中醫(yī)藥聯(lián)合化療在結直腸癌臨床治療作用中的系統(tǒng)評價＊

伊 凡，王子怡，劉少康，馬 燕，汪 慧，鄧皖利

（1.烏魯木齊市中醫(yī)醫(yī)院 新疆 830000；2.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院 上海 201203）

結直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是臨床常見的惡性腫瘤之一，好發(fā)于直腸及直腸與乙狀結腸交界處，在消化道腫瘤的發(fā)病率排第三位，屬于腫瘤疾病譜中的常見病與多發(fā)病。CRC的局部復發(fā)、淋巴結轉移、血行播散性轉移是造成其癌癥死亡最常見的原因，嚴重威脅著人類健康與生命安全。西醫(yī)對CRC的病因尚未完全清楚，大體認為以下因素與致癌有著密切關系：①飲食因素；②遺傳因素；③腸道息肉；④慢性炎癥刺激。此外還與精神因素、年齡基數(shù)、內分泌因素、環(huán)境應激能力、氣候因素、免疫功能失常及病毒感染等有密切關系，但尚需在一定條件下才能發(fā)生結直腸癌。相關研究表明，近年來我國CRC發(fā)病率及死亡率不斷增高，西醫(yī)目前綜合治療不外乎手術、化療、放療等相關手段，這些治療方法不僅會損害免疫功能，而且對于治療術后的預后也有一定的影，不良反應及毒副反應較為明顯[1,2]。查閱大量古籍發(fā)現(xiàn)，祖國醫(yī)學在大腸癌的病程發(fā)展中起到重要作用，合理的辨證施治可以起到防止復發(fā)和轉移的作用，中醫(yī)藥的干預已成為大腸癌綜合治療中不可或缺的一部分。臨床中已有較多醫(yī)務工作者開始轉向運用中醫(yī)或者中西醫(yī)結合的模式治療CRC，從而尋求更為穩(wěn)妥安全的治療方案。長期的臨床治療過程中發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)治療能有效改善中晚期CRC患者的癥狀，延長患者的生存期。已有研究表明中藥聯(lián)合化療可通過改善免疫功能、保護造血功能、逆轉腫瘤多藥耐藥，而且更好的減輕或降低化療藥物相互作用產(chǎn)生的毒副反應，起到化療輔助作用[3,4]。但由于各家報道層次不齊，缺乏嚴謹?shù)呐R床數(shù)據(jù)支持、判定指標不一、檢驗標準存在爭議、樣本量的選取不當?shù)戎T多原因，影響了結論的可信性。因此，本研究使用薈萃分析進行評價，研究祖國傳統(tǒng)醫(yī)學理論與現(xiàn)代醫(yī)學相結合治療結直腸癌的方法，旨在探究其降低結直腸癌術后不良反應或改善放化療后患者的生存質量，為中醫(yī)藥治療CRC患者的安全性和有效性提供可靠的臨床數(shù)據(jù)支持，從而為今后的臨床治療結直腸癌開辟新思路和新方法。

表1 Jadad量表的質量標準

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索文獻范圍：數(shù)據(jù)庫選取中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普、PubMed等相關業(yè)內權威數(shù)據(jù)庫為檢索范圍，檢索日期設定為建庫之日起至2018年。中文檢索關鍵詞為“中西醫(yī)結合治療”、“中醫(yī)藥”、“結腸癌”、“直腸癌”、“結直腸癌”、“腸積”、“積聚”、“癥瘕”、“腸覃”、“腸風”、“臟毒”、“下痢”、“鎖肛痔”，英文關鍵詞為“Integrated traditional Chinese and western medicine”、“Colorectal cancer”、“CRC”、“Traditional Chinese medicine”。根據(jù)各數(shù)據(jù)庫檢索范圍依次查找。

1.2 納入及排除標準

嚴格按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的系統(tǒng)評價工作手冊及PICO原則制定的相關標準進行相關數(shù)據(jù)的篩查和評估[5]。

1.2.1 納入標準

①納入研究的文獻資料均為RCT試驗；②研究對象參照CRC診斷標準以及衛(wèi)生部制定的《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》；③CRC的中醫(yī)分型參照《中醫(yī)消化病診療指南》；④干預措施：治療組采用中醫(yī)藥治療（包括中草藥、中成藥、中藥提取物、中藥注射液、中藥灌腸、中醫(yī)適宜技術）或中醫(yī)藥與西醫(yī)相互結合治療；對照組單獨使用西醫(yī)治療模式；⑤結局指標至少包括以下一項：《中藥新藥臨床研究指導原則》“相關腫瘤中醫(yī)癥狀積分量化表”臨床癥狀評分、RECIST實體瘤療效評定標準、實驗室檢查（腫瘤標志物，大生化，T細胞亞群等方面）、WHO抗癌藥物急性毒性反應標準、ECOG組織的卡氏評分（Karnofsky，KPS）。

1.2.2 排除標準

①臨床試驗設計不合理、不嚴謹；②數(shù)據(jù)統(tǒng)計處理選擇不正確；③重復發(fā)表的文獻、學術論文或者會議文章；④結局療效評定不全面、不規(guī)范或者未具體公布準確結果的有關文獻；⑤動物實驗、細胞實驗或者不良反應報到及藥理學等非臨床試驗研究的文獻。

1.2.3 文獻篩選

此次研究先由3名研究人員獨立篩選文獻，遇到難以確定是否納入文獻則登記備案，然后根據(jù)全體研究人員共同意見裁定后給予解決。

1.3 文獻質量評價

使用Cochrane Handbook 5.3.3 RCT的質量評價標準并聯(lián)合Jadad質量評分標準，對文獻進行界定：1-3分視為低質量，4-7分視為高質量[6,7]。具體評分細則（表1）；對符合納入標準的RCT文獻進行系統(tǒng)全面的質量評估，進行質量評價的過程中，必須由受訓的專業(yè)人員嚴格按照文獻評價標準評價納入研究的方法學質量進行篩查評估。

1.4 統(tǒng)計學分析

將符合納入標準的研究文獻資料采用Q統(tǒng)計量檢驗法進行異質性檢驗（檢驗水準α=0.05），并根據(jù)I2判斷異質性的大小。對納入資料采用相對危險度（RR），對度量衡單位相同的連續(xù)性變量采用加權均數(shù)差（WMD），不同者采用標準化均數(shù)差（SMD），兩者均以95%CI表示。如文獻數(shù)量充分，可行漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。所有數(shù)據(jù)采用Rev.Man 5.3軟件進行分析。

圖1 中醫(yī)藥治療結直腸癌患者的隨機對照試驗文獻篩選流程圖

2 結果

2.1 文獻檢索結果

按照CRC的中英文關鍵詞進行相關文獻檢索，從各類文獻數(shù)據(jù)庫中共獲得相關文獻1 892篇。使用Endnote X6軟件進行查重，共剔除重復性文獻1 154篇，然后由本專業(yè)相關研究人員統(tǒng)一培訓后閱讀文摘，了解試驗設計方案，排除有關動物實驗、細胞研究、綜述、畢業(yè)論文、經(jīng)驗總結、會議文獻及個例報道等相關文獻共645篇。最后嚴格按照納入標準對剩余的93篇文章進行全文閱讀，最終篩選出合格文獻11篇，均為中文相關文獻，流程（圖1）。

2.2 基線分析及質量評價結果

將符合標準的11篇[8-18]文獻進行系統(tǒng)評價，按照文獻評分要求提取各項研究基本資料，納入的文獻特征（表2）。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 中醫(yī)癥候積分療效

納入文獻中共有11項試驗研究將中醫(yī)癥候積分療效比較作為結局指標。根據(jù)異質性檢驗表明各項研究（P=0.90，I2=0%）無明顯的異質性，將中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療vs單純西醫(yī)治療組進行Meta分析結果顯示其總有效率有顯著性差異[RR=4.21，95%CI（2.83，6.27），P=0.000 01]，研究表明中醫(yī)藥組聯(lián)合西醫(yī)治療組相比單純西醫(yī)治療組總有效率較高．用“倒漏斗”圖進一步分析，圖形左右基本對稱，表明存在發(fā)表偏倚的可能性較?。▓D2）。

2.3.2 毒副反應及不良反應

納入文獻中共有7項試驗研究將毒副反應等不良反應指標變化作為結局指標，根據(jù)異質性檢驗表明各項研究（P=0.92，I2=0%）無明顯的異質性，將中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療組vs西醫(yī)治療組進行Meta分析結果顯示其總有效率有顯著性差異[RR=1.95，95%CI（1.33，2.87），P=0.0006]，研究表明中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療組能夠有效降低西醫(yī)治療CRC的臨床毒副反應，減輕患者的不良反應等癥狀，較單純西醫(yī)治療相比有效率較高，由于樣本量不足難以用“倒漏斗”圖進一步分析（圖3）。

表2 Meta分析納入11篇文獻的基本特征

圖2 中醫(yī)藥治療結直腸癌患者的中醫(yī)癥候積分療效Meta分析森林圖及漏斗圖

圖3 中醫(yī)藥治療結直腸癌患者的毒副反應及不良反應Meta分析森林圖

2.3.3 質量監(jiān)控

本次納入研究中的11個隨機對照試驗中只有2篇[10,13]試驗報到了脫落病例，其中1篇試驗3位病例脫落是因為失訪。另外1個試驗共5例因為化療次數(shù)不足而退出，無失訪病例。以上均無因臨床癥狀不適而退出試驗。

2.3.4 試驗室檢查

納入文獻中共有6項試驗研究將患者血液樣本檢查指標變化作為結局指標，根據(jù)異質性檢驗表明各項研究（P=0.65，I2=0%）無明顯的異質性，將中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療組vs西醫(yī)治療組進行Meta分析結果顯示其總有效率有顯著性差異[RR=2.23，95%CI（1.42，3.50），P=0.0005]，研究表明中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療組能夠較好的改善患者臨床試驗指標，較與單純西醫(yī)治療組相比總有效率高，由于納入試驗樣本數(shù)目不足難以用“倒漏斗”圖進一步分析（圖4）。

圖4 中醫(yī)藥治療結直腸癌患者的試驗室檢查Meta分析森林圖

3 討論

本次研究運用Meta分析的方法對符合納入標準的文獻進行了系統(tǒng)全面的評價，研究分析中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)化療治療結直腸癌患者的臨床療效和安全性，為臨床治療結直腸癌患者提供新思路、新方法。最終研究表明中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療結腸癌可以有效改善患者的臨床癥狀，試驗表明中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療CRC患者在中醫(yī)癥候療效、不良反應率、降低化療對患者的毒副反應及試驗室檢查等相關方面的結局指標，差異有顯著性。研究表明中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療組能夠較好的改善患者臨床試驗指標，有效降低西醫(yī)治療CRC的臨床毒副反應，而且更好的減輕或降低化療藥物相互作用產(chǎn)生的毒副反應，起到化療輔助作用，減輕患者的不良反應等癥狀。臨床中結直腸癌中期以抗轉移復發(fā)為治療目的，晚期以延長生存期，提高生活質量為研究目的。在文獻報道臨床治療過程中，分析發(fā)現(xiàn)祖國傳統(tǒng)醫(yī)藥具有簡、便、廉、驗的特性，給予臨床醫(yī)務工作者提示應該轉變對CRC中晚期的治療模式，逐漸由單純的手術或化療治療模式轉向中西醫(yī)結合治療，不僅能夠明顯改善患者癥狀，延長患者生存期，還能夠減輕患者經(jīng)濟負擔，節(jié)約醫(yī)療資源，體現(xiàn)現(xiàn)代醫(yī)學以人為本的理念。

研究也發(fā)現(xiàn)諸些不足之處：①納入的試驗數(shù)據(jù)樣本量較為單薄，大部分納入試驗研究的試驗地點均在本國各大醫(yī)院，而且較為單一多為本地區(qū)選取研究點，很少有跨地區(qū)、跨省多家醫(yī)院聯(lián)合調查，針對于其他國家和地區(qū)的聯(lián)合基地的情況未見報道，所以文獻的總體質量會偏低，影響了系統(tǒng)評價的證據(jù)強度。故在今后的臨床試驗中尚需要嚴謹?shù)?、多中心、大樣本的隨機對照試驗，如此才可以提供更具說服力的循證依據(jù)；②試驗結果報告應嚴格按照CONSORT聲明進行規(guī)范化書寫[19]，這樣不僅使著作更顯嚴謹與規(guī)范，也方便閱讀者查閱與解讀；③試驗中對于試驗的分組大多為隨機對照試驗，大部分的納入文獻閱讀過程中發(fā)現(xiàn)都僅僅是在文章中提及“隨機數(shù)字表法分組”，而實際并沒有具體闡述隨機分配方案的隱藏及分配原則，對于分組的具體細則方法過于簡化。建議今后的試驗分組盡量采用大樣本、多中心的隨機雙盲對照試驗，不僅減少試驗的誤差，還能使臨床數(shù)據(jù)更具有說服力與可信度；④臨床試驗研究中對于中醫(yī)癥候學的改變量化表沒有達到統(tǒng)一的制式，隨意性較強，希望在今后的臨床試驗設計過程參照相關疾病臨床中醫(yī)療效評價表進行設計[20]；⑤本試驗所納入的文獻均未給出具體的樣本計算方法，這對于試驗研究樣本的估計難免造成選擇偏倚。文獻對于病人的依從性的報道也很少，部分文獻報道了脫落病例及失訪病例原因，其余文獻均未報道，影響了系統(tǒng)評價的證據(jù)強度。故在今后的試驗研究過程中將此項作為一項試驗研究指標進行報道分析，有利于增強文章的可信度與嚴謹性；⑥本試驗研究將不同的臨床干預措施進行合并分析，按照試驗組和對照組干預措施的不同分成研究亞組，將相同臨床干預方式視為一個亞組來看待。這樣只能觀察治療方法的總體療效趨勢，不宜得出具體藥物配伍量等相關方面確切的結論，會導致研究結果推論受到一定的限制。故在今后試驗研究建議統(tǒng)一藥物劑量配伍。致此希望在今后的臨床試驗和論文發(fā)表過程中，能有更多的臨床科研人員積極投身CRC病種的專項研究，增加樣本量、擴大研究地域、精化試驗研究方案，發(fā)表出更嚴謹更高質量的論文，為臨床中治療結直腸癌患者提供新思路、新方法，共饗同道。