利伐沙班與基因檢測(cè)指導(dǎo)的華法林治療下肢深靜脈血栓的研究

高文博，胡何節(jié)，王曉天，方征東，孫小杰，葛新寶

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院血管外科，合肥 230001)

下肢深靜脈血栓又稱作下肢深靜脈血栓形成，是指靜脈血液在下肢深靜脈血管內(nèi)的異常凝結(jié)，部分患者可伴有下肢水腫、繼發(fā)性靜脈曲張、皮炎及色素沉著等[1]。目前，臨床上對(duì)于下肢深靜脈血栓形成的發(fā)病機(jī)制普遍認(rèn)為與靜脈血流滯緩、靜脈壁損傷、血液高凝狀態(tài)等有關(guān)，影響患者健康與生活[2]。國外學(xué)者研究表明[3]：下肢深靜脈血栓形成主要是由于患者長期臥床或髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后常見的并發(fā)癥，且疾病發(fā)生率呈上升趨勢(shì)。臨床中，治療下肢深靜脈血栓方法主要包括：抗凝、溶栓治療、取栓術(shù)、后續(xù)長期治療及輔助治療為主，能有效的改善患者癥狀，延緩病情發(fā)展，但是患者選擇何種方法缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[4-5]。本研究旨在探討利伐沙班與基因檢測(cè)指導(dǎo)的華法林治療下肢深靜脈血栓患者中的臨床效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2016年2月至2018年2月安徽省立醫(yī)院治療的下肢深靜脈血栓患者160例，按采用治療方案不同分別為利伐沙班組和基因檢測(cè)組。利伐沙班組80例，男53例，女27例；年齡范圍24～86歲，年齡(57.1±6.8)歲；體質(zhì)指數(shù)(BMI)范圍22～26 kg/m2，BMI為(24.11±1.23)kg/m2；基因檢測(cè)組80例，男48例，女32例；年齡范圍23～85歲，年齡(56.8±6.8)歲；BMI范圍23～26 kg/m2，BMI為(24.02±1.21)kg/m2。本研究均在安徽省立醫(yī)院倫理委員會(huì)監(jiān)督、批準(zhǔn)下完成，兩組性別、年齡、BMI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)[6-7]納入標(biāo)準(zhǔn)： (1)符合《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》中下肢深靜脈血栓形成臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)均為初發(fā)患者，且未接受過任何方法治療；(3)符合利伐沙班、華法林治療適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心肺疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重感染或肝腎功能不全患者；(2)存在抗凝治療禁忌患者；(3)難以遵循醫(yī)囑完成相關(guān)檢查、治療者。

1.3 方法 所有患者治療前均完善相關(guān)檢查，所有患者住院期間均口服抗凝藥物治療、干預(yù)[8-9]。利伐沙班組：采用利伐沙班治療。住院當(dāng)天就開始口服利伐沙班[Bayer Schering Pharma AG(德國)生產(chǎn)]15 mg，每天2次，連續(xù)服用21 d，第22天調(diào)整利伐沙班20 mg，每天1次，連續(xù)治療6個(gè)月?；驒z測(cè)組：根據(jù)cyp2c9及vkorc1基因檢測(cè)結(jié)果，結(jié)合年齡、性別、體質(zhì)量等臨床因素，使用IWPC華法林藥物運(yùn)算公式，計(jì)算出患者華法林預(yù)測(cè)劑量。住院期間入院開始使用低分子肝素(賽諾菲安萬特投資有限公司生產(chǎn))抗凝，根據(jù)基因檢測(cè)的推薦劑量第2天開始使用華法林(上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn))，華法林達(dá)到抗凝目標(biāo)[國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR) 2～3]之后停止使用低分子肝素。在治療期間對(duì)患者進(jìn)行1個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月隨訪，對(duì)患者效果進(jìn)行評(píng)估。

1.4 觀察指標(biāo) (1)治療依從性。采用醫(yī)院自擬問卷調(diào)查表對(duì)兩組治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月依從性進(jìn)行評(píng)估，量表總分100分，得分95分視為依從[10]。(2)下肢深靜脈血栓復(fù)發(fā)率。治療6個(gè)月后，兩組均復(fù)查下肢深靜脈彩色多普勒超聲，觀察有無再次復(fù)發(fā)下肢深靜脈血栓。(3)生活質(zhì)量。采用WHOQol-BREF生活量表對(duì)兩組治療前、治療后6個(gè)月從生理健康、心理狀態(tài)、社會(huì)關(guān)系、周圍環(huán)境、獨(dú)立能力角度進(jìn)行評(píng)估。量表覆蓋5個(gè)領(lǐng)域，24個(gè)方面，每個(gè)方面具有4個(gè)問題條目，共計(jì)100個(gè)問題，量表信度0.581，效度>0.8，分值越高，生活質(zhì)量越高[11]；(4)出血事件。記錄并統(tǒng)計(jì)兩組治療后6個(gè)月顱內(nèi)出血、胃腸道出血、肉眼血尿、皮膚及黏膜出血發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS18.0軟件處理。計(jì)數(shù)資料采用例(%)表示，行χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料采用表示，組間比較行成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)前后比較行配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療依從性及血栓復(fù)發(fā)率比較 利伐沙班組治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月治療依從性，均高于基因檢測(cè)組(P<0.05)；利伐沙班組治療后6個(gè)月復(fù)發(fā)率，低于基因檢測(cè)組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療依從性及血栓復(fù)發(fā)率比較[例(%)]

2.2 兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較 利伐沙班組與基因檢測(cè)組治療后6個(gè)月生理健康、心理狀態(tài)、社會(huì)關(guān)系、周圍環(huán)境、獨(dú)立能力評(píng)分，均高于治療前(P<0.05)；利伐沙班組治療后6個(gè)月生理健康、心理狀態(tài)、社會(huì)關(guān)系、周圍環(huán)境、獨(dú)立能力，均高于基因檢測(cè)組(P<0.05)。見表2。

表3 兩組出血事件發(fā)生率比較[例(%)]

注：顱內(nèi)出血事件比較為精確概率檢驗(yàn)，無統(tǒng)計(jì)量

2.3 兩組出血事件發(fā)生率比較 利伐沙班組治療后6個(gè)月顱內(nèi)出血、胃腸道出血、肉眼血尿、皮膚及黏膜出血發(fā)生率，均低于基因檢測(cè)組(P<0.05)。見表3。

3 討論

下肢深靜脈血栓形成是血管外科常見的血栓性疾病之一。其主要機(jī)制是血液在靜脈內(nèi)異常凝結(jié)形成血栓，進(jìn)一步阻塞血管影響血液回流，從而引起一系列臨床不適癥狀。臨床上多采用抗凝治療、溶栓治療和取栓手術(shù)治療為主。目前常用的抗凝藥物包括：肝素、維生素K拮抗藥物華法林、新型抗凝劑利伐沙班等，這些方法各有其優(yōu)缺點(diǎn)，患者選擇何種治療方法缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[12]。華法林是下肢深靜脈血栓患者中常用的治療藥物，雖然能改善患者癥狀，但是該藥物臨床使用時(shí)治療窗口相對(duì)較窄，治療時(shí)必須將INR控制在2.0～3.0[13]。對(duì)于INR低于2時(shí)抗凝療效欠佳；對(duì)于INR超過3者容易增加出血風(fēng)險(xiǎn)，難以達(dá)到預(yù)期的治療效果。同時(shí)，盡管華法林治療過程中可給予cyp2c9及vkorc1基因檢測(cè)，但是檢測(cè)具有一定的滯后性，檢測(cè)所耗時(shí)間相對(duì)較長，花費(fèi)相對(duì)較高，可重復(fù)性較差，難以準(zhǔn)確地反映患者治療預(yù)后情況。

近年來，利伐沙班在下肢深靜脈血栓患者中得到應(yīng)用，且效果理想。本研究中，利伐沙班組利伐沙班治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月治療依從性，均高于基因檢測(cè)組(P<0.05)；利伐沙班組治療后6個(gè)月復(fù)發(fā)率，低于基因檢測(cè)組(P<0.05)。由此看出：利伐沙班用于下肢深靜脈血栓患者中有助于提高患者治療依從性，利于患者早期恢復(fù)。利伐沙班是下肢深靜脈血栓患者中常用治療藥物，具有給藥途徑簡(jiǎn)單、藥物劑量固定等特點(diǎn)，治療過程中并不需要監(jiān)測(cè)凝血常規(guī)，能避免反跳與抵消作用，避免了與其他藥物、食物作用，并且患者用藥后即刻生效[14]。本研究中，利伐沙班組治療后6個(gè)月生理健康、心理狀態(tài)、社會(huì)關(guān)系、周圍環(huán)境、獨(dú)立能力，均高于基因檢測(cè)組(P<0.05)。由此看出：利伐沙班用于下肢深靜脈血栓患者中有助于提高患者生活質(zhì)量。國內(nèi)學(xué)者研究表明：利伐沙班與華法林用于下肢深靜脈血栓患者中均能降低心血管事件發(fā)生率。但是，利伐沙班治療時(shí)能降低出血發(fā)生率，有助于降低臨床死亡率，促進(jìn)患者早期恢復(fù)。本研究中，利伐沙班組治療后6個(gè)月顱內(nèi)出血、胃腸道出血、肉眼血尿、皮膚及黏膜出血發(fā)生率，均低于基因檢測(cè)組(P<0.05)?；驒z測(cè)組患者即使檢測(cè)了cyp2c9及vkorc1基因型，該組的出血事件發(fā)生率仍較高，華法林藥物基因檢測(cè)能否獲益于患者及在臨床中廣泛開展的必要性，需進(jìn)一步探討[15]。本研究中尚存在一些不足，一方面試驗(yàn)中納入病例數(shù)較少，均需要大樣本容量進(jìn)一步驗(yàn)證；另一方面試驗(yàn)在對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析時(shí)，存在較大的人為誤差，需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

表2 兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較分)

綜上所述，利伐沙班用于下肢靜脈血栓中抗凝效果更佳，能提高患者服藥依從性及治療后生活質(zhì)量水平，且藥物不會(huì)增加出血事件發(fā)生率。