丙肝患者接受免疫抑制治療對發(fā)生肝炎、丙肝病毒再激活的影響

沈潔 楊艷兵 李森森 童永清

1漯河市中心醫(yī)院（河南漯河462300）；2武漢大學人民醫(yī)院（武漢430060）

據(jù)統(tǒng)計全球丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染率約為2.5%，約1.78 億人感染HCV［1］。我國人群中HCV 抗體陽性率為3.2%，約有4 000 萬HCV 感染者［2］。部分丙肝患者合并其他疾病，需接受免疫抑制治療。既往文獻報道［3-5］HCV 感染患者接受免疫抑制治療后可出現(xiàn)HCV 再激活。但目前關于HCV 再激活發(fā)病率、危險因素和預后的資料較少，因此HCV 感染患者接受免疫抑制治療時面臨很大挑戰(zhàn)［6］。為研究HCV 感染患者接受免疫抑制治療后發(fā)生肝炎及病毒再激活概率及影響因素，筆者進行回顧性臨床研究，現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇漯河市中心醫(yī)院2012年1月1日至2017年12月31日6年間收治的接受化療和（或）靶向治療、皮質類固醇激素和（或）免疫抑制劑治療的HCV 感染患者共計310 例。

1.2 方法

1.2.1 研究設計本研究為回顧性研究，旨在探討HCV 感染患者接受免疫抑制治療對肝炎發(fā)生、HCV 再激活的影響。本研究通過漯河市中心醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2.2 入組和排除標準納入標準：（1）接受免疫抑制治療前HCV 抗體陽性；（2）治療過程中使用化療和（或）靶向治療、皮質類固醇激素和（或）免疫抑制劑治療方案；（3）治療前有HCV RNA 檢測結果。排除標準：（1）慢性丙型肝炎治療史；（2）其他肝臟疾?。ㄈ缏砸倚筒《拘愿窝住⒆陨砻庖咝愿窝?、酒精性肝病、肝細胞癌等）；（3）合并HIV 感染。由于難以區(qū)分肝功能異常是由HCV 復制增加引起，還是由藥物性肝損傷導致，所以藥物性肝損傷病例無法從中刪除［7］。

1.2.3 診斷標準肝炎診斷標準：在治療原發(fā)病外未使用其他肝毒性藥物的情況下，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平超過基線時的2 倍，或在治療期間及最后一次治療后3 個月內ALT ＞100 U/L（正常值參考范圍＜50 U/L）。

HCV 再激活標準：因HCV 與機體防御的交互作用，HCV RNA 滴度在自然病程中會有輕微波動，為避免由此帶來的結果偏差，筆者對HCV再激活相關文獻進行研究，認為把HCV RNA滴度增加10 倍或從不可檢測狀態(tài)到可檢測狀態(tài)（≥25 IU/mL）定義為病毒再激活、把HCV RNA 滴度增加10 倍以下或持續(xù)不可檢測狀態(tài)定義為病毒輕微波動，這樣可減少誤差發(fā)生［7-8］。

1.3 統(tǒng)計學方法應用SPSS 22.0 進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料采用單因素方差分析、獨立樣本t檢驗或秩和檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。認為P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 研究對象的人口統(tǒng)計學數(shù)據(jù)及臨床特征本研究共納入研究對象310 例，按疾病分為3 組，實體瘤患者125 例、血液腫瘤患者112 例、其他對照組疾病患者73 例（腎病綜合征27 例，類風濕性關節(jié)炎31 例，炎癥性腸病15 例）。將人口統(tǒng)計學、臨床診斷和實驗室檢測結果匯總于表1。3 組之間性別、年齡、治療前白細胞、血小板、ALT、Lg（HCV RNA）差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 研究對象的人口統(tǒng)計學數(shù)據(jù)及臨床特征Tab.1 Demographic data and clinical characteristics of patient ±s

表1 研究對象的人口統(tǒng)計學數(shù)據(jù)及臨床特征Tab.1 Demographic data and clinical characteristics of patient ±s

注：a，χ2檢驗；b，單因素方差分析；c，kruskal wallis 檢驗

特征性別［例（%）］男性女性年齡（歲）白細胞（×109/L）血小板（×109/L）ALT（U/L）Lg（HCVRNA）實體瘤血液系統(tǒng)腫瘤其他P 值0.14a 73（58.4）52（41.6）52.12±7.39 6.53（5.38，8.12）194.48±58.13 37.61±13.10 4.05±1.10 59（52.7）53（47.3）49.78±8.63 6.62（5.54，8.03）196.76±52.30 39.30±13.79 4.07±1.41 32（43.8）41（56.2）49.82±9.33 6.50（5.50，8.20）208.15±61.74 37.58±8.94 4.17±1.29--0.06b 0.93c 0.25b 0.52b 0.82b

結果顯示：入組的310 例患者中，102 例（32.9%）出現(xiàn)肝炎活動，其中實體瘤48 例，血液腫瘤43 例，其他疾病19 例?；颊咴l(fā)?。▽嶓w瘤、血液惡性腫瘤及其他）在肝炎的發(fā)病率上差異無統(tǒng)計學意義（χ2= 3.908，P = 0.14）。其中26 例（25.5%）延遲了基礎疾病的治療，5 例（4.9%）患者在住院期間死亡，死亡原因均為基礎疾病進展，無患者發(fā)生重型肝炎或肝功能失代償情況。

2.2 HCV 感染患者是否發(fā)生肝炎與治療方案關系將310 例患者按是否發(fā)生肝炎分為兩組，兩組間性別、年齡、治療前白細胞、血小板、ALT、Lg（HCV RNA）差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但接受化療和（或）靶向治療患者治療后發(fā)生肝炎概率高于皮質類固醇激素和（或）免疫抑制劑治療組，且差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.09，P=0.04）。見表2。

表2 HCV 感染患者治療后是否發(fā)生肝炎與基礎指標關系Tab.2 Relationship between hepatitis and basic indicators in patients with HCV infection after treatment ±s

表2 HCV 感染患者治療后是否發(fā)生肝炎與基礎指標關系Tab.2 Relationship between hepatitis and basic indicators in patients with HCV infection after treatment ±s

注：a，χ2檢驗；b，獨立樣本t 檢驗；c，Wilcoxon 秩和檢驗

特征性別［例（%）］男性女性年齡（歲）白細胞（×109/L）血小板（×109/L）ALT（U/L）Lg（HCVRNA）治療方案［例（%）］化療和（或）靶向治療皮質類固醇激素和（或）免疫抑制劑發(fā)生肝炎未發(fā)生肝炎P 值0.22a 59（57.8）43（42.2）51.78±6.98 7.13（5.38，8.30）190.39±59.89 39.30±12.14 4.18±1.15 105（50.5）103（49.5）50.26±9.01 6.84（5.50，7.98）203.39±53.68 37.68±12.68 4.04±1.31--0.13b 0.87c 0.06b 0.28b 0.38b 0.04a 83（81.4）19（18.6）147（70.7）61（29.3）- -

2.3 化療和（或）靶向治療組患者發(fā)生HCV 再激活情況將治療后沒有HCV RNA 結果的20 例患者剔除，對HCV 感染患者接受化療和（或）靶向治療組共210 例患者治療前后HCV RNA 結果進行研究。結果顯示：有38 例（18.1%）患者治療后發(fā)生HCV RNA 再激活，且血液惡性腫瘤患者發(fā)生HCV RNA 再激活比率大于實體瘤組患者，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.102，P=0.04）。見表3。

表3 化療和（或）靶向治療患者發(fā)生HCV 再激活情況Tab.3 HCV reactivation in patients undergoing chemotherapy and/or targeted therapy ±s

表3 化療和（或）靶向治療患者發(fā)生HCV 再激活情況Tab.3 HCV reactivation in patients undergoing chemotherapy and/or targeted therapy ±s

注：a，χ2檢驗；b，單因素方差分析；c，獨立樣本t 檢驗

特征性別［例（%）］男性女性年齡（歲）白細胞（×109/L）血小板（×109/L）ALT（U/L）Lg（HCVRNA）治療方案［例（%）］實體瘤血液系統(tǒng)腫瘤HCVRNA 增強HCVRNA 未增強P 值0.60a 21（55.3）17（44.7）49.87±9.79 6.65（4.78，7.92）199.84±65.34 36.05±8.62 4.34±0.88 87（50.6）85（49.4）51.32±7.62 7.00（5.48，7.80）194.53±51.82 39.07±14.28 4.00±1.30--0.31c 0.40b 0.58c 0.21c 0.13c 0.04a 15（39.5）23（60.5）99（57.6）73（42.4）

2.4 HCV 再激活與患者肝炎發(fā)生的關系HCV再激活的38 例患者的臨床病程是多樣的，統(tǒng)計結果顯示HCV 再激活患者中發(fā)生肝炎概率高于HCV未激活患者，且差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.536，P=0.03）。見表4。

表4 HCV 再激活與肝炎發(fā)生關系Tab.4 Relationship between HCV reactivation and hepatitis例（%）

3 討論

隨著HCV 感染患者進行免疫抑制治療時發(fā)生肝炎活動、HCV 再激活的病例報道逐漸增多，筆者認識到HCV 感染患者進行免疫抑制治療過程中可能發(fā)生肝炎活動、病毒再激活［9］。為了解HCV 再激活的發(fā)生率、危險因素和預后情況，筆者進行此項回顧性研究。

本研究結果顯示：HCV 感染患者合并實體瘤、血液腫瘤、其他疾?。I病綜合征、類風濕性關節(jié)炎、炎癥性腸?。┑幕颊呓邮苊庖咭种浦委煏r發(fā)生肝炎風險差異無統(tǒng)計學意義。肝炎的發(fā)生會造成患者治療進程延誤、治療方案調整，但沒有出現(xiàn)重型肝炎和肝功能失代償?shù)那闆r，這與既往的研究類似［8，10-12］。

有研究［8，11］發(fā)現(xiàn)HCV 感染患者接受免疫抑制治療可導致肝炎發(fā)生概率顯著升高。筆者進一步將免疫抑制治療具體細分為化療和（或）靶向治療組和皮質類固醇激素和（或）免疫抑制劑組發(fā)現(xiàn)：與皮質類固醇激素和（或）免疫抑制劑相比，接受化療和（或）靶向治療的患者發(fā)生肝炎的概率明顯升高。因此筆者認為HCV 感染患者接受化療和（或）靶向治療是發(fā)生肝炎活動的危險因素之一，當HCV 感染患者接受化療和（或）靶向治療時，需要更加關注肝功能的變化。進一步研究發(fā)現(xiàn)進行化療和（或）靶向治療的血液腫瘤患者發(fā)生HCV再激活的風險顯著高于實體瘤患者。因此，血液腫瘤患者在治療過程中更需密切監(jiān)測HCV RNA滴度的變化。

雖然治療時造成肝炎活動的原因很多，如缺血性肝炎、藥物性肝損傷等，但由于認識不足，在臨床工作中醫(yī)務工作者經(jīng)常把治療后病毒再激活造成的肝損傷誤診為是缺血、藥物造成的。通過這項研究發(fā)現(xiàn)：治療后HCV 再激活患者中肝炎活動發(fā)生概率大于未激活患者，HCV 再激活也是肝炎發(fā)生的危險因素，因此HCV 感染患者進行免疫抑制治療時應嚴密監(jiān)測HCV RNA 滴度、肝功能等指標，以防出現(xiàn)HCV 再激活引發(fā)的肝炎發(fā)生。

通過這項研究筆者發(fā)現(xiàn)：HCV 感染患者在接受化療和（或）靶向治療時，血液系統(tǒng)腫瘤發(fā)生HCV 再激活風險增加，且可能會通過病毒激活增加肝炎的發(fā)生。因此，在血液惡性腫瘤患者進行化療和（或）靶向治療時應該提高警惕，嚴密監(jiān)測HCV RNA、肝功能變化。既往有學者對比研究治療過程中使用不同核苷類抗病毒藥物對防止乙肝病毒再激活的療效，且乙肝防治指南中已經(jīng)對接受免疫抑制治療過程中抗病毒藥物的使用有了明確規(guī)定［13］。隨著直接抗病毒藥物應用于丙肝治療，對于HCV 再激活風險較高的血液腫瘤患者是否需要接受抗病毒治療，何時治療，都是需要更深入研究的問題［14-15］。

最后，本研究也存在不足之處：由于患者的病程是多樣的，因此入選患者的疾病分期及合并基礎疾病不統(tǒng)一，因此不能采用統(tǒng)一治療的方案（包括藥物和劑量）；該研究選擇豫中南地區(qū)患者樣本進行研究，具有地域差異，不能代表全部漢族人群。因此，筆者擬進一步設計多中心大樣本前瞻性隊列研究，以尋找丙肝患者接受免疫抑制治療時發(fā)生肝炎、病毒再激活的危險因素，確定高危人群，以減少此類患者肝炎、病毒再激活的發(fā)生，以此縮短患者病程，減輕患者痛苦與經(jīng)濟負擔。