獲得性免疫缺陷綜合征抗病毒治療及預防的研究進展

袁小莉，肖 寒

(遵義醫(yī)學院第五附屬(珠海)醫(yī)院感染科，廣東 珠海 519100)

獲得性免疫缺陷綜合征(alquired immune deficiency syndrome,AIDS)是人體感染人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)后引起免疫功能衰竭，進而引發(fā)各種機會性感染或腫瘤的慢性致命性傳染病。HIV分為HIV-1和HIV-2兩種亞型，HIV-1來源于普通黑猩猩，是引起AIDS的主要病原，在全球普遍流行[1]。自1981年美國報道世界第1例AIDS以來，全球已有7 730萬HIV感染者，3 540萬死于與AIDS相關的疾病。截至2017年底，全球仍有3 690萬HIV感染者，2017年全球新發(fā)感染人數(shù)為180萬，約94萬人死于AIDS相關疾病[2]。20世紀90年代，抗反轉錄病毒治療(antiretroviral therapy，ART)應用于臨床，極大地改善了患者的生存質量，降低了AIDS的病死率和相關疾病的發(fā)生率[3-4]。由于HIV細胞潛伏庫的存在，ART不能徹底清除HIV，AIDS仍是世界主要疾病負擔之一。研究表明，抗反轉錄病毒藥物(antiretroviral drugs，ARV)運用于AIDS的治療和預防能有效控制AIDS疫情，并有望在2030年結束AIDS流行[5]?，F(xiàn)對AIDS的ART及預防的研究進展予以綜述。

1 早期ART

2 ARV及治療方案

近年來，新型抗病毒藥物不斷問世，使HIV陽性患者有了更多的治療選擇。1987年，美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準了首個核苷類逆轉錄酶抑制劑(nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs)——齊多夫定[13]。目前已有30余種ARV和復方制劑用于AIDS的治療，根據(jù)藥物作用機制及靶點不同分為非NRTIs、NRTIs、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、CCR5輔助受體拮抗劑和膜融合抑制劑6大類，前4類是針對HIV復制周期的關鍵酶(即反轉錄酶、蛋白酶、整合酶)，后2類是針對HIV侵入過程[13]。

2.1一線治療方案 HIV屬于反轉錄病毒，具有高更新、高變異、高復制的特點，單藥治療效果較聯(lián)合抗病毒治療差。有研究證實，單藥治療失敗率高，且極易產生耐藥[11]。有學者提出聯(lián)合ART，即使用3種及3種以上的ARV治療HIV感染，AIDS治療效果明顯提高[4]。隨著研究不斷深入，各種ART的新藥不斷涌現(xiàn)，不同國家推薦的一線聯(lián)合ART方案也有所差別。2015年，美國和歐洲指南均推薦一線方案為2NRTIs+整合酶抑制劑或蛋白酶抑制劑或非NRTIs，但歐洲指南增加了利匹韋林+恩曲他濱+替諾福韋酯方案[14]。2015年，我國成人和青少年初始治療方案為2NRTIs+非NRTIs，即替諾福韋酯或齊多夫定+拉米夫定+奈韋拉平或依非韋倫[12]。

2.2固定劑量復方制劑 固定劑量復方制劑是多種ARV組成的單一片劑，可減少AIDS患者每日服藥數(shù)量及次數(shù)，從而提高服藥依從性。拉米夫定和齊多夫定是1997年獲得FDA批準的第1種固定劑量復方制劑。截至2017年，F(xiàn)DA共批準17種固定劑量復方制劑，其中作為完整方案單獨用于治療HIV感染的單片劑方案有依非韋倫/恩曲他濱/替諾福韋酯、恩曲他濱/利匹韋林/替諾福韋酯、埃替格韋/科比司他/恩曲他濱/替諾福韋酯、阿巴卡韋/多替拉韋/拉米夫定、埃替格韋/科比司他/恩曲他濱/替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱/利匹韋林/替諾福韋艾拉酚胺、多替拉韋/利匹韋林、比卡格韋/恩曲他濱/替諾福韋艾拉酚胺。另外，有3個處于后期臨床試驗階段的固定劑量復方制劑，分別為地瑞那韋/科比司他/恩曲他濱/替諾福韋艾拉酚胺、多拉韋林/拉米夫定/替諾福韋酯、多替拉韋/拉米夫定8種[15]。

2.3簡化治療方案 AIDS一線方案通常含有3種ARV，隨著治療患者的不斷增加或治療時間的延長，各種藥物的不良反應也日漸突顯，如依非韋倫的神經毒性、替諾福韋酯的腎毒性和骨密度減少等。藥物不良反應的存在限制了抗病毒藥物的選擇范圍，故急需探索保證治療效果的更為簡單的治療方案，可減少藥物不良反應或藥物毒性，同時提高藥物的依從性[16]。

2.3.2單藥治療 增強型蛋白酶抑制劑(包括利托那韋)具有高抗病毒活性和高耐藥屏障。Pasquau等[24]將225例已達到病毒學抑制的患者以2∶1隨機分配至利托那韋單藥組和繼續(xù)三聯(lián)療法組的研究發(fā)現(xiàn)，治療24周時兩組維持病毒學抑制(病毒載量<50拷貝/mL)分別為84.1%和89.6%，差異無統(tǒng)計學意義，不良事件發(fā)生率比較差異也無統(tǒng)計學意義。隨機臨床試驗表明，已經完全被標準ART抑制的HIV感染個體維持利托那韋增強蛋白酶抑制劑單一療法可維持抑制大多數(shù)個體病毒載量數(shù)月，但接受利托那韋增強蛋白酶抑制劑單藥治療患者長期病毒反彈率高于三聯(lián)療法[25]。多替拉韋是一種整合酶抑制劑，除具備增強型蛋白酶抑制劑的上述特性外，藥物相互作用的風險較低，且較增強型蛋白酶抑制劑耐受性更好、服用更容易。但Blanco等[26]將91例已達到病毒學抑制的HIV患者隨機分為繼續(xù)三聯(lián)方案治療組(拉米夫定+恩曲他濱+1種整合酶抑制劑)、兩聯(lián)方案治療組(多替拉韋+拉米夫定)、單藥治療組(多替拉韋)，隨訪24周時顯示，單藥治療組(多替拉韋)維持治療的病毒抑制失敗率和耐藥風險高。一項對轉為基于多替拉韋維持性單藥或雙藥療法患者的病毒學失敗率和耐藥性的Meta分析顯示，治療24周時多替拉韋單藥治療病毒學失敗率較基于多替拉韋雙藥治療高10倍，治療48周時可增加到20倍[27]。綜上所述，單藥治療治療失敗率高且易產生耐藥，目前不推薦使用。

2.3.3間歇治療 間歇治療旨在計劃的ART短暫停止期間維持對HIV-1的RNA抑制，從而通過減少ARV攝入量來降低藥物毒性作用和成本。有學者提出了治療7 d停藥7 d的抗病毒治療方案，但這種策略在成人隨機對照試驗中的效果較連續(xù)治療差[28]。Leibowitch等[29]研究顯示，每周至少4 d的三聯(lián)方案(2NRTIs+1種蛋白酶抑制劑或依非韋倫)或四聯(lián)方案(3NRTIs+奈韋拉平或依非韋倫)或其他治療方案(1種蛋白酶抑制劑+依非韋倫等)治療，平均隨訪87周，期間未發(fā)現(xiàn)病毒學抑制失敗。Rudy等[30]研究發(fā)現(xiàn)，間歇高效ART(治療4 d，停藥3 d)48周時，病毒反彈率達37.5%(12/32)。Reynolds等[31]隨機對照研究顯示，間歇治療(治療5 d，停藥2 d)(n=99)與持續(xù)治療(n=100)治療144周時病毒載量>50拷貝/mL的概率分別為15.2%(15/99)和13.3%(13/100)，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.46)，可見縮短間歇時間(如每周2 d的停藥期)可能是更好的選擇。Turkova等[32]將199例8～24歲的HIV感染患者隨機分為連續(xù)抗病毒治療組和間歇抗病毒治療組，治療48周時或更長時間(中位時間3.6年)顯示，間歇抗病毒治療組維持病毒學抑制療效不劣于連續(xù)治療組，但缺乏大樣本臨床研究。

3 抗病毒療法預防AIDS的策略

AIDS的預防是綜合性的，宣傳教育、行為干預和醫(yī)學生物學預防相結合是主要預防策略，ART是醫(yī)學生物學預防的重要組成。ART預防AIDS的生物學機制包括兩方面，ART可以在第1次HIV復制循環(huán)期間防止原病毒RNA整合到宿主細胞基因組中，使HIV在尚未建立永久性整合前被逆轉，從而預防HIV感染[33]。此外，ART可降低感染者體內病毒載量而降低HIV的傳染力。目前，ART預防AIDS的策略包括暴露前預防、暴露后預防、阻斷母嬰傳播和治療。

3.1暴露前預防 暴露前預防指HIV陰性個體暴露前用ARV預防HIV感染，主要有全身用藥(口服、肌內注射)和局部用藥(將含有ARV殺微生物劑置于陰道或直腸)兩種給藥方式。大規(guī)模隨機對照試驗確定口服ARV的高效性后，F(xiàn)DA在2012年批準替諾福韋酯和恩曲他濱的單一復方制劑特魯瓦達作為首個用于暴露前預防的ARV[34]。研究顯示，使用替諾福韋酯+恩曲他濱對高危人群進行暴露前預防，降低HIV感染的有效率達到92%[35]。Fonner等[36]納入18項高質量臨床研究進行Meta分析顯示，含有替諾福韋酯的暴露前預防對預防不同風險群體(男男性接觸者、異性戀、變性女性、毒品注射者)HIV傳播安全有效；暴露前預防組與安慰劑組相比，所有隨機參與者HIV感染風險降低51%，預防有效率與依從性密切相關，其中高依從性HIV感染風險降低70%。對接受含替諾福韋酯的暴露前預防的HIV陰性人群進行iPrex研究分析表明，每周使用4片或更多替諾福韋酯片劑期間沒有發(fā)生感染[37]。根據(jù)藥理學建模數(shù)據(jù)，少于每日給藥可能對陰道暴露無效[38]。目前沒有足夠的數(shù)據(jù)推薦間歇給藥，因此，建議每日口服替諾福韋酯+恩曲他濱用于暴露前預防[39]。2016年WHO指南建議，高危人群暴露前每日口服替諾福韋酯+恩曲他濱預防HIV感染[40]。

殺微生物劑是開發(fā)用于陰道或直腸的局部應用的含ARV產品，包括凝膠、陰道環(huán)、薄膜、陰道片、灌腸劑，具有局部抗病毒活性強、血漿藥物濃度低的特點，是不耐受口服含替諾福韋酯方案人群的替代方案。目前僅有1%替諾福韋凝膠和達匹維林陰道環(huán)處于Ⅲ期臨床試驗階段。1%替諾福韋凝膠預防女性HIV感染的ⅡB期CAPRISA004試驗顯示，1%替諾福韋凝膠在預防陰道HIV獲得的總體有效率為39%，依從性高(>80%)，人群有效率為54%[41]。然而，1%替諾福韋凝膠的ⅡB期VOICE試驗和Ⅲ期FACTS001試驗發(fā)現(xiàn)，1%替諾福韋凝膠在性交前后應用并未預防女性的HIV-1感染[42-43]。達匹維林陰道環(huán)類似于女性常用于避孕的陰道環(huán)，能夠提供持續(xù)釋放的活性成分來抑制HIV復制。Ⅲ期ASPIRE臨床試驗顯示，每月25 mg達匹維林陰道環(huán)用于預防18～45歲女性的HIV感染，達匹維林組HIV-1感染發(fā)生率較安慰劑組降低27%，亞組高依從性(21歲以上)獲得更大的保護[44]。Nel等[45]研究結果顯示，達匹維林陰道環(huán)組HIV-1感染發(fā)生率較安慰劑組低31%。由此可見，達匹維林陰道環(huán)對21歲及以下女性保護性差，且1%替諾福韋凝膠的ⅡB、Ⅲ期試驗未能顯示預防效果，可能與依從性有關。近年來，殺微生物劑臨床試驗的結果不太理想，但其仍是暴露前預防的可行方案。

3.2暴露后預防 暴露后預防是一種緊急干預措施，旨在HIV感染血液或潛在傳染性體液中發(fā)生職業(yè)(即針刺或黏膜飛濺)或非職業(yè)(即性接觸或注射吸毒)暴露時，應用ARV預防HIV感染。AIDS臨床試驗發(fā)現(xiàn)，分娩前未接受任何ART的HIV陽性孕婦分娩的新生兒，出生后6周內給予齊多夫定，HIV發(fā)病率有所下降[46]。一項病例對照研究顯示，針刺暴露后接受齊多夫定的醫(yī)護人員血清學轉換為HIV陽性的可能性降低了81%[47]。來自暴露于猿猴免疫缺陷病毒攻擊的獼猴的數(shù)據(jù)表明，與暴露后72 h相比，暴露后36 h內開始暴露后預防的益處更大[48]。另一項關于獼猴模型的研究發(fā)現(xiàn)，所有接受暴露后治療28 d的阻斷率為100%，治療10 d阻斷率50%，治療3 d阻斷率為0%[49]。發(fā)生HIV暴露后盡快進行預防性用藥進行暴露后預防，最好不超過72 h，服藥周期為28 d，越早服用阻斷HIV傳播效果越好。對未接受ART治療孕婦的研究表明，兩聯(lián)或三聯(lián)ART在預防母嬰傳播方面比單一療法更有效[50]。組合方案能更有效預防HIV，疾病控制和預防中心推薦替諾福韋酯+恩曲他濱結合每日2次雷特格韋或每日1次多替拉韋用于暴露后預防[39]。

3.3預防母嬰傳播 孕產婦ART的目標是完全抑制病毒復制，并為胎兒提供暴露前預防。隨機對照研究顯示，妊娠或分娩期間給予孕產婦齊多夫定，并在嬰兒出生1 h內連續(xù)6周給予嬰兒齊多夫定，母嬰傳播HIV的風險降低約2/3[51]。近年來，預防AIDS母嬰傳播的抗病毒治療方案的選擇逐步傾向于三聯(lián)方案。將824例HIV陽性孕婦隨機分配至三聯(lián)方案組(齊多夫定+拉米夫定+利托那韋)和單藥方案組(齊多夫定)，且所有嬰兒在出生時均給予奈韋拉平的研究顯示，三聯(lián)方案可安全預防HIV母嬰傳播，其傳播風險(5.6%)較單藥方案組(10.7%)低[52]。劉冬梅等[53]采用齊多夫定+拉米夫定+利托那韋方案分別對孕14周和孕28周的感染者進行治療發(fā)現(xiàn)，孕14周組血漿病毒載量明顯下降。母體血漿病毒載量與母嬰傳播風險呈負相關，因此早期抗病毒治療有助于降低母嬰傳播風險[46]。WHO關于ART的指南中提倡對未進行抗病毒治療的HIV陽性孕婦應立即開始ART[54]。

3.4治療作為預防 近年來，治療作為預防的預防HIV傳播策略成為研究討論的熱點，指為所有HIV感染者提供ART，以降低HIV傳播的措施。納入9個國家1 763對單陽夫婦，其中HIV陽性伴侶接受ART的隨機對照HPTN052試驗表明，早期治療組比延遲治療組HIV性傳播風險降低96%[10]。Rodger等[55]將研究擴展到其他群體，如男男性接觸者，對888對(340例男男性接觸者和548例異性戀夫婦)血清學不一致的伴侶進行隨訪(隨訪中位數(shù)1.3年)，持續(xù)監(jiān)測HIV載量<200拷貝/mL，報告了4萬次無安全性行為，沒有報道感染HIV的新發(fā)病例。如果HIV感染者堅持有效的ART，HIV通過性傳染給他人的風險可能接近零。應用數(shù)學模型對治療作為預防措施的衛(wèi)生經濟學評價顯示，擴大感染者ART覆蓋率對降低AIDS發(fā)病率作用顯著，且可以節(jié)省經濟成本[56-57]。在南非每增加1%的ART覆蓋率，HIV感染的發(fā)病率就減少1.1%[58]。Montaner等[59]研究顯示，每增加100例HIV感染患者行ART，HIV感染發(fā)病率下降約1.2%，并且ART病毒學抑制數(shù)量每增加1%，HIV感染發(fā)病率也下降約1%。

4 小 結

近30多年來，全球AIDS的治療和預防取得了巨大進展。目前，AIDS尚屬于無法治愈的疾病，預防HIV疫苗仍在研發(fā)中。讓所有HIV感染者盡快達到病毒學抑制，為高危人群提供生物學阻斷預防，力爭實現(xiàn)聯(lián)合國AIDS規(guī)劃署提出的在2030年終結AIDS流行成為預防治療AIDS的最大目標，但仍面臨許多挑戰(zhàn)。HIV感染者或HIV陰性者使用抗病毒治療或預防AIDS將面臨藥物不良反應、易產生耐藥病毒、患者依從性差、口服藥物數(shù)量及次數(shù)多等挑戰(zhàn)。需要尋找新的策略、開發(fā)新的藥物，早期進行預防和治療，并實現(xiàn)預防治療方案個體化，控制AIDS流行，從而找到根除HIV的有效方法。