽覺和語言功能的控制，研究兩組患者深、淺感覺受損情況可能揭示NMOSD-SS患者島葉損傷與感覺喪失的潛在聯(lián)系，但本研究島葉損傷例數(shù)少，不足以支持分析。國內(nèi)張偉赫等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，NMOSD患者合并自身免疫性疾病時，其脊髓受累節(jié)段數(shù)多于不合并自身免疫性疾病時。本研究未發(fā)現(xiàn)兩組患者在受累節(jié)段數(shù)上的差異，但通過對脊髓MRI損傷位點的分析發(fā)現(xiàn)，兩組患者首次發(fā)作時胸髓損傷出現(xiàn)顯著差異，NMOSD-SS組胸髓損傷率顯著高于NMOSD-非SS組(63.6%vs. 41.1%，P=0.012)，這表明NMOSD-SS患者更易出現(xiàn)胸髓損傷，然而復(fù)發(fā)時脊髓受累情況對比，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

NMOSD患者臨床易反復(fù)發(fā)作，且發(fā)作后殘疾程度增加，因此減少復(fù)發(fā)是其治療的重點。NMOSD急性期主張用大劑量激素沖擊治療，目的是減輕神經(jīng)脫髓鞘損害，反應(yīng)較差者可改用血漿置換療法或聯(lián)合丙種球蛋白治療；緩解期主要應(yīng)用免疫抑制劑，治療目的重在減少復(fù)發(fā)[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，相比于NMOSD-非SS患者，NMOSD-SS患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)率更高，且治療前EDSS評分、初次發(fā)作胸髓受累為NMOSD復(fù)發(fā)的危險因素，應(yīng)用免疫抑制劑治療(連續(xù)6個月以上)為NMOSD復(fù)發(fā)的保護因素。這與賈楠等[19]的研究結(jié)論相似，其發(fā)現(xiàn)NMOSD-SS患者較NMOSD-非SS患者年復(fù)發(fā)率高，且應(yīng)用免疫抑制劑治療可有效降低復(fù)發(fā)率。本研究中患者連續(xù)6個月以上使用的免疫抑制劑有硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、麥考酚嗎乙酯等，近年來免疫抑制治療在NMOSD患者中的價值已被很多研究證實，硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A和麥考酚嗎乙酯等均被證明可緩解病情、減少復(fù)發(fā)[20-21]。目前也有研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗對上述治療不敏感的NMO患者有效，且對復(fù)發(fā)性NMO患者有顯著療效[22]。因此，對于NMOSD-SS患者，應(yīng)注意EDSS評分高、初次發(fā)作胸髓受累對復(fù)發(fā)的影響，并可提倡使用免疫抑制劑作為常規(guī)治療，以減少復(fù)發(fā)、改善預(yù)后。

綜上所述，SS是NMOSD的常見并發(fā)癥，二者關(guān)系密切。本研究表明，相比于NMOSD-非SS患者，NMOSD-SS患者女性居多，EDSS評分得分較高，島葉及胸髓損傷更常見，以上指標為NMOSD并發(fā)SS的危險因素，臨床上應(yīng)注意觀察，以預(yù)測患者并發(fā)的可能性。此外，相比于NMOSD-非SS患者，NMOSD-SS患者的1年內(nèi)復(fù)發(fā)率更高，且治療前EDSS評分高、初次發(fā)作胸髓受累為復(fù)發(fā)的危險因素，因此，臨床上應(yīng)特別注意對該人群的長期監(jiān)測與隨訪。而應(yīng)用免疫抑制劑治療(連續(xù)6個月以上)可顯著降低NMOSD-SS患者的復(fù)發(fā)率，因此臨床上應(yīng)提倡對NMOSD-SS患者常規(guī)應(yīng)用免疫抑制劑，以減少復(fù)發(fā)、改善預(yù)后。