血清成纖維細(xì)胞生長因子23與心房顫動(dòng)的關(guān)系

陳晶晶，馮高科，易欣，陳璽宇，蔣學(xué)俊

隨著經(jīng)濟(jì)快速增長、人民生活水平提高及人口老齡化等因素，心房顫動(dòng)（房顫）的發(fā)病率及患病率逐年增加，已成為臨床上最常見的快速型心律失常之一，房顫使腦卒中及血栓栓塞事件、心力衰竭、心肌梗死、認(rèn)知功能下降及癡呆、慢性腎病等疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，全球范圍內(nèi)房顫所致的殘疾率、全因死亡率及醫(yī)療負(fù)擔(dān)逐年增加[1]。然而房顫發(fā)病的病因尚未明確，臨床上對(duì)高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖、高尿酸血癥、阻塞性睡眠障礙等多種傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的干預(yù)，未得到明顯的效果驗(yàn)證。目前迫切需要探尋新的、可調(diào)控的血清學(xué)標(biāo)志物，以期為房顫的一級(jí)預(yù)防提供指導(dǎo)，對(duì)二級(jí)預(yù)防提供新的治療靶點(diǎn)，或?qū)ζ浏熜Ш皖A(yù)后進(jìn)行監(jiān)測和判斷。

成纖維細(xì)胞生長因子23（fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23）是一種調(diào)節(jié)磷酸鹽和維生素D代謝的骨源性激素，由成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞分泌入血，以往研究顯示其在腎臟和甲狀旁腺中，在Klotho共受體復(fù)合物存在的條件下通過成纖維細(xì)胞生長因子受體1（fibroblast growth factor receptor1，F(xiàn)GFR1）信號(hào)途徑，促進(jìn)腎臟磷酸鹽排泄，抑制甲狀旁腺素分泌，降低1，25-二羥維生素D3[1，25（OH）2D3）]水平[2]。近年研究表明血液中高濃度FGF23與不良心臟重構(gòu)有關(guān)，包括心肌纖維化、左心室質(zhì)量指數(shù)增加、左室肥厚、射血分?jǐn)?shù)降低等[3-6]。本研究以房顫患者為研究對(duì)象，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測了血清FGF23在房顫患者中的表達(dá)水平，并對(duì)其在房顫發(fā)生發(fā)展中的作用及意義進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2017年6月～2018年6月于武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科住院的200例患者，經(jīng)12導(dǎo)聯(lián)心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖確診為房顫，按照2016 ESC房顫管理指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，發(fā)作7 d內(nèi)自行或干預(yù)終止的房顫為陣發(fā)性房顫組，持續(xù)時(shí)間超過7 d的為持續(xù)性房顫組。選擇同期住院竇性心律患者100例為對(duì)照組（竇性心律組）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)為：中國漢族人群；老年患者，年齡＞60周歲；普通心電圖及動(dòng)態(tài)心電圖診斷房顫患者。研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批，患者信息在數(shù)據(jù)分析時(shí)隱去。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)為：1個(gè)月內(nèi)急性冠脈綜合征患者；急性肺水腫或嚴(yán)重慢性心力衰竭（NYHA分級(jí)Ⅲ或Ⅳ級(jí)）；嚴(yán)重心臟瓣膜疾?。缓喜⑵渌麌?yán)重影響預(yù)期壽命的疾病如腫瘤；嚴(yán)重的肝、腎、肺、內(nèi)分泌、結(jié)締組織、血液系統(tǒng)疾病的患者；1年內(nèi)使用蛋白類免疫制劑及細(xì)胞毒性藥物患者。

1.4 資料收集詳細(xì)記錄患者的基本信息，包括性別、年齡、身高、體重、吸煙史、飲酒史、高血壓及冠心病史、房顫持續(xù)時(shí)間。吸煙是指吸煙≥1支/d，持續(xù)1年以上者；飲酒史定義為平素有飲酒習(xí)慣，持續(xù)1年以上者。采取心臟超聲彩色多普勒進(jìn)行檢查，均由經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)師按照國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行心臟超聲測量，檢測患者左心房直徑（LAD）、左心室直徑（LVD）和左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.5 血液學(xué)檢測入院后次日清晨空腹采肘正中靜脈血，血清注入分離膠-促凝真空管，自然凝固20 min后，在采血后2 h內(nèi)分離出血清，以3000 r/min離心10 min，取出收集上清液分裝在EP管中，于-80℃冰箱保存。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清FGF23濃度，應(yīng)用AXSYM高效能全自動(dòng)生化分析儀檢測三組的N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理對(duì)以上各組患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分類和整理，應(yīng)用SPSS 19.0軟件對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料使用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用（±s）表示，多組間比較采單因素方差分析，多因素分析采用Logistic回歸模型，雙側(cè)檢驗(yàn)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料分析三組患者的一般臨床資料，包括：年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、吸煙史陽性率、飲酒史陽性率、高血壓病和冠心病患病率等進(jìn)行比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。男性患者所占比例在房顫組與對(duì)照組間分布具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）（表1）。

2.2 心臟結(jié)構(gòu)比較持續(xù)性房顫組及陣發(fā)性房顫組的LAD明顯大于竇性心律組（P＜0.05），且持續(xù)性房顫組的LAD大于陣發(fā)性房顫組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。持續(xù)性房顫組的LVD大于陣發(fā)性房顫及竇性心律組（P＜0.05）。房顫組LVEF明顯低于竇性心律組（P＜0.05）（表2）。

2.3 血液學(xué)檢測結(jié)果比較與竇性心律組相比，血清FGF23及NT-proBNP水平在陣發(fā)性房顫組和持續(xù)性房顫組均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且持續(xù)性房顫組中的血清FGF23和NT-proBNP水平明顯高于陣發(fā)性房顫組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表1 三組患者臨床資料統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2.4 房顫與相關(guān)因素的Logistic回歸分析以是否為房顫患者為因變量，以FGF23、NT-proBNP、LAD、LVD、LVEF為自變量，進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示FGF23、NT-proBNP、LAD、LVEF進(jìn)入最終方程，為老年患者發(fā)生房顫的危險(xiǎn)因素（P＜0.01）（表4）。

2.5 持續(xù)性房顫的影響因素分析以是否為持續(xù)性房顫為因變量，將持續(xù)性房顫和陣發(fā)性房顫中有意義的自變量（FGF23、NT-proBNP、LAD、LVD）納入方程，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果示FGF23、NT-proBNP、LAD、LVD是房顫發(fā)生及持續(xù)發(fā)展的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）（表5）。

表2 三組患者心臟彩超結(jié)果比較

表3 三組患者FGF23與NT-proBNP結(jié)果比較

3 討論

人口老齡化使老年性房顫的發(fā)病率及患病率逐漸增長，房顫所致的卒中、心力衰竭等并發(fā)癥威脅著老年房顫患者的生命與健康，降低患者的壽命和生活質(zhì)量。關(guān)于房顫的發(fā)生及維持機(jī)制尚未完全明確，肺靜脈異位興奮灶發(fā)放的電沖動(dòng)被公認(rèn)為房顫的重要發(fā)生機(jī)制，心房間質(zhì)纖維化被認(rèn)為是持續(xù)性房顫維持和難以轉(zhuǎn)復(fù)的重要因素。

表4 房顫與相關(guān)因素的Logistic回歸分析

表5 持續(xù)性房顫與相關(guān)因素的Logistic回歸分析

以往有關(guān)FGF23的研究集中在慢性腎臟病與心血管疾病之間的聯(lián)系，關(guān)于非慢性腎臟疾病患者中FGF23水平與房顫關(guān)系的相關(guān)報(bào)道較少。本研究以老年房顫患者為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)房顫患者中男性明顯多于女性，與全球房顫流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果一致[1]。本研究結(jié)果顯示房顫組患者血清FGF23、NT-proBNP水平及左房直徑明顯高于竇性心律組，且持續(xù)性房顫組的水平明顯高于陣發(fā)性房顫組，提示FGF23水平在房顫患者中高表達(dá)，且與房顫的維持密切相關(guān)。進(jìn)一步分析顯示FGF23、LAD、LVD、NT-proBNP是老年患者發(fā)生房顫及房顫持續(xù)發(fā)展的危險(xiǎn)因素，與相關(guān)大樣本前瞻性研究[8,9]結(jié)果保持一致。本研究發(fā)現(xiàn)房顫患者LVEF值較竇性心律組降低，NT-proBNP較竇性心律組升高，且Logistic回歸分析NT-proBNP是老年患者房顫持續(xù)發(fā)展的危險(xiǎn)因素，心力衰竭既是房顫的危險(xiǎn)因素，也是房顫的并發(fā)癥。

臨床研究發(fā)現(xiàn)房顫患者心房肌組織FGF23和FGFR4蛋白及mRNA表達(dá)量與心房纖維化膠原容積分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)，提示FGF23可結(jié)合FGFR4通過促進(jìn)心房纖維化有利于房顫的維持[10]。有研究發(fā)現(xiàn)[11]FGF23通過激活蛋白激酶C信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，增加心房肌細(xì)胞晚期鈉電流、L型鈣電流和鈣瞬變，導(dǎo)致鈣鈉失調(diào)，通過氧化應(yīng)激途徑，使心肌細(xì)胞線粒體活性氧過度生成，增加肺靜脈起源的房性心律失常的發(fā)生率。已知的可誘導(dǎo)心肌纖維化的刺激因子有血管緊張素Ⅱ、苯腎上腺素和可溶性趨化因子，動(dòng)物研究[12]發(fā)現(xiàn)暴露于以上刺激因子的心力衰竭小鼠模型及體外培養(yǎng)的成年小鼠心臟成纖維細(xì)胞，其心肌及血漿中FGF23與FGFR4明顯增加，且進(jìn)一步在心肌缺血/再灌注模型的小鼠心肌內(nèi)注射外源性FGF23可顯著上調(diào)活性β-連環(huán)蛋白（β-catenin）、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、Ⅰ型和Ⅲ型前膠原蛋白，增加左室舒張末期壓力和心肌纖維化，而使用β-catenin抑制劑可減輕實(shí)驗(yàn)小鼠心肌纖維化，表明抑制FGF23相關(guān)信號(hào)通路是改善心肌纖維化的有效途徑。

綜上，我們的研究結(jié)果表明FGF23的水平升高與房顫的發(fā)生和維系密切相關(guān)，且為房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。由本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果結(jié)合房顫的發(fā)病機(jī)制及既往相關(guān)研究報(bào)道，推測FGF23可能通過結(jié)合FGFR4、蛋白激酶C信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、β-catenin、氧化應(yīng)激等途徑參與房顫發(fā)生及心房纖維化過程。FGF23或可為延緩房顫患者纖維化提供一個(gè)新方向，為臨床上房顫患者的預(yù)防和治療提供一個(gè)新的靶點(diǎn)。進(jìn)一步深入上述領(lǐng)域的研究可能可明確房顫的發(fā)病機(jī)制，為房顫的防治取得新進(jìn)展。