2018年歐洲心律學(xué)會(huì)心律失常性別差異專家共識(shí)解讀

陳子良，劉彤

劉彤 教授

性別差異可影響心律失常發(fā)病率、病因及臨床表現(xiàn)，但既往臨床試驗(yàn)存在入選女性患者比例低、而將研究結(jié)論同樣應(yīng)用于男女性別人群的問(wèn)題，導(dǎo)致缺乏性別差異在不同心律失常的流行病學(xué)、病理生理學(xué)及臨床結(jié)局中作用的有力證據(jù)。目前僅有2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）心房顫動(dòng)（房顫）管理指南強(qiáng)調(diào)心律失常的性別差異，提出臨床醫(yī)師必須向不同性別的房顫患者平等提供有效的診療措施以預(yù)防卒中和死亡風(fēng)險(xiǎn)（Ⅰ級(jí)推薦）。

2018年歐洲心律學(xué)會(huì)（EHRA）心律失常性別差異專家共識(shí)[1]秉承2016年ESC房顫管理指南理念，并依據(jù)現(xiàn)有臨床證據(jù)將類似推薦擴(kuò)展至其它類型心律失常，該共識(shí)主要目的是闡述性別差異在心律失常病理生理學(xué)、流行病學(xué)及臨床管理中的地位和作用，提出可能改善女性心律失常醫(yī)療管理質(zhì)量的途徑，同時(shí)提出未來(lái)在女性人群中進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的建議。由于篇幅所限及房顫在心律失常診治中的重要性，本文主要解讀2018年EHRA心律失常性別差異專家共識(shí)中有關(guān)心房顫動(dòng)的相關(guān)推薦。

專家共識(shí)主要依據(jù)已發(fā)表的研究證據(jù)，并提出一種相較傳統(tǒng)證據(jù)分級(jí)分類系統(tǒng)（Ⅰ～Ⅲ級(jí)推薦和A、B、C類證據(jù)水平）更為簡(jiǎn)易友好的分級(jí)系統(tǒng)，使用不同顏色心形符號(hào)代表不同的共識(shí)推薦：①綠心：推薦或有指征，科學(xué)證據(jù)表明治療或操作有益且有效，需至少一個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)或有強(qiáng)有力的觀察性研究證據(jù)及專家共識(shí)支持；②黃心：可以使用或推薦，一般共識(shí)和（或）科學(xué)證據(jù)表明治療或操作有用/有效，基于小樣本隨機(jī)試驗(yàn)，或不可廣泛應(yīng)用；③紅心：不能使用或推薦，科學(xué)證據(jù)或一般共識(shí)表明不使用或推薦可能有害的治療或操作。需注意的是，本共識(shí)中的心形推薦不直接等同于傳統(tǒng)官方推薦中的分級(jí)分類。

1 流行病學(xué)

心房纖顫（房顫）是臨床最常見(jiàn)的快速性心律失常，對(duì)公共健康和醫(yī)療衛(wèi)生負(fù)荷具有重要影響[2]。截至2010年，全球至少有1260萬(wàn)女性房顫患者及2090萬(wàn)男性房顫患者。據(jù)報(bào)道，女性房顫發(fā)病率為1.6～2.7/1000人·年，男性為3.8～4.7/1000人·年，同時(shí)女性年齡校正房顫發(fā)病率和患病率也低于男性。然而一項(xiàng)全球疾病負(fù)荷研究顯示，1980～2010年間，男女房顫的整體負(fù)荷、發(fā)病率和患病率及房顫相關(guān)死亡率均升高，從1990～2010年，女性房顫年齡校正死亡率（主要為中低收入國(guó)家）持續(xù)高于男性。

2 病理生理學(xué)

房顫性別差異的確切發(fā)生機(jī)制尚不清楚，但存在一些理論假設(shè)[3]。①男性相比女性左心房更大，這與房顫發(fā)生 風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)。②延遲增強(qiáng)磁共振表明女性房顫患者具有更高的心房纖維化負(fù)荷。③男性能夠表達(dá)更多的復(fù)極離子通道亞基，加速心房復(fù)極化并產(chǎn)生折返。④雌性兔模型中，靜息膜電位更負(fù)、非肺靜脈（PV）觸發(fā)的房顫更多見(jiàn)。⑤有報(bào)道稱X染色體相關(guān)基因變異可能解釋房顫的性別差異，但對(duì)常見(jiàn)變異的研究并未發(fā)現(xiàn)兩者的相關(guān)性。⑥一些研究探索了性激素與房顫性別差異的關(guān)系。睪酮缺乏與房顫風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，動(dòng)物研究表明睪酮水平降低可通過(guò)增加肌漿網(wǎng)鈣漏而增加心房心律失常易感性；孕酮可通過(guò)增強(qiáng)延遲整流鉀電流（基礎(chǔ)狀態(tài)）和抑制L型鈣電流（cAMP刺激）而縮短動(dòng)作電位；外源性雌激素可能通過(guò)下調(diào)鉀通道蛋白或增加鈣內(nèi)流來(lái)延長(zhǎng)心房傳導(dǎo)時(shí)間、房室結(jié)傳導(dǎo)時(shí)間、動(dòng)作電位時(shí)程及心房有效不應(yīng)期。絕經(jīng)后期是女性房顫的高發(fā)時(shí)期，但更年期似乎是房顫發(fā)生的保護(hù)性因素，因此雌激素與房顫風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系尚待進(jìn)一步研究。

3 臨床表現(xiàn)

相較于男性，女性房顫患者更易出現(xiàn)心悸、焦慮等癥狀，同時(shí)常表現(xiàn)為高齡化，其高血壓、瓣膜性心臟病和射血分?jǐn)?shù)保留型心衰（HFpEF）患病率更高而冠狀動(dòng)脈性心臟?。–AD）患病率較低。文化或性別偏見(jiàn)導(dǎo)致女性患者在房顫病程后期才能得到相關(guān)診療可能是產(chǎn)生上述現(xiàn)象的原因。

4 節(jié)律和心率控制

女性更易發(fā)生癥狀性房顫，但相較男性不易接受節(jié)律控制治療。在ORBIT-AF研究中，抗心律失常藥物（AAD）在男性（28.6%）和女性（28.9%）患者中使用率相似，但女性較少接受電復(fù)律（26.7%vs. 32.4%，P＜0.001）和房顫消融（4.9%vs. 5.9%，P=0.04）治療。其它注冊(cè)研究也有類似報(bào)道，原因有待進(jìn)一步探索。

雖然男女兩性應(yīng)用Ⅰ類和Ⅲ類AAD時(shí)療效相似，但嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并不相同。服用ⅠA類和Ⅲ類AAD時(shí)，女性發(fā)生獲得性長(zhǎng)QT綜合征、尖端扭轉(zhuǎn)型室速（TdP）和其它藥物相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更高。此外，在節(jié)律管理期間女性更易發(fā)生竇房結(jié)疾病并需要起搏器治療。在心率控制vs. 電復(fù)律（RACE）試驗(yàn)中，女性持續(xù)性房顫患者具有更高的嚴(yán)重AAD不良反應(yīng)發(fā)生率、起搏器植入及心血管死亡率、心衰住院率及血栓栓塞事件。Ⅲ類AAD易產(chǎn)生致心律失常作用的可能原因包括：女性固有QT間期相比男性更長(zhǎng)、女性生理周期激素水平變化影響（例：伊布利特所致QTc延長(zhǎng)與月經(jīng)期黃體酮水平負(fù)相關(guān)）。

共識(shí)推薦：①使用ⅠA類和Ⅲ類AADs的女性患者應(yīng)當(dāng)了解TdP相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和癥狀（綠心）。②使用AADs的女性患者，應(yīng)當(dāng)定期評(píng)估其AAD治療的合理性（綠心）。③伴有心衰或病理性左室肥厚的女性患者應(yīng)使用胺碘酮，避免使用其它AAD（綠心）。④心房顫動(dòng)?？漆t(yī)師必須為男女兩性提供平等有效的診斷和治療以預(yù)防卒中和死亡（綠心）。⑤在AAD使用初期和藥物劑量增加后1～2周，女性患者應(yīng)考慮使用心電圖（ECG）監(jiān)測(cè)心率（HR）和QT間期延長(zhǎng)（黃心）。⑥長(zhǎng)期使用AAD的女性應(yīng)每年使用ECG監(jiān)測(cè)HR和QT間期延長(zhǎng)（黃心）。⑦伴QT間期延長(zhǎng)（＞500 ms）、明顯的竇房結(jié)疾病或房室結(jié)疾病而未植入永久起搏器的女性患者，不應(yīng)使用ⅠA類和Ⅲ類AADs（紅心）。

5 血栓栓塞和抗凝治療

目前房顫管理指南推薦使用CHA2DS2-VASc評(píng)分進(jìn)行血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。觀察性和隨機(jī)臨床試驗(yàn)一致報(bào)道女性房顫患者相較男性卒中率更高，但尚不清楚女性是否為卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。房顫患者發(fā)生急性卒中時(shí)，女性患者最初卒中危險(xiǎn)程度更重，遠(yuǎn)期預(yù)后更差，且不受年齡或其它潛在危險(xiǎn)因素的影響。既往卒中且使用口服抗凝藥（OAC）的房顫患者，女性患者復(fù)發(fā)性卒中風(fēng)險(xiǎn)更低。

維生素K拮抗劑（V K A s）和新型口服抗凝藥（NOACs）均能有效降低房顫相關(guān)血栓栓塞事件及全因死亡率，但目前卒中預(yù)防試驗(yàn)普遍存在女性患者納入不足的問(wèn)題。一些研究報(bào)道，女性房顫患者相較于男性較少服用OAC而更常用阿司匹林預(yù)防卒中。此外，男性和女性房顫患者均存在OAC在高危患者中使用不足，而在低?；颊咧羞^(guò)度使用的現(xiàn)象。

現(xiàn)有證據(jù)表明，女性房顫患者由于具有更多的小出血導(dǎo)致VKA相關(guān)整體出血風(fēng)險(xiǎn)高于男性，但VKA相關(guān)大出血風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有明顯性別差異。女性相較于男性具有更低的TTR（time in therapeutic range，INR在治療范圍內(nèi)的時(shí)間），即便合理服用華法林（TTR≥65%～70%），接受治療的女性患者仍然具有更高的殘留血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。

共識(shí)推薦：①房顫患者中，女性與年齡依賴的中度卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但女性并非卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)當(dāng)與CHA2DS2-VASc評(píng)分中其它危險(xiǎn)因素共同預(yù)測(cè)卒中風(fēng)險(xiǎn)（綠心）。②單獨(dú)女性作為危險(xiǎn)因素使CHA2DS2-VASc評(píng)分為1的年齡＜65歲的房顫患者，其年卒中率低（＜1%）且無(wú)需抗栓治療（綠心）。③女性房顫患者≥1個(gè)卒中危險(xiǎn)因素（如CHA2DS2-VASc積分≥2）時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮OAC（綠心）。④在男性和女性房顫患者中， NOACs推薦優(yōu)于VKAs（綠心）。⑤男性和女性房顫患者中，阿司匹林均不應(yīng)用于卒中預(yù)防，因?yàn)榘⑺酒チ只緹o(wú)效，且與NOACs或VKAs出血風(fēng)險(xiǎn)相似（紅心）。

6 導(dǎo)管消融

是否行房顫介入治療主要取決于臨床癥狀和心律失常所致生活質(zhì)量喪失程度，常通過(guò)EHRA或其它癥狀評(píng)分加以分類。如前所述，女性房顫患者更易出現(xiàn)房顫相關(guān)癥狀，但臨床中相應(yīng)的導(dǎo)管消融比例卻不盡一致。來(lái)自德國(guó)的消融注冊(cè)研究顯示，接受消融的女性患者僅占隊(duì)列的33%，且陣發(fā)性房顫明顯多于持續(xù)性/長(zhǎng)程持續(xù)性房顫（72%vs. 28%），然而，接受消融的男性患者房顫類型更為均衡（61%vs. 39%）。目前房顫消融相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）和觀察性研究中的女性患者比例均較少。出現(xiàn)這種差異的原因較為復(fù)雜，且各個(gè)國(guó)家不盡相同，可能的原因之一是女性患者對(duì)介入治療的抵觸及對(duì)并發(fā)癥的恐懼。

與男性比較，女性房顫患者消融治療特點(diǎn)如下：①女性接受房顫消融時(shí)年齡更高；②女性房顫消融后結(jié)局更差；③某些并發(fā)癥在女性中更為常見(jiàn)。既往研究表明，女性相較男性發(fā)生房顫更晚，在同一年齡發(fā)生房顫風(fēng)險(xiǎn)更低，因而不難解釋女性患者接受房顫消融的平均年齡高出男性4～6歲。此外，女性房顫患者導(dǎo)管消融操作時(shí)間和射頻能量應(yīng)用時(shí)間短于男性，這種情況可能是由于女性左心房更小、左房壁更薄從而更易實(shí)現(xiàn)透壁消融。大多數(shù)研究表明女性房顫患者臨床結(jié)局更差，在大多數(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分中女性也是房顫消融操作失敗的主要預(yù)測(cè)因素之一。這種現(xiàn)象可能與女性年齡較大，或存在更多非PV觸發(fā)的房顫相關(guān)，因此女性房顫消融成功率較低只能反映特定消融方法（即肺靜脈隔離，PVI）的失敗，而并非女性房顫消融治療本身結(jié)局更差。女性較男性更易接受房室結(jié)消融治療房顫的心室率?？赡苡捎谧蠓勘诟　⑾谀挲g更高，女性房顫消融患者心臟穿孔/壓塞及腹股溝并發(fā)癥（血腫，血管并發(fā)癥）的風(fēng)險(xiǎn)稍高。

專家共識(shí)推薦：①醫(yī)療情況允許時(shí)，女性癥狀性陣發(fā)性房顫患者應(yīng)及時(shí)行房顫消融（黃心）。②醫(yī)療情況允許時(shí)，女性癥狀性持續(xù)性或長(zhǎng)程持續(xù)性房顫患者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行包括房顫消融在內(nèi)節(jié)律控制管理策略（黃心）。

7 展望

現(xiàn)有研究表明，包括房顫在內(nèi)的心律失常在發(fā)病率、臨床表現(xiàn)及治療結(jié)局等方面確實(shí)存在性別差異，但產(chǎn)生這種差異的具體機(jī)制有待于今后基礎(chǔ)及臨床研究，這對(duì)于理解心律失常的機(jī)制、診斷及治療具有重要意義。當(dāng)下大多數(shù)臨床研究女性患者入選比例較低導(dǎo)致相應(yīng)指南推薦實(shí)際應(yīng)用受限，提示未來(lái)關(guān)于心律失常性別差異的臨床試驗(yàn)及研究，必須納入足夠的女性患者以提供更為真實(shí)可靠的臨床證據(jù)。以房顫消融為例，評(píng)價(jià)更為安全的導(dǎo)管技術(shù)和消融方法可能進(jìn)一步減少女性房顫消融風(fēng)險(xiǎn)，取得更大臨床獲益。