不同藥物聯(lián)合左乙拉西坦治療小兒癲癇的臨床療效及對(duì)患兒認(rèn)知功能的影響

孫秋玲

（開封市人民醫(yī)院兒科，河南開封475000 ）

癲癇（Epilepsy）是一組由大腦神經(jīng)元異常放電所引起的短暫的大腦功能障礙的慢性疾病，具有病因復(fù)雜、常反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，兒童和青少年約占發(fā)病人群總數(shù)的70%～80%，10歲以內(nèi)患兒達(dá)總患病人數(shù)的50%[1]。抗癲癇藥物是目前臨床主要的治療手段[2]。癲癇疾病本身以及長(zhǎng)期的藥物作用，對(duì)患兒的認(rèn)知功能存在一定的損害風(fēng)險(xiǎn)[3]。兒童處于生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，如何減少長(zhǎng)期服用抗癲癇藥物對(duì)患兒認(rèn)知功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)，具有重要的研究?jī)r(jià)值。本研究旨在通過(guò)比較丙戊酸鈉（Valproate，VPA）和奧卡西平（Oxcarbazepine，OXC）分別聯(lián)合左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）治療小兒癲癇的臨床有效率和認(rèn)知功能評(píng)分的改變，在保證治療效果的前提下探索一種保護(hù)患兒認(rèn)知功能的聯(lián)合用藥方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年4月—2017年5月我院收治的癲癇患兒60例。診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2005年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟指定的癲癇國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：①患兒家屬同意接受本研究治療方案，并簽署知情同意書；②年齡2～12歲；③典型癲癇發(fā)作次數(shù)≥2次；④24 h內(nèi)動(dòng)態(tài)腦電圖檢測(cè)到癇性放電；⑤此前治療在有效濃度下顯效、癲癇控制時(shí)間大于2個(gè)月；⑥排除患其他可能導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的疾病者，如顱內(nèi)腫瘤、外傷，顱腦手術(shù)史等；⑦排除合并心肝腎及其他系統(tǒng)疾病或感染指標(biāo)者；⑧排除不能堅(jiān)持服藥6個(gè)月者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。按隨機(jī)數(shù)字表法分為VPA組和OXC組，各30例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1、表2。

1.2 方法

①由監(jiān)護(hù)人觀察患兒癲癇發(fā)作情況，醫(yī)護(hù)人員每周隨訪1次進(jìn)行跟蹤記錄，以入組前3個(gè)月內(nèi)發(fā)作頻率為基準(zhǔn)進(jìn)行比較，判斷藥物對(duì)發(fā)作控制有效程度；治療開始前進(jìn)行24 h腦電圖監(jiān)測(cè)，記錄異常放電結(jié)果，于治療開始后3個(gè)月、6個(gè)月復(fù)查1次，將前后監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行比較以判斷腦電圖改善程度；治療開始前和結(jié)束時(shí)依據(jù)中國(guó)修訂韋氏兒童智力量表（WlSC-CR量表）[4]，對(duì)患兒進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)分，評(píng)定操作均由我院神經(jīng)內(nèi)科同一經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行，以盡量避免人為操作對(duì)評(píng)定結(jié)果造成的誤差；服藥1月、3月時(shí)復(fù)診，查血常規(guī)和肝腎功能，若有不適則隨診。

表1 兩組性別構(gòu)成及癲癇發(fā)作類型比較

表2 兩組治療前認(rèn)知功能評(píng)定結(jié)果比較

1.2.1 VPA組 口服丙戊酸鈉緩釋片[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20010595，規(guī)格：0.5 g/片 ]，以5～15 mg/（kg·d）為起始劑量，2～3次分服，每周增加治療劑量5 mg/（kg·d），逐周增加至有效治療劑量20～30 mg/（kg·d）[5]，最大劑量不超過(guò)30 mg/（kg·d）。在此基礎(chǔ)上聯(lián)用左乙拉西坦片（開浦蘭，UCB Pharma S.A.，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20160254，規(guī)格：0.5 g/片），以10 mg/（kg·d）為起始劑量，早晚兩次分服，每周增加一次治療劑量，視患兒病情控制程度，增加5～10 mg/（kg·d），增至有效治療劑量20～50 mg/（kg·d）[6]，維持劑量，最大劑量不超過(guò)50 mg/（kg·d）。連續(xù)服藥6個(gè)月。

1.2.2 OXC組 口服奧卡西平片（北京四環(huán)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20051518，規(guī)格：0.3 g/片），以10 mg/（kg·d）為起始劑量，早晚兩次分服，每周視患兒病情控制程度，增加劑量5～10 mg/（kg·d），逐周增加至有效治療劑量20～50 mg/（kg·d）[7]，最大劑量不超過(guò)50 mg/（kg·d）。在此基礎(chǔ)上聯(lián)用左乙拉西坦片，用法用量同VPA組。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組臨床療效（分別根據(jù)癲癇發(fā)作頻率、24 h腦電圖異常放電結(jié)果評(píng)定）和WlSC-CR量表評(píng)分（測(cè)定言語(yǔ)智商、操作智商及全量表智商）。

以患兒在治療期間癲癇發(fā)作頻率及24 h腦電圖異常癇性放電監(jiān)測(cè)結(jié)果作為療效評(píng)判數(shù)據(jù)來(lái)源。比較患兒癲癇發(fā)作情況，將療效分為[8]①完全控制：癲癇發(fā)作頻率減少100%；②顯效：癲癇發(fā)作頻率減少75%～100%；③好轉(zhuǎn)：癲癇發(fā)作頻率減少50%～75%；④無(wú)效：癲癇發(fā)作頻率減少50%以下。

有效率=（完全控制+顯效+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%。

比較治療前后腦電圖監(jiān)測(cè)情況，將療效分為[9]①正常：癇性放電陰性；②明顯好轉(zhuǎn)：癇性放電減少50%～100%；③好轉(zhuǎn)：癇性放電減少50%以下；④無(wú)效：癇性放電無(wú)減少或增加。

有效率=（正常+明顯好轉(zhuǎn)+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，不同程度治療效果比較行秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 癲癇發(fā)作頻率療效

兩組癲癇發(fā)作頻率療效有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.2 24 h腦電圖檢測(cè)療效

兩組24 h腦電圖檢測(cè)療效有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

2.3 WlSC-CR量表評(píng)分

VPA組治療后言語(yǔ)智商、操作智商和全量表智商評(píng)分顯著低于治療前，且低于OXC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；OXC組治療前后WlSC-CR量表評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

3 討論

丙戊酸鈉是一類傳統(tǒng)的廣譜抗癲癇藥物，是治療特發(fā)性全身性癲癇的首選藥物，耐受性好[10]。奧卡西平是一類新型的抗癲癇藥物，療效和安全性在臨床上均獲得了廣泛認(rèn)可，是治療小兒癲癇部分性發(fā)作的一線藥物。但近年來(lái)有研究報(bào)告顯示，丙戊酸鈉和奧卡西平在治療中對(duì)患兒認(rèn)知功能的保護(hù)作用并不理想[11]。

表3 基于癲癇發(fā)作頻率療效比較

表4 基于腦電圖檢測(cè)結(jié)果對(duì)治療效果的比較

表5 治療前后WlSC-CR量表評(píng)分比較

認(rèn)知功能是指人腦接受外界信息后加工處理，轉(zhuǎn)換成內(nèi)在的心理活動(dòng)，從而儲(chǔ)存及應(yīng)用知識(shí)的能力，是人們完成社會(huì)活動(dòng)的重要心理?xiàng)l件[12]。影響癲癇患兒認(rèn)知能力的因素有許多，除癲癇疾病本身和抗癲癇藥物的副作用外，社會(huì)心理因素的影響也不容忽視。抗癲癇治療中，藥物不良反應(yīng)和發(fā)作控制情況均易導(dǎo)致患兒伴發(fā)心理疾病，患有癲癇的兒童較普通兒童發(fā)生抑郁的概率更高[13]，而認(rèn)知功能評(píng)定是衡量抑郁程度的一項(xiàng)重要指標(biāo)。藥物導(dǎo)致的一過(guò)性損害雖然在停藥后可移除，但是對(duì)于心理、生理都處于生長(zhǎng)發(fā)育旺盛期的兒童來(lái)說(shuō)，造成的損害是不可逆轉(zhuǎn)的[14-15]。因此，明確抗癲癇藥物對(duì)患兒認(rèn)知功能的影響，對(duì)于指導(dǎo)臨床抗癲癇藥物的合理使用具有重要意義。

相比于新型抗癲癇藥物，傳統(tǒng)抗癲癇藥物的副作用更大，被迫停藥的情況更多，中斷服藥會(huì)影響控制癲癇發(fā)作和治療效果[16]。左乙拉西坦是一種新型抗癲癇藥，較傳統(tǒng)藥物，單獨(dú)用于治療癲癇具有作用迅速、自身誘導(dǎo)及對(duì)肝藥酶的誘導(dǎo)作用小的優(yōu)點(diǎn)[17]；聯(lián)合傳統(tǒng)抗癲癇藥物治療，不會(huì)產(chǎn)生藥物相互作用，臨床應(yīng)用前景良好。本研究通過(guò)比較丙戊酸鈉和奧卡西平分別聯(lián)合左乙拉西坦治療小兒癲癇的臨床效果和對(duì)患兒認(rèn)知功能的影響，探索一種聯(lián)合用藥方式，在保證治療效果的前提下盡可能減少對(duì)患兒認(rèn)知功能的損害風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果顯示，VPA與OXC分別聯(lián)合LEV應(yīng)用于癲癇治療的總體有效率差別不大，但OXC組在癥狀完全控制率達(dá)到了56.7%，顯著高于VPA組的30%，提示著在更長(zhǎng)的觀察期條件下，存在OXC組治療效果更優(yōu)的可能性，這種聯(lián)用方式對(duì)于減少患兒癲癇發(fā)作次數(shù)、提高生活質(zhì)量具有積極意義。本研究中，兩組24 h腦電圖檢測(cè)療效有效率比較，沒有顯著差異（P＞0.05），但有研究表明癲癇發(fā)作期間腦電圖陽(yáng)性監(jiān)測(cè)，始終有20～25%的患者檢測(cè)結(jié)果為陰性[18]，即便這一檢測(cè)準(zhǔn)確率可以通過(guò)延長(zhǎng)觀測(cè)時(shí)間來(lái)提高，但誤差仍無(wú)法完全排除，故結(jié)合表3結(jié)果來(lái)看，本研究中腦電圖檢測(cè)結(jié)果仍有待進(jìn)一步研究考證。本研究結(jié)果顯示，VPA組治療后言語(yǔ)智商、操作智商和全量表智商評(píng)分顯著低于治療前，且低于OXC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；OXC組治療前后WlSC-CR量表評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示奧卡西平聯(lián)合左乙拉西坦對(duì)小兒認(rèn)知功能具有保護(hù)作用，安全性較高。

綜上所述，丙戊酸鈉和奧卡西平分別聯(lián)合左乙拉西坦在治療小兒癲癇的療效相當(dāng)，奧卡西平聯(lián)合左乙拉西坦對(duì)患兒認(rèn)知功能無(wú)明顯不良損害。但本研究存在樣本量小、觀察期短等不足，研究過(guò)程中亦存在諸多非可控的干擾因素，包括患兒服用藥物依從性、監(jiān)護(hù)人記錄誤差和生活環(huán)境等。研究結(jié)果提示奧卡西平聯(lián)合左乙拉西坦在長(zhǎng)期臨床治療上可能存在更優(yōu)的療效，但需要謹(jǐn)慎對(duì)待，亟待更多臨床工作者深入探索相關(guān)藥理作用。