普萘洛爾聯(lián)合平陽霉素硬化治療嬰兒血管瘤療效及瘤體發(fā)生部位和面積的危險(xiǎn)因素分析

肖詠， 夏仁鵬， 鄒嬋娟， 馬體棟， 趙凡， 李碧香

嬰兒血管瘤是最常見的嬰兒良性腫瘤，在所有嬰兒中發(fā)生率為5%，其中約有75%發(fā)生于頭頸部[1]，大多數(shù)嬰兒血管瘤面積很小，且對(duì)患兒沒有危害，因此不需要任何治療。但是，由于個(gè)別血管瘤的大小或位置的特殊性，如果不治療可能會(huì)造成患兒毀容(例如面部以及眼眶周圍的嬰兒血管瘤)，以及嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)危害(例如面部嬰兒血管瘤引起的顱內(nèi)和主動(dòng)脈弓血管異常)[2]。手術(shù)和藥物治療是常用的治療手段[3-4]，手術(shù)作為根治性方法能早期控制血管瘤的快速增長(zhǎng)，但是創(chuàng)傷較大，會(huì)遺留瘢痕，而藥物治療對(duì)于頜面部及表淺部位的腫瘤也取得了不錯(cuò)的療效。目前對(duì)于這兩種方法在早期嬰兒血管瘤的應(yīng)用及療效對(duì)比的報(bào)道較少，我們的研究嘗試比較手術(shù)切除和藥物治療3個(gè)月以內(nèi)嬰兒血管瘤的不同療效，以便為臨床醫(yī)生提供更優(yōu)的治療選擇。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2018年4月至2018年10月就診的所有嬰兒血管瘤患兒40例，接受手術(shù)治療和接受藥物治療(口服普萘洛爾+平陽霉素硬化)的患兒各20例。手術(shù)組中男12例，女8例；年齡5～87 d，平均(43.3±2.6)d；頭頸部腫瘤6例，四肢及其他部位14例；腫瘤面積3～14 cm2，平均(6.2±0.7)cm2。藥物組中男9例，女11例；年齡3～89 d，平均(44.7±3.4)d；頭頸部腫瘤11例，四肢及其他部位9例；腫瘤面積2～17 cm2，平均(6.8±0.5)cm2。兩組患兒在性別、年齡、腫瘤部位及面積方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照國(guó)際脈管異常研究學(xué)會(huì)(international society for the study of vascular anomalies，ISSVA)提出的嬰兒血管瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合嬰兒血管瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡≤3個(gè)月；(3)入院前未接受過臨床治療；(4)瘤體生長(zhǎng)迅速，無明顯破潰、感染及竇道、瘺管形成；(5)手術(shù)組患兒血管瘤界限清楚、位置表淺，具有手術(shù)指征；(6)患兒監(jiān)護(hù)人簽署納入臨床研究知情同意書，且本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)對(duì)平陽霉素過敏、不能耐受普萘洛爾；(2)合并其他心肺、肝腎功能障礙及疾?。?3)合并先天性遺傳病有手術(shù)禁忌證；(4)合并KM綜合征、血小板減少癥、造血或凝血功能障礙者。

1.5 治療方法

1.5.1 手術(shù)組 術(shù)前用多普勒彩超精確定位腫瘤邊界及與周圍血管的毗鄰關(guān)系，告知患兒家屬手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后并發(fā)癥的可能性，根據(jù)瘤體部位及大小不同，術(shù)前討論選擇合適的手術(shù)方式，如直接皮瓣減張縫合，或其他部位皮瓣移植，盡量完整摘除瘤體，避免局部殘留造成術(shù)后復(fù)發(fā)。向家屬解釋術(shù)后可能發(fā)生的瘢痕形成、皮膚皺縮、皮瓣對(duì)接處顏色差異一定程度上會(huì)影響患兒日后的心理健康，希望家屬理解。

1.5.2 藥物組 (1)口服普萘洛爾：起始劑量每次0.4 mg/kg，每8小時(shí)給藥1次，3 d后用藥劑量可加倍，并維持此劑量2.4 mg/(kg·d)，密切監(jiān)測(cè)患兒生命體征及血糖變化。口服至瘤體完全治愈后，逐漸減量，不可突然停藥，否則易發(fā)生心絞痛。(2)平陽霉素硬化治療:每次0.1～0.3 mg/kg，每天不超過8 mg，注射前用5 mL水溶解備用，根據(jù)腫瘤大小分單點(diǎn)或多點(diǎn)注射，直至瘤體變蒼白，輕度按壓注射點(diǎn)1～2 min防止藥液滲出。每周注射1次，1個(gè)月為1個(gè)療程，直至完全治愈?？诜蛰谅鍫柡推疥柮顾赜不委熗竭M(jìn)行。停藥時(shí)，平陽霉素先停，而后普萘洛爾逐日減量。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) (1)治愈:治療后2周瘤體完全消失，局部皮膚顏色接近正常，觸之柔軟；(2)顯效：治療后2周瘤體目測(cè)面積縮小60%以上，外觀大部分正常；(3)好轉(zhuǎn):治療后2周瘤體目測(cè)面積縮小30%～60%，仍殘留大部分病變，顏色稍有好轉(zhuǎn)；(4)無效:瘤體面積仍在70%以上，生長(zhǎng)趨勢(shì)明顯，外觀無變化[6]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，同時(shí)做影響療效分級(jí)的多因素二分類Logistics回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床總有效率比較 兩組臨床總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.476,P=0.478)。見表1。

表1 兩組臨床總有效率比較[n(%)]

2.2 兩組不良反應(yīng)比較 見表2。兩組在淺表傷口感染、淺表傷口破裂、局部潰瘍、局部腫脹方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。藥物組大量出血(>100 mL)和高熱(>38 ℃)方面發(fā)生不良反應(yīng)數(shù)低于手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組不良反應(yīng)比較(n)

注：與手術(shù)組比較，aχ2=25.600，14.545，P<0.05。

2.3 瘤體發(fā)生部位的危險(xiǎn)因素分析 見表3。

表3 瘤體發(fā)生部位的多因素Logistic回歸分析(n)

表3可見，兒童出生體質(zhì)量≤2 500 g和母親孕期黃體酮使用史是血管瘤好發(fā)于頭頸部的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，低出生體重兒和母親曾孕期使用黃體酮的患兒血管瘤發(fā)生于頭頸部的概率分別是發(fā)生于四肢及其他部位概率的13.698倍和18.744倍。兒童出生體質(zhì)量≤2 500 g的ROC曲線所示：AUC值=0.788,95%CI=0.635～0.941,見圖1?；純耗赣H孕期黃體酮使用史的ROC曲線所示：AUC值=0.766,95%CI=0.609～0.923,見圖2。

2.4 瘤體面積的危險(xiǎn)因素分析 母親多次妊娠史是患兒血管瘤瘤體面積>6 cm2的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，母親有多次妊娠史的患兒發(fā)生血管瘤瘤體面積>6 cm2的概率是瘤體面積≤6 cm2概率的17.896倍。見表4。母親多次妊娠史的ROC曲線所示：AUC值=0.787,95%CI=0.630～0.943,見圖3。

3 討論

圖1 兒童出生體質(zhì)量≤2 500 g ROC曲線

嬰兒血管瘤具有顯著增長(zhǎng)的特性。嬰兒1～3個(gè)月時(shí)出現(xiàn)快速增長(zhǎng)，5個(gè)月時(shí)停止增長(zhǎng)。雖然在大多數(shù)情況下，血管瘤可在患兒5～7歲時(shí)完全消退，但是某些頜面部血管瘤會(huì)影響患兒日后的心理健康，所以早期干預(yù)治療和研究是非常有意義的[7-8]。

表4 瘤體面積的多因素Logistic回歸分析(n)

圖2 母親孕期黃體酮使用史ROC曲線

圖3 母親多次妊娠史ROC曲線

常規(guī)治療手段包括類固醇類激素、激光治療、外科手術(shù)、硬化和栓塞治療[9]。單純的應(yīng)用類固醇激素副作用較大，長(zhǎng)時(shí)間使用易產(chǎn)生耐藥性，目前已經(jīng)退居為二線治療選擇。激光治療可用于治療潰瘍性嬰兒血管瘤，而且激光治療與其他療法聯(lián)合治療的效果更佳，如局部使用替莫洛爾或皮質(zhì)類固醇。嬰兒血管瘤的手術(shù)切除通常用于位置表淺、周圍界限清楚、可以完整摘除的瘤體，或者用于破潰、出血及保守治療效果不佳的血管瘤。

局部硬化治療對(duì)于一些淺表病變有不錯(cuò)的效果，但是難點(diǎn)是尋找合適的硬化劑[10]。平陽霉素屬于博來霉素A5的亞分支，被發(fā)現(xiàn)于真菌中，因?yàn)樗杀镜停踩愿吆鸵子眯院玫膬?yōu)點(diǎn)，所以平陽霉素硬化治療經(jīng)常聯(lián)合其他治療方式應(yīng)用于嬰兒血管瘤。2008年，普萘洛爾療法首次被報(bào)道，它具有無創(chuàng)、起效快、并發(fā)癥少和成本低的優(yōu)點(diǎn)[11-13]，但治療前需要進(jìn)行心血管系統(tǒng)檢查，包括心電圖和超聲心動(dòng)圖，并監(jiān)測(cè)血壓和血糖變化，它通常作為一種保守治療方法[14]，目前尚未證明普萘洛爾會(huì)對(duì)患兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有影響[15]?；加袊?yán)重潰瘍的嬰兒血管瘤患兒如果口服皮質(zhì)類固醇沒有反應(yīng)，可用重組人干擾素或長(zhǎng)春新堿替代治療，但副作用較多[16]，這兩種藥物現(xiàn)在已經(jīng)很少用于治療嬰兒血管瘤[17-20]。目前關(guān)于口服普萘洛爾聯(lián)合平陽霉素硬化治療嬰兒血管瘤的報(bào)道較少，而且還沒有此方法與手術(shù)治療效果的對(duì)照研究。本研究嘗試比較單純手術(shù)治療和多藥物聯(lián)合治療嬰兒血管瘤的效果發(fā)現(xiàn)，手術(shù)組和藥物組治療嬰兒血管瘤的總有效性率非常高，但是手術(shù)組比藥物組有更多的不良反應(yīng)，如高熱、大量出血。而藥物組存在多發(fā)潰瘍的癥狀，可能由于經(jīng)皮穿刺硬化治療時(shí)瘤體壓力過大，藥液外滲，切口感染有關(guān)。但手術(shù)組和藥物組都沒有發(fā)生死亡、神經(jīng)損傷或全身感染的患兒，說明兩種方法都是相對(duì)安全的。

Dickison等[21]對(duì)血管瘤患兒母親的圍產(chǎn)期因素研究，發(fā)現(xiàn)女性、早產(chǎn)(<37周)、低出生體質(zhì)量、體外受精是血管瘤發(fā)生的高危因素。一項(xiàng)前瞻性研究表明，女性、早產(chǎn)、多次妊娠與血管瘤的發(fā)生顯著相關(guān)；前置胎盤、先兆子癇、高齡產(chǎn)婦是嬰兒血管瘤的高危因素[22]。王琳等[23]對(duì)大型社區(qū)2010年1月至2011年6月發(fā)現(xiàn)的34例血管瘤病例研究發(fā)現(xiàn)，嬰兒血管瘤發(fā)病率為3.6%，母親年齡>35歲、兒童性別、黃體酮和過量服用多種維生素，是與血管瘤發(fā)生明顯相關(guān)的危險(xiǎn)因素。本研究收集了患兒母親的孕期暴露因素，探索了這些因素與瘤體發(fā)生部位以及瘤體面積的關(guān)系。多因素Logistic回歸分析提示，低出生體重兒(≤2 500 g)和母親孕期黃體酮使用史是血管瘤好發(fā)于頭頸部的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ROC曲線顯示了較高的準(zhǔn)確性。黃體酮作為保胎藥物主要用于治療先兆流產(chǎn)和習(xí)慣性流產(chǎn)，它可能與血管瘤的發(fā)生部位密切相關(guān)，這一點(diǎn)需要后續(xù)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。多因素Logistic回歸提示，母親多次妊娠史是患兒血管瘤瘤體面積>6 cm2的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ROC曲線顯示預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性較高。母親多次妊娠可能導(dǎo)致體內(nèi)激素水平的異常變化，引起子宮內(nèi)膜層的增厚，增加黃體酮分泌，由此可導(dǎo)致血管瘤的增大。

總之，經(jīng)皮注射平陽霉素硬化治療是安全、有效、廉價(jià)的治療方法，尤其對(duì)于嬰兒口腔和頜面部血管瘤，它能明顯縮短治療血管瘤的時(shí)間且并發(fā)癥較少。如果結(jié)合普耐洛爾治療，效果更好，適合在臨床上廣泛推廣。在給患兒治療的同時(shí)，要登記孕婦的生育信息，對(duì)于孕期使用黃體酮，孕周<37周及多次妊娠的孕婦給予早期干預(yù)治療，以避免嬰兒血管瘤的發(fā)生。