咳喘平顆粒輔助治療兒童支氣管哮喘發(fā)作期的臨床觀察及對(duì)白三烯水平的影響

崔何晴， 尚莉麗

支氣管哮喘是一種異質(zhì)性疾病[1]，其特點(diǎn)是慢性氣道炎癥性改變、氣道反應(yīng)性增加，伴有可逆性的氣流受限，其臨床表現(xiàn)為咳嗽、喘息、氣促、胸悶等，常在夜間或清晨發(fā)作[2]，嚴(yán)重的支氣管哮喘可影響兒童的生長(zhǎng)發(fā)育、生活和學(xué)習(xí)。調(diào)查發(fā)現(xiàn)哮喘患兒大多存在不理想的普適性及特異性生活質(zhì)量現(xiàn)況[3]。目前，在全球范圍內(nèi)約有3億的支氣管哮喘患者，中國(guó)的支氣管哮喘患者至少有3 000萬(wàn)[4]，我國(guó)城市地區(qū)0～14歲兒童哮喘總患病率為3.02%[5]。目前臨床上用于治療支氣管哮喘的主要藥物有吸入性糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)劑、抗膽堿藥物以及白三烯受體拮抗劑等。吸入性糖皮質(zhì)激素仍是控制呼吸道炎性反應(yīng)及預(yù)防呼吸道重塑的主要藥物，但其不良反應(yīng)也十分明顯[6]。因此，如何發(fā)揮中醫(yī)優(yōu)勢(shì)，中西醫(yī)取長(zhǎng)補(bǔ)短，運(yùn)用中醫(yī)中藥治療小兒哮喘顯得十分重要而且必要。

咳喘平顆粒是我院多位兒科專(zhuān)家經(jīng)過(guò)多年努力于1976年研發(fā)、創(chuàng)制而成，具有宣肺平喘、止咳化痰之功，效果明顯，主治小兒寒性咳喘[7]。前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，咳喘平顆粒通過(guò)干預(yù)哮喘小鼠氣道重塑、改善炎癥、降低氣道高反應(yīng)達(dá)到止咳平喘的目的[8-10]。本研究旨在前期實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上探討咳喘平顆粒對(duì)支氣管哮喘發(fā)作期寒性哮喘患兒的臨床療效，并通過(guò)檢測(cè)其對(duì)白三烯受體拮抗劑水平的影響，研究其相關(guān)作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年12月1日至2018年12月31日安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的支氣管哮喘發(fā)作期寒性哮喘患兒60例為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組31例和對(duì)照組29例。觀察組中男17例，女14例；年齡6～14歲，平均年齡(9.13±2.33)歲。對(duì)照組中男15例，女14例；年齡6～14歲，平均年齡(9.97±2.17)歲。兩組患兒在性別、年齡方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)呼吸學(xué)組修訂的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》進(jìn)行擬定[1]。急性發(fā)作期診斷標(biāo)準(zhǔn)：突然發(fā)生喘息、咳嗽、氣促、胸悶等癥狀，或原有癥狀急劇加重。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 哮喘發(fā)作期寒性哮喘中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)兒科學(xué)》進(jìn)行擬定[11]。主要癥狀：咳喘哮鳴，呼氣延長(zhǎng)，痰稀色白，多泡沫；次要癥狀：形寒肢冷，鼻塞，流清涕，面色淡白，口不渴，咽不紅，唇青，惡寒無(wú)汗，大便溏薄，小便清長(zhǎng)；舌象、脈象：舌質(zhì)淡紅或薄白，脈浮緊。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)寒性哮喘的辨證標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡6～14歲；(3)發(fā)病前1個(gè)月未服用白三烯受體拮抗劑；(4)同意且能配合本次臨床試驗(yàn)，并由監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)先天性疾病者；(2)有心力衰竭、呼吸衰竭、電解質(zhì)紊亂及失代償性酸中毒等嚴(yán)重合并癥者。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組 按需使用沙丁胺醇?xì)忪F劑(商品名：萬(wàn)托林，英國(guó)葛蘭素史克公司)，必要時(shí)吸氧、使用生理鹽水+沙丁胺醇霧化劑(英國(guó)葛蘭素史克公司)+布地奈德混懸液(澳大利亞阿斯利康)霧化吸入、布洛芬混懸液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)退熱、補(bǔ)液、糾正酸堿平衡、有細(xì)菌感染指征時(shí)予以抗生素等對(duì)癥處理。

1.5.2 觀察組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，加用咳喘平顆粒(成品由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院制劑中心提供)口服，每日3次，開(kāi)水沖服，服用劑量為6～10歲每次8 g，10歲以上每次10 g。兩組均7 d為1個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候積分 治療前、治療7 d末分別參照文獻(xiàn)[12]方法進(jìn)行中醫(yī)證候評(píng)分。

1.6.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 兩組患兒均在就診或入院24 h內(nèi)及治療后采集靜脈血2 mL、管收集尿液2 mL，采用ELISA法測(cè)定血清白三烯B4(leukotriene B4，LTB4)、尿液白三烯E4(leukotriene E4，LTE4)水平。

表1 中醫(yī)證候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照2012年國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[13]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[12]。(1)臨床痊愈：哮喘癥狀、哮鳴音體征消失或基本消失，中醫(yī)癥狀積分減少≥90%；(2)顯效：哮喘癥狀偶有發(fā)作，哮鳴音體征基本消失，中醫(yī)癥狀積分減少60%～89%；(3)有效：哮喘癥狀較前好轉(zhuǎn)，但仍有發(fā)作，哮鳴音體征可聞及，中醫(yī)癥狀積分減少30%～59%；(4)無(wú)效：哮喘癥狀、哮鳴音體征未見(jiàn)明顯消失，中醫(yī)癥狀積分減少<30%。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床總有效率比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒臨床總有效率比較[n(%)]

注：與對(duì)照組比較，aχ2=4.434，P<0.05。

表2結(jié)果表明，觀察組臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組患兒治療前后中醫(yī)證候總積分比較 見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒治療前后中醫(yī)證候總積分比較分)

注：與治療前比較，at=30.502，37.477，P<0.05；與對(duì)照組比較，bt=4.449，P<0.05。

表3結(jié)果表明，治療前兩組患兒中醫(yī)證候總積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患兒中醫(yī)證候總積分顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后觀察組患兒中醫(yī)證候總積分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 兩組患兒治療前后血清LTB4、尿液LTE4水平比較 治療前兩組患兒血清LTB4、尿液LTE4水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患兒血清LTB4、尿液LTE4水平顯著低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后觀察組患兒血清LTB4、尿液LTE4水平顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒治療前后血清LTB4、尿液LTE4水平比較

注：與治療前比較，at=3.446，3.213，5.276，6.566，P<0.05；與對(duì)照組比較，bt=2.368，2.602，P<0.05。

3 討論

支氣管哮喘是兒童期最常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病，也是臨床常見(jiàn)病、多發(fā)病，由多種細(xì)胞及其組分共同參與的慢性氣道炎癥性改變、氣道高反應(yīng)性改變，導(dǎo)致可逆性氣流受限，引發(fā)咳嗽、喘息、氣促、胸悶等癥狀，常在夜間或清晨發(fā)作。臨床總結(jié)表明多數(shù)支氣管哮喘患兒有家族過(guò)敏史或伴有濕疹、蕁麻疹、過(guò)敏性鼻炎等其他過(guò)敏性疾病。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制主要與氣道炎性細(xì)胞和炎癥介質(zhì)有關(guān)，且與免疫機(jī)制、神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制和遺傳因素等關(guān)系密切。

在祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，支氣管哮喘歸屬“哮喘”范疇，是小兒時(shí)期較為常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，其病因病機(jī)為“內(nèi)有壅塞之氣，膈膠固之痰，外有非時(shí)之感”，發(fā)病具有有明顯的季節(jié)性，以秋季和春季多發(fā)，且氣候多變時(shí)更易于發(fā)病。小兒哮喘的發(fā)病既有內(nèi)因，又有外因。內(nèi)因責(zé)之于肺脾腎三臟不足，即肺氣通調(diào)水道、脾氣運(yùn)化水液、腎氣主水調(diào)節(jié)三臟功能的失職，導(dǎo)致水液運(yùn)化失常，水津失布，水濕凝聚成痰，此為哮喘發(fā)病的潛在夙根；由感受外邪、接觸異物、飲食不慎、情志失調(diào)等外因誘發(fā)。發(fā)病機(jī)制為“伏痰”感觸外邪，痰隨氣升，氣因痰阻，相互搏結(jié)，阻塞氣道，肺氣宣降失常，發(fā)為咳嗽、喘促、喉中哮鳴。

目前臨床上用于治療支氣管哮喘的主要藥物有β2受體激動(dòng)劑、吸入性糖皮質(zhì)激素、抗膽堿藥物以及白三烯受體拮抗劑等。β2受體激動(dòng)劑是臨床上應(yīng)用較廣的支氣管擴(kuò)張劑，是目前治療支氣管哮喘的一線藥物之一[14]，主要通過(guò)直接舒張平滑肌發(fā)揮平喘的作用[15]。全球哮喘防治創(chuàng)議指南提出吸入性糖皮質(zhì)激素為治療和控制哮喘的首選用藥[16]，吸入性糖皮質(zhì)激素主要通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞等多種參與氣道慢炎性反應(yīng)的細(xì)胞的活化；抑制白三烯等多種參與氣道高反應(yīng)性炎癥介質(zhì)的釋放；提高支氣管平滑肌細(xì)胞β2受體的應(yīng)激性得以發(fā)揮抗炎平喘的作用[17-18]。吸入性糖皮質(zhì)激素通過(guò)吸入法直接作用于氣道黏膜，具有抗炎作用強(qiáng)、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)。抗膽堿藥物的主要作用機(jī)制是拮抗M受體，減少或阻斷乙酰膽堿的釋放，抑制支氣管平滑肌的收縮，減少氣道黏液的分泌，舒張支氣管平滑肌，從而達(dá)到平喘的效果，但不能緩解支氣管哮喘的速發(fā)相和遲發(fā)相反應(yīng)[19]。白三烯調(diào)節(jié)劑是目前臨床中使用的新型抗哮喘藥物，通過(guò)調(diào)節(jié)體內(nèi)白三烯的生物活性，發(fā)揮抗炎平喘、降低氣道高反應(yīng)及舒張支氣管平滑肌的作用，輕度哮喘可選擇白三烯調(diào)節(jié)劑來(lái)控制。

咳喘平顆粒是我院多位兒科專(zhuān)家于1976年研制出的作為治療小兒咳喘有效方，目前已在臨床上普遍應(yīng)用推廣。具有宣肺平喘、止咳化痰之功，效果明顯，主治小兒寒性咳喘。多年臨床實(shí)踐表明咳喘平顆粒療效可靠，作用迅速，無(wú)明顯毒副作用，且口感良好，兒童易于接受?？却筋w粒由麻黃、紫蘇子、杏仁、紫菀、款冬花、法半夏、陳皮、甘草等藥物組成。方中炙麻黃辛溫宣肺散寒，為君；蘇子、杏仁降氣化痰平喘，兩相配合，一宣一降，使肺氣得以宣暢，紫菀、款冬花化痰止咳，共為臣藥；陳皮理氣化痰，半夏燥濕化痰，均為佐藥；甘草調(diào)和諸藥為使。共奏宣肺散寒、理氣化痰、止咳平喘之功，此方升降有序，攻而不峻，氣機(jī)調(diào)順，哮喘可愈。

本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療中加入咳喘平顆粒，口服7 d后兩組組間臨床療效比較差異顯著；治療后兩組組間中醫(yī)證候總積分比較差異顯著。除此之外患兒住院24 h內(nèi)以及7 d后分別采集血清以及尿液樣本進(jìn)而測(cè)定白三烯水平，其中咳喘平顆粒觀察組的患兒血清中LTB4水平以及尿液中LTE4水平顯著降低。上述結(jié)果表明咳喘平顆粒在治療兒童支氣管哮喘急性發(fā)作期寒性哮喘過(guò)程中療效肯定，同時(shí)還能夠降低氣道炎癥指標(biāo)白三烯水平，其作用機(jī)制可能與降低患兒體內(nèi)白三烯水平有關(guān)。

綜上所述，咳喘平顆粒輔助治療兒童支氣管哮喘發(fā)作期的臨床效果顯著，能有效減輕患兒癥狀，改善中醫(yī)證候積分，抑制炎癥介質(zhì)白三烯水平，值得臨床推廣應(yīng)用。