孕酮對(duì)發(fā)育期大腦的神經(jīng)保護(hù)作用研究進(jìn)展

劉貝貝，林曉婉，馬 麗 綜述 郭文治 審校

目前研究表明,孕酮在成年動(dòng)物中不但具有子宮內(nèi)膜保護(hù)等許多生殖功能，而且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也表現(xiàn)出多種神經(jīng)保護(hù)功能[1]。 然而，這些多限于對(duì)成年動(dòng)物的研究，對(duì)新生兒的研究較少。發(fā)育中的大腦容易受內(nèi)外環(huán)境的影響，對(duì)孕酮非常敏感。文獻(xiàn)[2]報(bào)道在孕期及新生兒期使用孕酮會(huì)產(chǎn)生長(zhǎng)遠(yuǎn)的有益效果，如提高兒童認(rèn)知水平等。妊娠期接受孕酮治療預(yù)防早產(chǎn)的女性越來(lái)越多，母乳喂養(yǎng)也可能會(huì)引起新生兒體內(nèi)的孕酮水平發(fā)生變化，探究孕酮及其受體在神經(jīng)發(fā)育中的潛在作用至關(guān)重要。現(xiàn)就近年來(lái)關(guān)于孕酮對(duì)嬰幼兒及胎兒期大腦的神經(jīng)保護(hù)作用及其可能的機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 孕酮和受體分布

在生殖系統(tǒng)中，孕酮是由卵巢和胎盤(pán)分泌；在神經(jīng)系統(tǒng)中，星型膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞也可分泌孕酮[3,4]。孕酮調(diào)節(jié)神經(jīng)反應(yīng)是由一系列相關(guān)孕酮受體(progesterone receptor,PR)介導(dǎo)的。這些PR包含經(jīng)典的核受體PRA、PRB和剪接變體，7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和孕酮受體膜組分蛋白1(progesterone receptor membrane component 1,PGRMC1)。這些PR誘導(dǎo)基因表達(dá)的經(jīng)典調(diào)節(jié)，同時(shí)還可轉(zhuǎn)導(dǎo)起源于細(xì)胞膜上的信號(hào)引起級(jí)聯(lián)反應(yīng)并最終激活相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子。PR在整個(gè)大腦中廣泛表達(dá)，可以在每種神經(jīng)細(xì)胞類型中檢測(cè)到，說(shuō)明孕酮在調(diào)節(jié)神經(jīng)功能方面具有廣泛的作用[5]。核受體是轉(zhuǎn)錄因子的家庭成員，在許多大腦區(qū)域，如杏仁核、海馬、皮質(zhì)基底、前腦小腦和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中均有核受體的存在，提示孕酮在基因表達(dá)調(diào)控、認(rèn)知和記憶功能中發(fā)揮作用[4]。大量研究表明即使孕酮可能只作用于特定的細(xì)胞內(nèi)受體，其代謝產(chǎn)物如3α，5α-四氫孕酮(3α，5α-tetrahydroprogesterone,3α，5α-THP)也可通過(guò)與大腦中一些神經(jīng)遞質(zhì)受體結(jié)合發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[6]。

在發(fā)育期的動(dòng)物中，孕酮受體在已知的具有生殖功能和神經(jīng)內(nèi)分泌功能的區(qū)域中表達(dá)，如前腹膜腦室周圍核、內(nèi)側(cè)視前核、弓狀核和下丘腦的腹內(nèi)側(cè)核[7]。在胎兒和新生兒發(fā)育過(guò)程中，PR在與認(rèn)知行為相關(guān)的大腦區(qū)域中也有足夠的表達(dá)。PR的蛋白質(zhì)和mRNA在圍產(chǎn)期皮層中的錐型細(xì)胞中以解剖學(xué)和發(fā)育上的特定方式表達(dá)，可以推測(cè)出孕酮對(duì)正常皮質(zhì)的發(fā)育至關(guān)重要[8]。一般類固醇激素通過(guò)激活特定的可以作為轉(zhuǎn)錄因子的核受體而對(duì)相應(yīng)的基因表達(dá)產(chǎn)生強(qiáng)大的影響，從而對(duì)靶組織細(xì)胞發(fā)揮作用。因此，通過(guò)在特定大腦區(qū)域中表達(dá)核PR，至少在很大程度上，解釋了發(fā)育中大腦對(duì)孕酮的敏感性。

2 對(duì)發(fā)育期大腦的神經(jīng)保護(hù)作用

2.1 臨床神經(jīng)保護(hù)作用

2.1.1 預(yù)防早產(chǎn) 對(duì)已被認(rèn)為有較高早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的女性使用肌肉注射或陰道置入孕酮，與未使用孕酮治療的高危早產(chǎn)女性相比，在妊娠34周之前可以降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，并可以減少圍生期死亡和兒童期神經(jīng)發(fā)育障礙的發(fā)生[9]。

母體在妊娠期接收孕酮治療對(duì)小兒認(rèn)知能力具有重要的影響。既往有研究報(bào)道，圍產(chǎn)期暴露于孕酮的女孩，平均智商更高；母體在妊娠期接受了孕酮治療的兒童與對(duì)照相比，在1歲時(shí)能夠站立和行走的可能性更高，且在9～10歲時(shí)學(xué)習(xí)成績(jī)更好[2,10]。甚至有研究報(bào)道兒童的學(xué)習(xí)成績(jī)與母體在孕期接受孕酮的劑量呈正相關(guān)，其中孕期接受了8 g以上孕酮者的學(xué)習(xí)成績(jī)最佳[11]。

2.1.2 治療早產(chǎn)兒 在懷孕期間，與非妊娠狀態(tài)相比，母體血漿雌二醇和孕酮水平增加了100倍，胎兒也暴露于這些增加的激素水平下。分娩后，雌二醇和孕酮水平在1天內(nèi)下降100倍。這是足月出生嬰兒的生理狀況，早產(chǎn)意味著在較早的發(fā)育階段從這些激素的胎盤(pán)供應(yīng)中退出。因此，應(yīng)用孕酮治療早產(chǎn)兒具有了一定的客觀條件[12]。

歐洲正在進(jìn)行一項(xiàng)使用孕酮和雌二醇對(duì)早產(chǎn)兒進(jìn)行替代治療的臨床試驗(yàn)，初步的研究顯示，接受了激素治療的早產(chǎn)兒神經(jīng)運(yùn)動(dòng)發(fā)育早于未接受治療者，顯示了激素治療的有益作用[13]。

有一項(xiàng)研究在極度低體重嬰兒出生后應(yīng)用17β-雌二醇(17β-estradiol,17β-E2)和孕酮治療。5年后，隨診他們的神經(jīng)發(fā)育情況。替代組和安慰劑組相比，總運(yùn)動(dòng)功能、麻痹、腦癱、痙攣和屈光不正的存在無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[14]。然而，17β-E2和孕酮替代治療時(shí)發(fā)現(xiàn)了顯著的時(shí)間與反應(yīng)關(guān)系。每天治療可降低腦癱、痙攣和屈光不正的風(fēng)險(xiǎn)。因此，產(chǎn)后應(yīng)用17β-E2和孕酮替代治療，可能具有改善出生時(shí)極度低體重嬰兒的神經(jīng)發(fā)育的潛力。

2.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 對(duì)發(fā)育期大腦的保護(hù)作用在新生兒缺血缺氧性腦損傷(hypoxic brain injury,HI)模型中，孕酮顯示出發(fā)育期的神經(jīng)保護(hù)作用，但這種保護(hù)作用具有性別差異。在新生大鼠單側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎加低氧暴露誘發(fā)腦損傷后，立即給予孕酮，每天8 mg/kg，給藥5 d。在損傷后6周，評(píng)估病變大小、炎性因子、神經(jīng)反射、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知行為。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，孕酮顯示出在發(fā)育期的神經(jīng)保護(hù)作用。然而，這種作用具有顯著的性別差異。與相應(yīng)的雌性大鼠相比，孕酮治療的HI受損雄性大鼠在皮質(zhì)和海馬中具有較少的活化性小膠質(zhì)細(xì)胞[15]。隨后有研究再次制造HI模型證明，孕酮給藥后可顯著減少雄性小鼠的神經(jīng)元死亡，改善學(xué)習(xí)和記憶功能。然而，孕酮治療對(duì)雌性小鼠沒(méi)有顯示出顯著的神經(jīng)保護(hù)作用。

也有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)出生7 d的頭部挫傷的大鼠應(yīng)用硫酸鎂和孕酮聯(lián)合治療后，顯示出對(duì)發(fā)育期神經(jīng)的保護(hù)作用。在應(yīng)用孕酮和硫酸鎂聯(lián)合治療后的第3周用野外活動(dòng)和高架加迷宮評(píng)估神經(jīng)功能，聯(lián)合用藥顯著減少創(chuàng)傷誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡，增加腦內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的水平和改善生命后期出現(xiàn)的空間記憶缺陷。與單獨(dú)接受任一藥物治療的大鼠相比，接受聯(lián)合治療的大鼠的腦血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平更高，空間記憶缺陷改善更明顯[16]。

2.3 保護(hù)作用的可能機(jī)制

2.3.1 受體水平與性別年齡相關(guān) 在對(duì)嚙齒動(dòng)物的研究中顯示，圍產(chǎn)期的雌雄動(dòng)物的血液孕酮含量是相似的，但孕酮受體卻具有明顯的性別差異。小鼠胎兒期到出生后10 d，雄性小鼠視前內(nèi)側(cè)核的孕酮受體水平都顯著高于雌性。這提示孕酮及受體對(duì)幼年動(dòng)物大腦的發(fā)育可能起到了重要的作用[17]。早在胚胎第17～18 d，胎兒和新生大鼠前腦中的眾多區(qū)域內(nèi)的特定神經(jīng)元亞群中免疫反應(yīng)性PR(progesterone receptorimmunoreactivity,PRir)有高表達(dá)。然而，PRir的表達(dá)通常與典型的繁殖區(qū)域無(wú)關(guān)，而與具有認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)和視覺(jué)功能的部位相關(guān)，如新皮質(zhì)、海馬、尾狀殼核和膝關(guān)節(jié)膝狀核[8]。這些發(fā)現(xiàn)與最近新提出的觀點(diǎn)相一致，即孕酮和它的受體在神經(jīng)發(fā)育中的特定和基礎(chǔ)機(jī)制中扮演著重要的角色[8,18]。

然而，也有實(shí)驗(yàn)證明，孕酮可以通過(guò)調(diào)節(jié)GABA而使未成熟神經(jīng)元興奮。在該實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，孕酮及其代謝產(chǎn)物四氫孕酮可以加重未成熟大鼠的缺氧缺血性腦損傷。外源性給予具有缺氧缺血性腦病的未成熟大鼠孕酮后，在未來(lái)的幾周發(fā)現(xiàn)，在大鼠的一些大腦區(qū)域(皮層、紋狀體、海馬和丘腦)中，應(yīng)用孕酮組比載體組腦損傷更加明顯。而應(yīng)用GABA(A)受體拮抗劑荷包牡丹堿，可以部分地減輕四氫孕酮的毒害作用。此研究表明，四氫孕酮的有害作用至少部分是通過(guò)GABA能神經(jīng)興奮性介導(dǎo)的。這符合GABA對(duì)未成熟神經(jīng)元興奮，而對(duì)成熟神經(jīng)元具有抑制作用的觀點(diǎn)[23]。

2.3.3 影響體內(nèi)其他激素變化 有證據(jù)表明，避孕藥中的左炔諾孕酮可以進(jìn)入母乳，在母乳喂養(yǎng)的嬰兒血清中可以檢測(cè)到孕酮[24]，乳汁中的孕酮可能會(huì)通過(guò)影響嬰兒的下丘腦-垂體-甲狀腺軸使促甲狀腺激素和黃體生成素的水平發(fā)生變化，進(jìn)而影響嬰兒的神經(jīng)生長(zhǎng)發(fā)育[25]。

2.3.4 促進(jìn)神經(jīng)組織細(xì)胞形成 在細(xì)胞骨架形成方面,孕酮也發(fā)揮了積極的作用。在對(duì)新生兒浦肯野細(xì)胞的相關(guān)研究中,發(fā)現(xiàn)孕酮可通過(guò)經(jīng)典的孕酮受體途徑增加體內(nèi)的樹(shù)突棘,突觸和樹(shù)突的數(shù)量[26]。另外,不同的研究表明，孕酮可以誘導(dǎo)背根神經(jīng)節(jié)的生長(zhǎng),可以改善外周神經(jīng)后的感覺(jué)功能傷害[27]。細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性由細(xì)胞骨架決定,內(nèi)源性和外源性孕酮可以誘導(dǎo)神經(jīng)元組織發(fā)生形態(tài)變化,通過(guò)使肌動(dòng)蛋白發(fā)生某種變化而使細(xì)胞之間發(fā)生快速的相互作用[26]。

近年來(lái)，孕酮作為一種潛在的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥已受到醫(yī)學(xué)界的高度關(guān)注。目前，在多種神經(jīng)損傷模型研究中，孕酮都顯示出顯著的神經(jīng)保護(hù)作用。由于孕酮是一種生理激素，并且在臨床上也已被列為處方藥，孕酮應(yīng)用于妊娠期婦女和嬰幼兒便得到了社會(huì)的認(rèn)可。但是關(guān)于孕酮對(duì)嬰幼兒的神經(jīng)保護(hù)的研究相對(duì)較少，其對(duì)發(fā)育期大腦的神經(jīng)保護(hù)作用的具體機(jī)制仍然不明確，這有待我們進(jìn)一步的探究。然而，隨著應(yīng)用孕酮來(lái)預(yù)防早產(chǎn)的婦女以及在早產(chǎn)兒管理中應(yīng)用孕酮的治療越來(lái)越多，并且隨訪還顯示出長(zhǎng)遠(yuǎn)的有益效果，更進(jìn)一步說(shuō)明孕酮在發(fā)育期人群中具有潛在的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)價(jià)值。