瑞芬太尼對(duì)房室間隔殘缺損快通道麻醉患兒腦組織代謝及血漿Glu、GABA表達(dá)的影響*

王帥，張海山，張帥帥，許文音，姜妍妍

（1.勝利油田中心醫(yī)院 麻醉手術(shù)科，山東 東營(yíng) 257000；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心，麻醉科 上海 200127；3.勝利油田中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，

山東 東營(yíng) 257000）

房室間隔殘缺損是較常見(jiàn)的小兒先天性心臟病類(lèi)型，目前手術(shù)修復(fù)是該病主要的治療手段。但是，術(shù)中強(qiáng)烈的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)波動(dòng)、過(guò)度的炎癥反應(yīng)以及短暫的腦組織缺血、缺氧等問(wèn)題增加了患者術(shù)后不良并發(fā)癥的發(fā)生率[1]。研究發(fā)現(xiàn)，阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥除具有鎮(zhèn)痛、催眠等作用外，還可穩(wěn)定手術(shù)或刺激引起的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)波動(dòng)并抑制機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，可較好地減少手術(shù)副反應(yīng)的發(fā)生[2]。但是，如何選用合適的阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物尚未有明確定論。目前，瑞芬太尼是新型的阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，因具有起效快、易控制、可迅速代謝等優(yōu)點(diǎn)受到普遍認(rèn)可，但其對(duì)圍手術(shù)期的其他癥狀及術(shù)后并發(fā)癥的影響報(bào)道較少[3]。因此，本研究采用快通道麻醉的方式，重點(diǎn)比較瑞芬太尼及小劑量芬太尼對(duì)房室間隔殘缺損患兒腦組織代謝的影響，并通過(guò)谷氨酸（Glutamate,Glu）、γ-氨基丁酸（gammaaminobutyric acid,GABA）含量的變化來(lái)反映術(shù)后患兒腦組織損傷情況[4]，從而為進(jìn)一步推進(jìn)瑞芬太尼在臨床手術(shù)中的應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年9月—2017年3月上海兒童醫(yī)學(xué)中心擇期實(shí)施手術(shù)的52 例房室間隔缺損的患兒，分為觀察組（瑞芬太尼）和對(duì)照組（芬太尼），每組26 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①僅單純行房室修補(bǔ)術(shù)者；②年齡3 ～5 歲；③患兒家屬同意，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①左心室先天發(fā)育不全者；②合并有肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭或肺部感染者；③近期手術(shù)史或未遵醫(yī)囑術(shù)前禁食禁水；④合并有腦損傷者。研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 麻醉方法

兩組患者均按手術(shù)前相關(guān)規(guī)定禁食禁水。手術(shù)當(dāng)日，肌內(nèi)注射5.0 mg/kg 氯胺酮后，入室吸氧并建立靜脈通道，常規(guī)頸內(nèi)靜脈、橈動(dòng)脈置管。兩組均按順序給予0.09 mg/kg 咪達(dá)唑侖、4.00 μg/kg 芬太尼、0.10 mg/kg 順阿曲庫(kù)銨、0.40 mg/kg 依托咪酯進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，待各項(xiàng)生理指標(biāo)穩(wěn)定后，行氣管插管，并連同呼吸機(jī)給予正壓通氣，參數(shù)設(shè)置潮氣量為8 ml/kg，維持二氧化碳分壓（PCO2）在30 ～40 mmHg 范圍內(nèi)。觀察組在麻醉誘導(dǎo)后至手術(shù)期間持續(xù)輸注0.8 ～1.1 μg/（kg·min）瑞芬太尼，術(shù)畢，根據(jù)患者癥狀，調(diào)整瑞芬太尼輸注劑量在0.05 ～0.15 μg/（kg·min），在達(dá)到拔管標(biāo)準(zhǔn)前10 min，停止給藥。對(duì)照組則分別在劈胸骨前2 ～3 min、復(fù)溫開(kāi)始及關(guān)胸時(shí)分別注射5.0、5.0和1.0 μg/kg 芬太尼。麻醉維持期，兩組均靜脈泵注6 ～9 mg/（kg·h）丙泊酚，并每間隔40 min 靜注0.05 mg/kg 阿曲庫(kù)銨直至體外循環(huán)停止，術(shù)畢，停止泵注丙泊酚。拔管標(biāo)準(zhǔn)：鼻咽部溫度＞36℃、呼吸平穩(wěn)有力、意識(shí)恢復(fù)，并對(duì)簡(jiǎn)單指令可作出反應(yīng)，血壓分壓＞80 mmHg，PCO2＜55 mmHg，血氧濃度＜50%。

1.3 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

記錄患兒的年齡、男女比例、體重，以及體外循環(huán)時(shí)間、主動(dòng)脈夾閉時(shí)間和拔管時(shí)間，并分別監(jiān)測(cè)麻醉前（T0）、劈胸骨（T1）、復(fù)溫3 min 時(shí)（T2）、術(shù)畢（T3）及氣管拔除時(shí)（T4）患者平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure,MAP）及心率（heart rate,HR）的變化，同時(shí)抽取相應(yīng)時(shí)刻動(dòng)脈血3 ～5 ml，采用高效液相色譜技術(shù)檢測(cè)血液中腎上腺素（Epinephrine,E）水平，采用邁瑞生化分析儀檢測(cè)血糖水平，采用乳酸氧化酶法檢測(cè)患兒動(dòng)脈血中乳酸濃度（AL）及頸靜脈血中乳酸濃度（VL），計(jì)算兩者乳酸差（ADVL）；通過(guò)Fick公式[5]，計(jì)算動(dòng)脈氧濃度（CaO2）、頸靜脈球部氧濃度（CjO2）、腦攝氧率（O2Ext）、動(dòng)脈-頸靜脈血氧濃度差（Ca-jvO2），動(dòng)脈血糖（Ga）、靜脈血糖（Gj）以及動(dòng)靜脈血糖差（Ga-j）。此外，采用高效液相色譜技術(shù)檢測(cè)剩余血樣中Glu 及GABA 的含量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析或成組t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，所有數(shù)據(jù)均行正態(tài)分布檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般資料的比較

兩組患兒臨床一般資料以及手術(shù)麻醉時(shí)間相關(guān)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患兒MAP、HR、E 變化的比較

兩組患兒MAP、HR、E 變化的比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)MAP、HR及E有差異（F=12.436、14.836和9.329，P=0.003、0.012和0.016）。②兩組MAP、HR 及E 有差異（F=23.134、18.435 和10.956，P=0.000、0.005 和0.012）；對(duì)照組 在T1～T4時(shí)MAP 及HR 指標(biāo)緩慢升高，而觀察組MAP 及HR 指標(biāo)在T1～T3時(shí)未升高，但在T4時(shí)表現(xiàn)為增高，且高于同期對(duì)照組相關(guān)指標(biāo)參數(shù)；此外對(duì)照組在T1～T4時(shí)血E 含量明顯增高，而觀察組E 含量緩慢稍高。③兩組MAP、HR 及E 變化趨勢(shì)有差異（F= 8.385、6.285和6.385，P=0.021、0.036和0.035）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患兒Ga、Gj、Ga-j 變化的比較

兩組患兒Ga、Gj、Ga-j 變化的比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)Ga、Gj、Ga-j 有差異（F=10.884、7.457 和15.769，P=0.035、0.027和0.000）。②兩組Ga、Gj、Ga-j有差異（F=13.764、8.768 和19.174，P=0.031、0.024 和0.000）；對(duì)照組在T1～T4時(shí)Ga 及Gj 指標(biāo)升高，而觀察組Ga 及Gj指標(biāo)在T1～T3未升高，但在T4時(shí)增高，但仍低于同期對(duì)照組相關(guān)指標(biāo)參數(shù)；此外觀察組在T1～T4時(shí)Ga-j 波動(dòng)浮動(dòng)小于對(duì)照組Ga-j 波動(dòng)浮動(dòng)。③兩組Ga、Gj、Ga-j 變化趨勢(shì)有差異（F=8.648、6.783 和9.875，P=0.042、0.031 和0.026）。見(jiàn)表3。

表1 兩組患兒一般資料的比較 （n =26）

表2 兩組患兒MAP、HR、E 的變化 （n =26，±s）

表2 兩組患兒MAP、HR、E 的變化 （n =26，±s）

指標(biāo) T0 T1 T2 T3 T4對(duì)照組 MAP/mmHg 78.35±7.56 89.75±7.36 91.24±8.55 99.55±9.36 103.35±5.46 HR/（次/min） 114.25±19.24 137.55±16.24 0.00±0.00 141.35±11.44 135.95±12.54 E/（mg/ml） 97.35±9.44 115.24±11.66 127.55±10.59 159.35±9.93 169.55±21.85觀察組 MAP/mmHg 78.16±7.45 81.36±8.24 81.65±8.16 82.26±8.74 108.45±6.56 HR/（次/min） 113.52±19.32 127.26±15.54 0.00±0.00 132.97±11.93 158.36±10.63 E/（mg/ml） 97.95±9.67 103.84±13.67 106.31±15.24 109.67±12.47 116.77±14.54

2.4 兩組患兒腦組織氧代謝及乳酸代表指標(biāo)變化的比較

兩組患兒腦組織氧代謝及乳酸代表指標(biāo)變化的比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)O2Ext、Ca-jvO2、AL、VL、ADVL 有差異（F=7.846、6.874、7.543、8.875 和6.481，P=0.032、0.032、0.029、0.026和0.019）。②兩組O2Ext、Ca-jvO2、AL、VL、ADVL有差異（F=8.243、8.668、9.425、10.153 和9.455，P= 0.019、0.016、0.025、0.013 和0.001）。③兩組O2Ext、Ca-jvO2、AL、VL、ADVL 變 化 趨 勢(shì) 有 差 異（F= 7.324、3.868、5.119、4.832 和5.757，P=0.044、0.045、0.042 和0.036）。對(duì) 照 組 在T1～T4時(shí) 與 觀 察 組 的O2Ext、CaO2、Ca-jvO2均呈現(xiàn)先降后升的趨勢(shì)，但同一時(shí)刻，觀察組的O2Ext 及Ca-jvO2水平均高于對(duì)照組，而CaO2含量在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；此外，對(duì)照組在T1～T4時(shí)與觀察組的AL、VL 水平均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，且同一時(shí)刻，觀察組AL 及VL 低于對(duì)照組，另外兩組ADVL 值均呈現(xiàn)先升后降趨勢(shì)，但觀察組波動(dòng)幅度大于對(duì)照組。見(jiàn)表4。

2.5 兩組患兒Glu、GABA 變化的比較

兩組患兒Glu、GABA 變化的比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)Glu 和GABA有 差 異（F=12.367 和10.944，P=0.015 和0.008）。②兩 組Glu 及GABA 有 差 異（F=17.853 和13.437，均P=0.000）。③兩 組Glu 和GABA 變 化 趨 勢(shì) 有 差異（F=9.184 和8.118，P=0.038 和0.023）。對(duì)照組在T1～T4時(shí)與觀察組的Glu 及GABA 水平均呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，但同一時(shí)刻，觀察組的Glu 及GABA 水平均高于對(duì)照組。見(jiàn)表5。

表3 兩組患兒Ga、Gj、Ga-j 變化的比較 （n =26，mmol/L，±s）

表3 兩組患兒Ga、Gj、Ga-j 變化的比較 （n =26，mmol/L，±s）

組別 T0 T1 T2 T3 T4對(duì)照組 Ga 4.44±1.03 5.14±1.12 6.14±1.13 6.33±1.05 7.24±0.93 Gj 4.14±0.93 4.83±0.75 5.65±0.65 5.93±0.55 6.82±0.74 Ga-j 0.25±0.11 0.34±0.11 0.41±0.12 0.44±0.13 0.34±0.07 觀察組 Ga 4.43±0.95 4.65±0.93 5.04±0.95 5.24±0.83 6.43±0.75 Gj 4.31±0.84 4.35±0.53 4.74±0.73 4.93±0.66 6.25±0.53 Ga-j 0.22±0.11 0.23±0.12 0.33±0.14 0.22±0.14 0.22±0.08

表4 兩組患兒腦組織氧代謝及乳酸代表指標(biāo)變化的比較 （n =26，±s）

表4 兩組患兒腦組織氧代謝及乳酸代表指標(biāo)變化的比較 （n =26，±s）

組別 T0 T1 T2 T3 T4對(duì)照組 O2Ext/% 38.35±6.55 37.53±6.37 29.64±6.97 39.64±6.55 38.65±6.64 CaO2/（ml/L） 143.25±15.64 145.34±16.85 102.54±12.65 126.35±11.64 142.65±12.74 Ca-jvO2/（ml/L） 46.35±8.64 43.15±7.64 30.54±7.55 40.56±8.94 39.34±7.65 AL/（mmol/L） 1.14±0.26 1.25±0.36 2.05±0.56 2.55±0.34 1.86±0.25 VL/（mmol/L） 1.32±0.34 1.54±0.35 2.53±0.65 3.14±0.66 2.24±0.56 ADVL/（mmol/L） 0.24±0.07 0.29±0.05 0.56±0.04 0.67±0.15 0.47±0.07 觀察組 O2Ext/% 38.63±6.82 38.23±6.56 35.93±6.27 44.94±6.26 45.65±6.94 CaO2/（ml/L） 146.64±15.75 142.15±17.36 105.61±12.74 127.75±12.56 145.75±13.24 Ca-jvO2/（ml/L） 45.76±7.94 44.14±8.85 36.26±8.35 46.66±9.74 45.24±7.65 AL/（mmol/L） 1.14±0.35 1.15±0.24 1.44±0.34 1.75±0.36 1.36±0.24 VL/（mmol/L） 1.37±0.23 1.43±0.45 1.74±0.65 2.15±0.74 1.65±0.33 ADVL/（mmol/L） 0.22±0.06 0.28±0.07 0.36±0.05 0.47±0.04 0.34±0.08

表5 兩組患兒Glu、GABA 變化的比較 （n =26，μmol/L，±s）

表5 兩組患兒Glu、GABA 變化的比較 （n =26，μmol/L，±s）

組別 T0 T1 T2 T3 T4對(duì)照組 Glu 142.52±13.25 140.44±19.45 125.36±14.11 99.35±14.64 69.36±12.57 GABA 285.52±34.27 284.36±39.37 256.46±35.31 241.53±33.72 212.64±30.67觀察組 Glu 139.53±16.45 138.95±18.46 132.66±12.63 124.46±10.67 105.47±13.94 GABA 283.64±33.37 280.42±31.26 275.25±30.46 270.16±32.52 264.45±25.36

3 討論

近年來(lái)，麻醉對(duì)小兒先天性心臟病圍手術(shù)期的影響越來(lái)越受到重視，尤其是麻醉過(guò)深過(guò)久等問(wèn)題，不僅延遲術(shù)后患者蘇醒，延長(zhǎng)其在ICU 的監(jiān)護(hù)時(shí)間，同時(shí)還增加術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率，降低康復(fù)速度[6]。因而，快通道麻醉的概念應(yīng)運(yùn)而生，所謂快通道麻醉即通過(guò)減少麻醉藥物劑量或采用代謝迅速的麻醉藥物的方式來(lái)避免麻醉過(guò)深過(guò)久的問(wèn)題[7]。但是對(duì)手術(shù)而言，若未達(dá)到一定的麻醉深度，手術(shù)刺激會(huì)造成機(jī)體強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而直接影響患者預(yù)后。于此同時(shí)，應(yīng)激反應(yīng)所引起的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)、乳酸代謝異常等問(wèn)題還可造成腦部組織損傷，并導(dǎo)致部分患者術(shù)后出現(xiàn)認(rèn)知功能異常等問(wèn)題[8]。因此，如何選擇最適合的麻醉藥物應(yīng)用于快通道麻醉，除了關(guān)注麻醉效果外，更需兼顧麻醉對(duì)圍手術(shù)期各項(xiàng)指標(biāo)的影響，尤其是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)、腦組織損傷等的影響。

瑞芬太尼是一種新型的阿片類(lèi)藥物，因其具有起效快、無(wú)蓄積、半衰期穩(wěn)定、蘇醒迅速、可控性佳等優(yōu)點(diǎn)，正逐漸成為快通道麻醉的重要藥物組成之一。此外，有研究顯示阿片類(lèi)藥物可以通過(guò)抑制下丘腦-垂體-腎上腺素軸上來(lái)降低機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)所導(dǎo)致的皮質(zhì)醇激素的釋放[9]，從而緩解應(yīng)激癥狀。本研究結(jié)果顯示，雖然在氣管拔除時(shí)，觀察組MAP、HP 高于對(duì)照組，但在麻醉期間，觀察組MAP、HP 均低于對(duì)照組。這可能是由于瑞芬太尼代謝較快，患者術(shù)后已基本恢復(fù)清醒，并對(duì)痛覺(jué)具有相對(duì)較高地敏感性所致。E、Ca-j 水平可以較好的反映機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)程度，而從結(jié)果可知，觀察組相對(duì)于對(duì)照組，其E 水平一直處于相對(duì)較低的上升趨勢(shì)，且Ca-j 波動(dòng)較小。由此本研究認(rèn)為觀察組并未存在過(guò)激的應(yīng)激反應(yīng)，因而即使是在氣管拔除時(shí)觀察組MAP、HP 值較高，患者也可能未受到嚴(yán)重創(chuàng)傷。

從E 水平逐漸增加以及手術(shù)期間Ca-j 存在波動(dòng)的情況上看，手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)仍然存在于兩組患者。而應(yīng)激反應(yīng)可引起的生理生化指標(biāo)改變，其中血氧指標(biāo)的變化對(duì)患者的影響最為重要。由于腦組織對(duì)低氧敏感度較高，腦缺氧程度越嚴(yán)重，腦組織損傷也嚴(yán)重，也更易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)性并發(fā)癥。以往研究顯示，通過(guò)監(jiān)測(cè)Ca-jaO2、O2Ext 可以有效反映腦組織供氧及耗氧情況，而ADVL 則可以進(jìn)一步說(shuō)明腦組織是否存在缺氧、缺血癥狀[10-11]，此外，蔣奕紅等[12]證實(shí)，Glu及GABA 水平與認(rèn)知功能水平存在一定的相關(guān)性。從本研究結(jié)果所示，瑞芬太尼更有利于維持腦組織氧代謝指標(biāo)及乳酸代謝。如在圍手術(shù)期，觀察組O2Ext、CaO2、Ca-jvO2水平均高于對(duì)照組，同時(shí)ADVL 水平低于對(duì)照組。此外，術(shù)后認(rèn)知功能異常是腦組織損傷后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，而采用認(rèn)知功能評(píng)分是目前應(yīng)用相對(duì)廣泛的判斷指標(biāo)。但隨著發(fā)病機(jī)制的了解，越來(lái)越多的證據(jù)顯示Glu、GABA 與認(rèn)知功能水平存在一定的相關(guān)性，而通過(guò)檢測(cè)Glu、GABA 的變換，不僅有利于早期診斷患者是否存在認(rèn)識(shí)功能水平下降的問(wèn)題，同樣可以作為判斷腦組織損傷的有力依據(jù)之一[13]。本研究結(jié)果顯示，在維持血液中Glu、GABA 水平的效果中，瑞芬太尼更具有優(yōu)勢(shì)。研究顯示，當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)下，大量痛覺(jué)信號(hào)傳導(dǎo)到中樞神經(jīng)，從而導(dǎo)致大量Glu 及GABA 消耗。而瑞芬太尼不僅可以抑制痛覺(jué)神經(jīng)末梢P 物質(zhì)的釋放，降低痛覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)，同時(shí)還可以擴(kuò)展血管，起到降血壓等作用，因而對(duì)維持Glu 及GABA 水平具有一定正向意義。

綜上所述，對(duì)房室間隔殘缺損患兒進(jìn)行快通道麻醉時(shí)應(yīng)用瑞芬太尼不僅有利于降低應(yīng)激反應(yīng)，還可改善腦組織代謝狀況，增加血氧供應(yīng)，從而對(duì)腦組織起到一定的保護(hù)作用，因而具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。