癌癥疫苗和抑制劑治療模型整體解的存在唯一性*

劉春燕，衛(wèi)雪梅，馮兆永，劉成霞

(1. 廣東工業(yè)大學(xué)應(yīng)用數(shù)學(xué)學(xué)院，廣東 廣州 510520； 2. 中山大學(xué)數(shù)學(xué)學(xué)院，廣東 廣州 510275； 3. 南方醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)院，廣東 廣州 510280)

當(dāng)癌細(xì)胞發(fā)生壞死時(shí)，它們釋放高活動(dòng)性組框-1(HMGB-1)激活樹(shù)突細(xì)胞，樹(shù)突細(xì)胞便產(chǎn)生IL-12來(lái)激活效應(yīng)T細(xì)胞CD4+Th1和CD8+T。CD4+Th1和CD8+T細(xì)胞都能殺死癌細(xì)胞[1-3]。CD8+T細(xì)胞在殺死癌細(xì)胞方面更有效，但CD4+Th1細(xì)胞的輔助功能可提高腫瘤反應(yīng)性CD8+T細(xì)胞的功效[4]。癌癥疫苗可以擴(kuò)大腫瘤特異性T細(xì)胞的儲(chǔ)備，也可以激活休眠的腫瘤特異性T細(xì)胞[5]。由于缺乏腫瘤浸潤(rùn)效應(yīng)T細(xì)胞，臨床試驗(yàn)中的許多患者對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑治療沒(méi)有反應(yīng)；另一方面，癌癥疫苗可以誘導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤中，而且癌癥疫苗和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合可以協(xié)同作用以誘導(dǎo)更有效的抗腫瘤免疫回應(yīng)[6-8]。

早期在文獻(xiàn)[9-10]中提出了用常微分方程系統(tǒng)描述癌癥疫苗免疫治療的數(shù)學(xué)模型，但這些模型沒(méi)有考慮檢查點(diǎn)抑制劑。2017年，Lai等[11]認(rèn)為疫苗增加T細(xì)胞庫(kù)，檢查點(diǎn)抑制劑使T細(xì)胞保持完全活性，殺死癌細(xì)胞，從而提出了一種將癌癥疫苗與檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合起來(lái)的數(shù)學(xué)模型。在該模型中Lai等進(jìn)行了數(shù)值模擬，對(duì)數(shù)值解進(jìn)行漸近分析[11]。具體模型如下：

(1)

(2)

(3)

(4)

(5)

(6)

(7)

0≤r≤R(t),t>0；

(8)

(9)

(10)

(11)

u(0,t)=0；

(12)

D(r,0)=D0(r)；

(13)

T1(r,0) =T1 0(r)；

(14)

T2(r,0) =T2 0(r)；

(15)

C(r,0)=C0(r)；

(16)

G(r,0)=G0(r)；

(17)

I1(r,0) =I1 0(r)；

(18)

I2(r,0) =I2 0(r)；

(19)

P(r,0)=P0(r)；

(20)

A(r,0)=A0(r)；

(21)

R(0)=R0

(22)

h(D,T1,T2,C,G,I1,I2,Q) =

(d1D+d2T1+d3T2+d4C)]

(23)

C+D+T1+T2=N0

(24)

1999年Friedman及其合作者考慮了腫瘤生長(zhǎng)的自由邊界問(wèn)題[14]，得到了模型整體解的存在唯一性、穩(wěn)態(tài)解以及解的漸近性態(tài)。之后，大量數(shù)學(xué)工作者對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的自由邊界問(wèn)題進(jìn)行了一系列研究[15-18]。

根據(jù)生物學(xué)和醫(yī)學(xué)原理，我們有以下假設(shè)：

(A)D0(r),T10(r),T20(r),C0(r),I10(r),I20(r),P0(r),A0(r)∈Dp(0,1)，D0(r),T10(r),T20(r),C0(r),I10(r),I20(r),P0(r),A0(r)≥0。

本文的主要結(jié)論如下：

定理1 假設(shè)條件(A)滿足，則對(duì)任意的T>0，系統(tǒng)(1)～(22)的整體解存在且唯一。

1 預(yù)備引理

下面我們將介紹一些引理, 首先引入一些記號(hào)。

▽u，▽v，Δu，Δv∈Lp(ΩT)}

且規(guī)定

0≤z≤1，0≤τ≤T;

(25)

z=0，1：Bc=φ，0≤τ≤T;

(26)

c(z，0)=c0(z)，0≤z≤1

(27)

2 模型的等價(jià)形式

考慮到直接解決自由邊界問(wèn)題(1)～(22)的困難性，我們將該自由邊界問(wèn)題變換為固定區(qū)域{(z,τ),0≤z≤1,τ≥0}上的初邊值問(wèn)題，以利于討論其解的適定性。

D′(z,τ)=D(r,t)，C′(z,τ)=C(r,t)，

(28)

P′(z,τ)=P(r,t)，A′(z,τ)=A(r,t)，

u′(z,τ)=R(t)u(r,t)，

Q′(z,τ)=Q(r,t)

(29)

(30)

(31)

(32)

(33)

(34)

(35)

(36)

(37)

(38)

(39)

(40)

(41)

(42)

(43)

(44)

v(z,τ)=u′(z,τ)-zu′(1,τ),

(45)

(46)

(47)

u′(0,τ)=0；

(48)

η(0)=R0

(49)

根據(jù)以上變換過(guò)程，可以得出如下結(jié)論：

引理2 在變量替換(28)下，自由邊界問(wèn)題(1)～(22)與初邊值問(wèn)題(29)～(49)等價(jià)。

3 局部解的存在唯一性

這部分將證明系統(tǒng)(29)～(49)有唯一的整體解。先通過(guò)運(yùn)用Banach不動(dòng)點(diǎn)定理證明系統(tǒng)(29)～(49)有唯一的局部解。記

定義空間XT上的度量為

d((U1,η1),(U2,η2))=

顯然(XT,d)是一個(gè)完備度量空間。由式(46)、式(48)得

(50)

(51)

(52)

(53)

(54)

(55)

(56)

(57)

(58)

(59)

(60)

(61)

(62)

(63)

(64)

(65)

(66)

(67)

(68)

首先證F是映射空間XT到自身的映射。

(69)

考慮問(wèn)題(51)，利用條件(i)和(iii)，可得

(70)

結(jié)合式(69)得

(I2) 考慮問(wèn)題(53)～(54)，

由于

2)

綜上所述，若取K>0，則當(dāng)T>0充分小時(shí)，C(T)是有界的，C(T)K≤M，有

利用嵌入定理

得

其次要證當(dāng)T充分小時(shí)，映射F壓縮。

(II1) 顯然，通過(guò)計(jì)算可得

因此由式(69)可得

其中

TC(T)Md

(II3) 同理，記

則有

則由情形(II2)～(II4)可得

結(jié)合情形(II1)～(II4)，可推出

因此，當(dāng)T足夠小時(shí)滿足C(T)M<1，此時(shí)F為壓縮映射。

由上述分析可得如下結(jié)果：

定理2 若條件(A)滿足，當(dāng)0≤t≤T時(shí)，系統(tǒng)(1)～(22)存在唯一解。

4 整體解的存在唯一性

由上下解原理得

引理3 問(wèn)題(1)～(25)的解有如下結(jié)論

D,T1,T2,C,G,I1,I2,P,A≥0

將式(10)變換為

對(duì)上式關(guān)于r積分可得

則

將上式代入式(11)得

因此

由此可得

即

(71)

引理4 對(duì)任意的1

證明顯然，v(z,τ)為連續(xù)函數(shù)， |h′|≤B為有界連續(xù)函數(shù)，則由式(45)、式(50)與式(71)可得

且

因此u′(z,τ)與v(z,τ)均為有界連續(xù)函數(shù)。

同理有

由

可得

(c) 考慮問(wèn)題(35)～(40)和(43)～(44)，因?yàn)?/p>

而且顯然

(t)均有界且連續(xù)，因此同理可得

則有

由情形(a)～(c)可得

繼而由

得

由系統(tǒng)(29)～(49)與(1)～(22)的等價(jià)性得知

因此引理4得證。根據(jù)定理2、引理3和引理4以及時(shí)間T的任意性可證得本文的主要結(jié)論定理1。