AL型心肌淀粉樣變的診療進(jìn)展

朱家良 李國(guó)華

[摘要] 心肌淀粉樣變性的機(jī)制是不可溶性淀粉樣蛋白在心肌組織的沉積，進(jìn)而導(dǎo)致心肌電活動(dòng)傳導(dǎo)受損、心肌肥厚、心肌僵硬度增加、舒張功能下降等心功能紊亂的一種疾病。原發(fā)性淀粉樣變性和伴發(fā)于漿細(xì)胞病的淀粉樣變所沉積淀粉樣物質(zhì)均是免疫球蛋白輕鏈，故統(tǒng)稱為AL型淀粉樣變。心肌淀粉樣變患者早期癥狀不明顯，但是隨著病情的發(fā)展，可出現(xiàn)以心肌舒張功能受限的癥狀，往往預(yù)示著疾病預(yù)后不佳。其中AL型心肌淀粉樣變較其他類型更為多見，因此本文著重就AL型心肌淀粉樣變的早期臨床表現(xiàn)、分期及預(yù)后和治療作一綜述。

[關(guān)鍵詞] AL型心肌淀粉樣變；分期及預(yù)后；早期診斷；治療

[中圖分類號(hào)] R542.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）04（c）-0050-05

Progress in diagnosis and treatment of AL-type myocardial amyloidosis

Zhu Jialiang1，2 Li Guohua2

1.Graduate School of Shandong First University， Shandong Provicne， Taian 271000， China； 2.the Second Department of Cardiology， Qianfoshan Hospital， Shandong Province， Ji′nan 250000， China

[Abstract] The mechanism of myocardial amyloidosis is the deposition of insoluble amyloid in myocardial tissue，a disease that causes cardiac dysfunction such as impaired myocardial electrical activity， cardiac hypertrophy， increased myocardial stiffness， and decreased diastolic function. Primary amyloidosis and amyloidosis associated with plasma cell disease are all immunoglobulin light chains， so they are collectively referred to as AL-type amyloidosis. Early symptoms of myocardial amyloidosis are not obvious， but as the disease progresses， symptoms of myocardial diastolic function may appear， which often indicates poor prognosis. Among them， AL-type myocardial amyloidosis is more common than other types， so this article focuses on the early clinical manifestations， staging and prognosis ，treatment of AL-type myocardial amyloidosis.

[Key words] AL type myocardial amyloidosis； Staging and prognosis； Early diagnosis； Treatment

AL型淀粉樣變性是多種原因?qū)е碌矸蹣游镔|(zhì)在器官、組織、細(xì)胞間浸潤(rùn)，導(dǎo)致功能障礙的一種疾病。該疾病導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)是非特異性的，隨著沉積的器官、組織不同而不同。如其在心臟內(nèi)沉積，則稱為心肌淀粉樣變；也可沉積在肝臟、腎臟、舌頭、血管等器官和組織中。當(dāng)累及心臟時(shí)，早期癥狀及體征不典型，中位生存期短，預(yù)后較差，死亡率高。臨床上部分心肌淀粉樣變患者因心絞痛、胸悶、心悸等不典型癥狀入院，并且入院后通常行心電圖、心臟超聲、冠狀動(dòng)脈造影檢查，在早期的時(shí)候，這些檢查通常沒有典型的陽(yáng)性結(jié)果，導(dǎo)致很多醫(yī)師漏診、誤診。因此筆者意在通過本文章，使接診醫(yī)師注意識(shí)別心肌淀粉樣變的早期不典型癥狀、體征，并結(jié)合心電圖及心臟超聲表現(xiàn)，及早進(jìn)行鑒別，避免漏診。

1 心肌淀粉樣變性的分型、特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)

心臟淀粉樣變性（cardiac amyloidosis，CA）是指淀粉樣物質(zhì)在心臟內(nèi)沉積、浸潤(rùn)，導(dǎo)致以難治性心力衰竭或限制型心肌病為主要表現(xiàn)的心肌疾病，好發(fā)于50～70歲的中年男性[1-2]。淀粉樣物質(zhì)是沉積在細(xì)胞外的某種自體蛋白纖維，排列形式是反向平行的β-片層，剛果紅染色后可在偏振光顯微鏡下見到蘋果綠雙折射的表現(xiàn)，在電鏡觀察下可以觀察到直徑7.5～10.0 nm的無分支皺褶結(jié)構(gòu)排列。目前，認(rèn)為淀粉樣變蓄積的主要機(jī)制是基因突變或缺陷，導(dǎo)致氨基酸的排列順序和蛋白質(zhì)的構(gòu)型發(fā)生改變，進(jìn)而產(chǎn)生一種高度異常的纖維構(gòu)型[3]。淀粉樣變性往往可累及多器官，其中50%的患者會(huì)累及心臟，若存在明顯的心肌肌鈣蛋白或B型鈉尿肽升高，此類患者預(yù)后差，中位生存期僅8個(gè)月[2-3]。

1.1 分型

基于形成原纖維沉積物的前體血漿蛋白的性質(zhì)，可將淀粉樣變性分為以下5種類型：原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變、遺傳性淀粉樣變、老年性系統(tǒng)性淀粉樣變、繼發(fā)性淀粉樣變及孤立性心房性淀粉樣變[4]。

1.1.1 原發(fā)性心肌淀粉樣變性 最常見的類型，是由骨髓漿細(xì)胞產(chǎn)生的單克隆免疫球蛋白輕鏈作為淀粉樣物質(zhì)前體，沉積在組織或器官中。

1.1.2 老年性系統(tǒng)性心肌淀粉樣變性 異常折疊并且沒有突變，如甲狀腺素運(yùn)載蛋白是主要的淀粉樣物質(zhì)?？衫奂靶呐K并導(dǎo)致嚴(yán)重的心功能不全表現(xiàn)。

1.1.3 遺傳性心肌淀粉樣變性 是常染色體顯性突變，最常見的突變基因是甲狀腺素運(yùn)載蛋白基因。

1.1.4 繼發(fā)性心肌淀粉樣變性 常繼發(fā)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等慢性炎性疾病，所沉積的淀粉樣物質(zhì)主要是炎性反應(yīng)蛋白（血清SAA）。

1.1.5 孤立性心房性淀粉樣變性 心房鈉尿肽的沉積可導(dǎo)致局限于心房的淀粉樣變性。目前對(duì)于心房鈉尿肽淀粉樣物質(zhì)的了解尚不多。

1.2 AL型心肌淀粉樣變的特點(diǎn)

原發(fā)性淀粉樣變性和伴發(fā)于漿細(xì)胞病的淀粉樣變所沉積淀粉樣物質(zhì)均是免疫球蛋白輕鏈，故統(tǒng)稱為AL型淀粉樣變，其是最常見的類型。骨髓漿細(xì)胞產(chǎn)生的單克隆免疫球蛋白輕鏈作為淀粉樣物質(zhì)的前體，沉積在心房、心肌間質(zhì)、傳導(dǎo)系統(tǒng)等部位，微觀上導(dǎo)致細(xì)胞代謝、鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)、受體調(diào)節(jié)的異常以及細(xì)胞水腫，宏觀上可引起心肌僵硬度增加，順應(yīng)性下降，造成以限制性心肌病或難治性心力衰竭為主要表現(xiàn)的心肌疾病。

1.3 AL型心肌淀粉樣變的臨床表現(xiàn)

1.3.1 心功能不全 以限制性心肌病最為常見，多表現(xiàn)為右心功能不全，如頸靜脈怒張、多漿膜腔積液等。若左心室受累，可出現(xiàn)左心衰的臨床表現(xiàn)，如雙肺濕啰音等，并呈現(xiàn)進(jìn)行性加重，常規(guī)利尿、強(qiáng)心治療后效果不佳。

1.3.2 血壓降低 該病患者血壓降低的特點(diǎn)是收縮壓降低、脈壓減小。在疾病的晚期，可能會(huì)出現(xiàn)勞累性暈厥（最常見的原因是心輸出量低且固定），預(yù)后差[5]。

1.3.3 心律失常 心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)常常受淀粉樣蛋白浸潤(rùn)的影響，可發(fā)生心房顫動(dòng)、高度房室傳導(dǎo)阻滯、室性心動(dòng)過速等，還可因心臟電-機(jī)械分離而出現(xiàn)心源性猝死。

1.3.4 心絞痛 冠脈動(dòng)脈或心肌微血管受累時(shí)，導(dǎo)致心肌缺血而出現(xiàn)心絞痛，部分患者心外膜大血管通常無明顯的狹窄，多與淀粉樣物質(zhì)浸潤(rùn)心肌壁內(nèi)小血管有關(guān)。

1.3.5 其他系統(tǒng)、器官的異常臨床表現(xiàn) 舌受累可表現(xiàn)為僵硬、肥大，出現(xiàn)巨舌癥；關(guān)節(jié)受累可表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、堅(jiān)硬而引起活動(dòng)障礙；還可累及消化道、皮膚、骨骼、腎臟等。

2 AL型心肌淀粉樣變性的影像學(xué)檢查

2.1 心電圖檢查

主要表現(xiàn)為胸前導(dǎo)聯(lián)R波遞增不良、QRS低電壓，可出現(xiàn)在一半以上的的原發(fā)性心肌淀粉樣性患者中[6]，主要考慮為淀粉樣物質(zhì)浸潤(rùn)干擾心室壁內(nèi)電傳導(dǎo)所致。也可出現(xiàn)心房顫動(dòng)等心律失常的心電圖表現(xiàn)。非特異性ST-T改變、異常Q波等心電圖偽心肌梗死表現(xiàn)，可能與淀粉樣物質(zhì)浸潤(rùn)微血管或心肌內(nèi)小血管有關(guān)。原發(fā)性心肌淀粉樣變性患者的心電圖變化往往與高血壓病或主動(dòng)脈瓣狹窄導(dǎo)致的左心室肥厚引起的心電圖變化不一致，這一點(diǎn)可提示考慮心肌淀粉樣變。

2.2 心臟超聲

心臟超聲是臨床診斷和評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)和功能的有效手段。AL型心肌淀粉樣變性的患者，由于淀粉樣物質(zhì)沉積，典型的心臟超聲表現(xiàn)為心肌內(nèi)顆粒樣強(qiáng)回聲、左心室壁或室間隔增厚，還可出現(xiàn)左心室的射血時(shí)間縮短、右心室游離壁增厚、收縮功能正?；蛳陆?、舒張功能減退等，心瓣膜或乳頭肌也可因淀粉樣物質(zhì)沉積而增厚或增粗。國(guó)外有學(xué)者利用二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)，可進(jìn)一步鑒別其他病因與心肌淀粉樣變性導(dǎo)致的心肌肥厚，心肌淀粉樣變超聲表現(xiàn)主要為基底段至心尖段應(yīng)變變化存在區(qū)域性異常，基底段的應(yīng)變降低，心尖縱向應(yīng)變保留模式有助于鑒別心肌淀粉樣變和其他心肌肥厚的疾病[7]。

2.3 心臟核磁共振

心臟核磁共振檢查因其良好的空間分辨率，對(duì)可疑CA的診斷有所幫助。多數(shù)心肌淀粉樣變患者心臟磁共振表現(xiàn)為延遲釓增強(qiáng)（late gadolinium enhancement，LGE），LGE顯像區(qū)域?yàn)榈矸蹣游镔|(zhì)沉積區(qū)域，兩者具有良好的相關(guān)性，在診斷心肌淀粉樣變性方面具有良好的特異性。White等[8]使用改良的核磁共振延遲顯像（注射釓劑后進(jìn)行快速的T1顯像）發(fā)現(xiàn)心肌的彌漫性強(qiáng)化可用于區(qū)分心肌淀粉樣變性和其他心肌肥厚的疾病。

2.4 心肌核素掃描

在區(qū)分ATTR與輕鏈型心肌淀粉樣變性方面，心肌核素掃描可提供幫助[9]。但是心臟成像和后期數(shù)據(jù)處理較為繁瑣，用時(shí)長(zhǎng)，因此臨床常規(guī)使用往往存在一定的限制性。

3 分期及預(yù)后

AL型心肌淀粉樣變性的分期與預(yù)后密切相關(guān)，因此通過血清學(xué)檢查確定AL型心肌淀粉樣變的分期至關(guān)重要。2004年和2012 年提出了基于氨基末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）、心肌肌鈣蛋白T/I（cTnT/I）和（或）血清游離輕鏈（FLC）的梅奧診所臨床分期系統(tǒng)，簡(jiǎn)稱為梅奧2004分期系統(tǒng)[3]和梅奧2012分期系統(tǒng)[10]。

梅奧分期標(biāo)準(zhǔn)如下：梅奧2004分期標(biāo)準(zhǔn)為：Ⅰ期：NT-proBNP<332 ng/L且cTnI<0.1 μg/L；Ⅱ期：NT-proBNP≥332 ng/L或cTnI≥0.1 μg/L；Ⅲ期：NT-proBNP≥332 ng/L且cTnI≥0.1 μg/L[3]。梅奧2012分期標(biāo)準(zhǔn)為：按照患者具有以下危險(xiǎn)因素的數(shù)量（0～3個(gè)）將其分為1～4期：NT-proBNP≥1800 ng/L、cTnI≥0.08 mg/L、FLC差值（dFLC，異常FLC值減去正常FLC值）≥180 mg/L[10]。

按照2012年梅奧分期系統(tǒng)，1～4期患者的中位總生存期（OS）時(shí)間分別為94.1、40.3、14.0和5.8個(gè)月（P < 0.01）[10]。2013年，歐洲多中心一項(xiàng)納入了346例原發(fā)性心肌淀粉樣變性患者的研究結(jié)果顯示，NT-proBNP≥8500 ng/L是患者極差的預(yù)后因素[11]，我國(guó)的學(xué)者的研究結(jié)果也支持這一結(jié)論，NT-proBNP≥8500 ng/L患者的中位OS時(shí)間僅為3個(gè)月[12-13]。

心肌淀粉樣變性預(yù)后較差，當(dāng)臨床癥狀出現(xiàn)時(shí)，則病情進(jìn)展很迅速，中位生存期小于6個(gè)月，當(dāng)患者出現(xiàn)右心衰竭的癥狀時(shí)，病情常進(jìn)行性惡化，往往短期內(nèi)死亡[14]。

4 診斷

心肌淀粉樣變的預(yù)后差，生存期短，一些不典型的癥狀可提示臨床醫(yī)師對(duì)心肌淀粉樣變性進(jìn)行早期診斷，在AL淀粉樣變性病中，眶周紫癜和巨舌癥的存在具有較低的敏感性，但具有高度的特異性。巨舌癥是典型淀粉樣變的特征表現(xiàn)，其特征是舌頭增大和僵硬，可能足以引起呼吸阻塞和睡眠呼吸暫停[15]。此類患者的心電圖多表現(xiàn)為肢導(dǎo)QRS低電壓與心臟超聲觀察到的心室肥厚不符，可以提示臨床醫(yī)師考慮心肌淀粉樣變。

當(dāng)患者出現(xiàn)水腫等右心功能不全癥狀表現(xiàn)時(shí)，或者出現(xiàn)雙肺濕性啰音等左心功能不全的表現(xiàn)；心臟超聲提示心室舒張受限、顆粒樣強(qiáng)回聲等；心電圖表現(xiàn)為胸導(dǎo)R波遞增不良、QRS低電壓；心臟核磁共振有釓劑延遲強(qiáng)化，以及對(duì)其他受累器官或組織進(jìn)行活檢，結(jié)果提示淀粉樣物質(zhì)沉積時(shí)，均應(yīng)考慮心肌淀粉樣變的可能。雖然診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是進(jìn)行心內(nèi)膜下活檢，但是目前我國(guó)醫(yī)療大環(huán)境下，各級(jí)醫(yī)院開展心內(nèi)膜下活檢較少。當(dāng)心臟以外的組織或器官的病理活檢結(jié)果提示淀粉樣變性，加上典型的心電圖、心臟影像學(xué)檢查，即可診斷為心肌淀粉樣變性，不需再行心內(nèi)膜活檢。確診后應(yīng)根據(jù)血清、尿液免疫組化檢測(cè)和骨髓活檢等進(jìn)一步明確的沉積輕鏈的類型。使用核素掃描可對(duì)疑診ATTR患者進(jìn)一步明確診斷，而區(qū)分出SSA和遺傳性淀粉樣變性，可以使用DNA基因檢測(cè)技術(shù)，明確基因是否存在突變以及突變的位點(diǎn)[9]。

5 治療

心肌淀粉樣變性患者的治療和預(yù)后，取決于淀粉樣變的類型、早期診斷、治療的反應(yīng)，AL型淀粉樣變的治療目標(biāo)是抑制異常漿細(xì)胞產(chǎn)生游離輕鏈、改善器官功能，主要借鑒多發(fā)性骨髓瘤的治療經(jīng)驗(yàn)。治療包括心力衰竭管理和減少淀粉樣物質(zhì)的形成及沉積。

5.1 心力衰竭的管理

心肌淀粉樣變患者表現(xiàn)為限制性心肌病的病理生理學(xué)改變，需要保證一定的前負(fù)荷，因此在利尿劑的使用過程中，需要通過判斷外周液體潴留的程度進(jìn)行調(diào)整用量。β受體阻滯劑可通過降低心率增加前負(fù)荷，目前尚無證據(jù)表明β受體阻滯劑對(duì)心肌淀粉樣變性患者有益[16]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑由于低血壓往往耐受較差。鈣離子拮抗劑和地高辛可以選擇性的在淀粉樣物質(zhì)中沉積，不推薦使用。淀粉樣蛋白浸潤(rùn)也常影響心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)，右束支更容易受到淀粉樣物質(zhì)浸潤(rùn)，因此右束支傳導(dǎo)阻滯更為常見[17-18]。猝死是晚期心肌淀粉樣變患者的常見的臨床表現(xiàn)，可能是心臟電機(jī)械分離而非室性心律失常引起的，因此植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）的植入通常不能預(yù)防心源性猝死[19]。

5.2 減少淀粉樣物質(zhì)的形成

原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變性治療目標(biāo)是短時(shí)間內(nèi)達(dá)到長(zhǎng)期、充分的血液學(xué)緩解，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，減少治療相關(guān)死亡事件。在原發(fā)性心肌淀粉樣變性中，患者的器官功能的改善往往要待漿細(xì)胞克隆受到抑制，體內(nèi)淀粉樣物質(zhì)被分解后才起效。

5.2.1 馬法蘭為基礎(chǔ)的化療方案 在一項(xiàng)納入22例心肌淀粉樣變性患者（心功能Ⅳ級(jí)）的研究中，地塞米松聯(lián)合馬法蘭治療方案的血液學(xué)緩解率僅為36%，完全緩解的患者僅1例，中位生存期為5.3個(gè)月[20]。表明該方案起效慢，可能不適于晚期患者。

5.2.2 自體外周血造血干細(xì)胞移植（auto-ASCT） 近年來，在AL淀粉樣變治療中，auto-ASCT已被廣泛應(yīng)用。auto-ASCT在有效治療的同時(shí)，也出現(xiàn)12%～13%的治療相關(guān)死亡率（TRM），在心臟受累的患者中更為常見[21]。對(duì)于移植患者的選擇，目前Mayo界定標(biāo)準(zhǔn)包括：生理年齡≤70歲；活動(dòng)評(píng)分≤2分；cTnT<0.06 ng/mL；心功能分級(jí)（NYHA分級(jí)）Ⅰ/Ⅱ級(jí)；肌酐清除率>130 mL/min；明顯累及的主要臟器不多于2個(gè)。2013年Gertz等[22]進(jìn)行了更新，將移植限定在NT-ProBNP<5000 ng/mL的人群中，發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)死亡率可降至1%。

5.2.3 硼替佐米聯(lián)合治療 硼替佐米是一種硼酸二肽，為蛋白酶體抑制劑，可阻止參與細(xì)胞周期調(diào)控和細(xì)胞凋亡的許多蛋白質(zhì)的降解，導(dǎo)致包括骨髓瘤細(xì)胞在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)減緩和凋亡增加，早些年的一些臨床研究已證實(shí)了硼替佐米在治療原發(fā)性心肌淀粉樣變中的有效性[23]。硼替佐米與環(huán)磷酰胺有協(xié)同作用，國(guó)內(nèi)研究[24]顯示硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺、地塞米松（BCD）方案在初治原發(fā)性心肌淀粉樣變性患者中血液學(xué)緩解率可達(dá)90%。應(yīng)用BCD方案，在初治或復(fù)發(fā)患者中被證實(shí)有80%～95%的血液學(xué)緩解率，在Mayo心臟評(píng)級(jí)Ⅲ級(jí)的患者中，2年的總體生存率甚至可以達(dá)到94%，BCD方案的有效性給初治及難治患者帶來了希望[25]。

綜上所述，AL心肌淀粉樣變性進(jìn)展快、預(yù)后差、死亡率高。心電圖、心臟超聲以及心臟核磁檢查等輔助檢查手段對(duì)其診斷提供了很大的幫助。因此結(jié)合患者不典型的癥狀、體征、輔助檢查等可進(jìn)行早期診斷、明確類型，均有助于制訂正確的治療方案，可以極大地改善患者的預(yù)后。

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