利用577nm閾值下微脈沖激光治療糖尿病性黃斑水腫

陶 玥，姜海濤，劉加勇

0引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)屬于糖尿病常見慢性微血管性并發(fā)癥之一，其中糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)與增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)分別為糖尿病患者發(fā)生視功能損害與致盲的直接誘因[1]。DME可發(fā)生于DR任何階段，多與血管滲漏促進因子表達(dá)、炎癥細(xì)胞因子作用及血流動力學(xué)改變所引起的血-視網(wǎng)膜屏障(blood retinal barrier，BRB)完整性、功能性遭到破壞有關(guān)[2]。目前臨床治療DME主要通過玻璃體腔注射藥物、激光光凝及玻璃體切割手術(shù)實現(xiàn)，其中反復(fù)玻璃體腔注射藥物不良反應(yīng)較多，玻璃體切割手術(shù)對視功能改善效果仍有待優(yōu)化，而激光光凝治療則操作要求較低，且兼具療效與安全性，仍是DME的公認(rèn)最佳治療途徑[3]。傳統(tǒng)格柵樣激光具有短時高溫效應(yīng)，對水腫吸收的促進效果已獲得廣泛認(rèn)同[4]，但由于其熱量傳導(dǎo)造成過多損傷，近年來有多項研究對其安全性提出質(zhì)疑[5-7]，臨床逐漸以其他激光模式取而代之。微脈沖激光作為短促高頻的重復(fù)脈沖激光類型，可借助閾值下能量控制特點，將靶點熱能傳播限制在較小范圍[8]，但應(yīng)用于光凝治療是否能達(dá)到預(yù)期效果仍有待進一步證實。對此，本研究旨在對比577nm閾值下微脈沖激光術(shù)與傳統(tǒng)格柵樣激光術(shù)應(yīng)用于DME的療效與安全性，取得一定成果，現(xiàn)作如下報告。

1對象和方法

1.1對象回顧性分析。選取2016-04/2018-03于我院接受治療的48例64眼DME患者臨床資料，行577nm閾值下微脈沖激光術(shù)者納入觀察組(26例35眼)，行傳統(tǒng)格柵樣激光術(shù)者納入對照組(22例29眼)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病史、癥狀及裂隙燈顯微鏡檢查、眼底熒光血管造影(FFA)、光學(xué)相干斷層掃描(OCT)結(jié)果均符合DME相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者[9]；(2)年齡為30～80歲者；(3)內(nèi)分泌?？谱C實血糖控制良好者；(4)患者對術(shù)式預(yù)期療效及風(fēng)險知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷為視網(wǎng)膜靜脈阻塞、葡萄膜炎復(fù)發(fā)、玻璃體黃斑部牽拉、頓挫外傷、高度近視等其他因素引起黃斑水腫者；(2)合并眼壓異常、固視功能異常、屈光介質(zhì)不清或感染性眼科疾病患者；(3)伴有高血壓或肝腎功能、凝血功能障礙等手術(shù)禁忌證者；(4)已接受藥物注射或有任何眼科手術(shù)史者；(5)妊娠期或哺乳期婦女；(6)依從性欠佳、改變治療方案或隨訪時間<6mo者。兩組一般臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，后續(xù)指標(biāo)觀測具有可比性，見表1。

1.2方法兩組患者術(shù)前完善各項眼科檢查，托吡卡胺散瞳，奧布卡因滴眼液充分表面麻醉，F(xiàn)FA影像資料對滲漏點進行準(zhǔn)確定位，并擬定覆蓋性光凝策略。對照組行傳統(tǒng)格柵樣激光術(shù)，激光器設(shè)置為連續(xù)波模式，波長532nm，光斑直徑為90～120μm，曝光時間為0.1s，50～200mW范圍內(nèi)逐步上調(diào)功率直至靶點產(chǎn)生淺白色光凝斑時，在中心凹外圍750μm位置，避開乳頭黃斑束作3～4排C型光凝斑。觀察組行577nm閾值下微脈沖激光術(shù)，預(yù)先在后極部視乳頭鼻側(cè)1DD位置進行能量閾值測試，連續(xù)波模式下逐步增大能量，以隱約可見視網(wǎng)膜變白(Ⅰ級淡灰色光斑)為宜，設(shè)定為能量閾值；將激光器轉(zhuǎn)變?yōu)槲⒚}沖多點模式實施密集型治療，曝光時間為0.2s，波長577nm，光斑直徑140～160μm，光斑間距為0倍，工作負(fù)載率(脈沖通電占空比)5%，脈沖激光能量強度為上述所得閾值的1/2；根據(jù)FFA情況確定黃斑中心位置，光凝點在中心凹外圍500μm位置，在多點模式下作環(huán)形密集型光凝，兩組術(shù)后均持續(xù)隨訪6mo，囑患者按時回院復(fù)查。于術(shù)前及術(shù)后1、3、6mo時，采用LogMAR視力表對患眼進行最佳矯正視力(BCVA)評估；應(yīng)用OCT檢測患眼黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CFT)；借助視野計，0～20dB亮度范圍內(nèi)固視十字形目標(biāo)，對患眼黃斑10°范圍內(nèi)平均光敏感度(MS)進行分析，并與基準(zhǔn)視野范圍對比獲得平均視野缺損(MD)?；仡櫥佳垩鄣子残詽B出隨訪情況，統(tǒng)計其隨訪時間，并搜集術(shù)后6mo內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生情況進行分析。

2結(jié)果

2.1兩組患者手術(shù)前后BCVA比較重復(fù)測量設(shè)計方差分析顯示，LogMAR視力表測試結(jié)果在組間、時間、時間×組間交互作用因素中均受到顯著影響(F組間=18.233，F(xiàn)時間=48.217，F(xiàn)時間×組間=7.156；均P<0.05)。術(shù)后1、3、6mo時，兩組LogMAR視力表測試結(jié)果均較術(shù)前有顯著下降，且觀察組明顯低于同一時間對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)。

2.2兩組患者手術(shù)前后CFT比較重復(fù)測量設(shè)計方差分析顯示，CFT水平在組間、時間、時間×組間交互作用因素中均受到顯著影響(F組間=36.602，F(xiàn)時間=66.570，F(xiàn)時間×組間=9.642；均P<0.05)。術(shù)后1、3、6mo時，兩組CFT水平均較術(shù)前有顯著下降，且觀察組明顯低于同一時間對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表3)。

2.3兩組患者手術(shù)前后MS比較重復(fù)測量設(shè)計方差分析顯示，MS水平在組間、時間、時間×組間交互作用因素中均受到顯著影響(F組間=48.132，F(xiàn)時間=89.022，F(xiàn)時間×組間=12.847；均P<0.05)。術(shù)后1、3、6mo時，觀察組MS水平均較術(shù)前有顯著提升，且明顯高于同一時間對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表4)。

2.4兩組患者手術(shù)前后MD比較重復(fù)測量設(shè)計方差分析顯示，MD水平在組間、時間、時間×組間交互作用因素中均受到顯著影響(F組間=26.343，F(xiàn)時間=57.934，F(xiàn)時間×組間=7.336；均P<0.05)。術(shù)后1、3、6mo時，觀察組MD水平均較術(shù)前有顯著提升，明顯高于同一時間對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表5)。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

注：觀察組：行577nm閾值下微脈沖激光術(shù)者；對照組：行傳統(tǒng)格柵樣激光術(shù)者。

表2 兩組患者手術(shù)前后LogMAR視力表測試結(jié)果比較

注：觀察組：行577nm閾值下微脈沖激光術(shù)者；對照組：行傳統(tǒng)格柵樣激光術(shù)者。aP<0.05vs本組術(shù)前。

表3 兩組患者手術(shù)前后CFT水平比較

注：觀察組：行577nm閾值下微脈沖激光術(shù)者；對照組：行傳統(tǒng)格柵樣激光術(shù)者。aP<0.05vs本組術(shù)前。

表4 兩組患者手術(shù)前后MS水平比較

注：觀察組：行577nm閾值下微脈沖激光術(shù)者；對照組：行傳統(tǒng)格柵樣激光術(shù)者。aP<0.05vs本組術(shù)前。

表5 兩組患者手術(shù)前后MD水平比較

注：觀察組：行577nm閾值下微脈沖激光術(shù)者；對照組：行傳統(tǒng)格柵樣激光術(shù)者。aP<0.05vs本組術(shù)前。

表6 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較眼(%)

注：觀察組：行577nm閾值下微脈沖激光術(shù)者；對照組：行傳統(tǒng)格柵樣激光術(shù)者。-:統(tǒng)計出部分理論頻數(shù)<1，轉(zhuǎn)而采用Fisher確切概率檢驗。

2.5兩組患者眼底硬性滲出持續(xù)時間比較觀察組眼底硬性滲出持續(xù)時間為3.39±0.80mo，明顯少于對照組(4.25±1.14mo)，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.536，P=0.001)。

2.6兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較術(shù)后6mo內(nèi)，觀察組眼球疼痛發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而前房炎性反應(yīng)、視野缺損、高眼壓及角膜水腫發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表6)。

3討論

局部激光光凝治療DME主要通過刺激視網(wǎng)膜色素上皮層(retinal pigment epithelium，RPE)細(xì)胞并封閉微動脈瘤滲漏，從而促進RPE衍生因子合成，更新RPE細(xì)胞[10]，此外還將通過熱效應(yīng)破壞視網(wǎng)膜外層光感受器，保障其內(nèi)層氧供與代謝，抑制血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達(dá)，使微血管管腔收縮，血管壁通透性降低，進而維護視網(wǎng)膜外屏障功能，方能減輕水腫癥狀。傳統(tǒng)格柵樣激光術(shù)是應(yīng)用較為廣泛的光凝治療方案，通過改善黃斑區(qū)微循環(huán)，減少血管滲漏與水腫癥狀，能極大程度保留黃斑病變患者殘存視力，降低中重度視力喪失風(fēng)險[11]。本研究中，兩組患者術(shù)后CFT水平均獲得顯著減少，其中觀察組減少幅度較大，這表明兩種激光光凝策略均能有效緩解DME患者黃斑區(qū)水腫，其中577nm閾值下微脈沖激光術(shù)可能因治療范圍在中心凹外圍500μm處，相比于傳統(tǒng)格柵樣激光術(shù)的750μm，更接近于中心凹，故而治療效率更高，對加快水腫消退有利。

DME不僅是糖尿病微血管病變的眼部典型表現(xiàn)，還是糖尿病性末梢神經(jīng)結(jié)構(gòu)病變導(dǎo)致視神經(jīng)元損害的綜合體現(xiàn)。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，糖尿病神經(jīng)變性相較于微血管病變早10mo左右，且病理變化多以軸突變性、神經(jīng)節(jié)脫髓鞘、髓纖維缺失等形式呈現(xiàn)[12]，最終可導(dǎo)致末端軸突不可逆性壞死，進而引起視錐細(xì)胞及其神經(jīng)節(jié)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)通道功能障礙，可表現(xiàn)出視網(wǎng)膜MS偏低。本研究結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后MS獲得顯著持續(xù)性改善，但對照組則直接惡化且持續(xù)改善幅度較小，提示577nm閾值下微脈沖激光術(shù)通過控制熱能擴散損傷，而對患眼光感受器損害較小，術(shù)后在保留MS基礎(chǔ)上恢復(fù)更快，相比之下傳統(tǒng)格柵樣激光術(shù)不僅對光感受器細(xì)胞造成損害，還可能由于引起水腫復(fù)發(fā)而阻礙MS復(fù)舊，后者并不利于患者預(yù)后視功能恢復(fù)。有學(xué)者認(rèn)為，除治療方式外，術(shù)后血糖控制對MS恢復(fù)影響也較大，尤其糖尿病病程較長患者，視神經(jīng)末梢對高血糖及缺血、缺氧環(huán)境更為敏感[13]，臨床需引起足夠重視。

傳統(tǒng)光凝治療致力于從多個方面促進水腫消退，但其實質(zhì)仍屬于對視網(wǎng)膜的破壞過程，除誘發(fā)疼痛外，還可造成周邊視野缺損，誘發(fā)玻璃體出血及視力下降等不良后果[14]。部分研究指出，DME經(jīng)由激光光凝治療后30、90d隨訪時，患眼部分區(qū)域視野獲得轉(zhuǎn)歸，但仍不可控制出現(xiàn)新的視野缺損點，可知激光對周圍組織損害造成MS與空間分辨率同時受到影響[15]，但也發(fā)現(xiàn)部分患者視力仍未受到負(fù)面影響，這可能與激光熱損害作用不同于黃斑病變的病理機制有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組經(jīng)過治療，MD水平得到顯著提升，而對照組則有所下降，且前者中遠(yuǎn)期改善幅度更顯著，這說明577nm閾值下微脈沖激光術(shù)能有效保留患眼整體空間分辨率，并在此基礎(chǔ)上推進術(shù)后視野恢復(fù)進程。相關(guān)專家表示，DME術(shù)后黃斑水腫逐漸消退，但光感細(xì)胞受損不能隨即恢復(fù)，患眼視野水平轉(zhuǎn)歸仍受到限制，且還可能導(dǎo)致固視穩(wěn)定性及中心固視能力丟失[16]，對患者生活質(zhì)量恢復(fù)不利。

不同于傳統(tǒng)格柵樣激光術(shù)中激光作用時間等同于整個曝光時間，微脈沖激光由一系列完整且可重復(fù)的高頻脈沖組成，曝光過程由激光作用時間與間歇時間構(gòu)成，調(diào)控激光作用時間越短，光熱效應(yīng)傳播距離越近，從而減少激光對視網(wǎng)膜周圍組織的熱損傷[17]，是保護患眼視功能的可靠手段。葉黃素對綠色光與黃色光不甚敏感，因此既往黃斑病變光凝治療的激光波長通常在495～590nm區(qū)間內(nèi)進行選擇，然而近年研究發(fā)現(xiàn)，葉黃素對黃色光敏感性相較于綠色光更低，且光熱散射效應(yīng)更小，選取570～590nm黃色激光可在保障安全性的前提下令光凝斑更接近于中心凹，且由于氪黃激光(568.2nm)造價高昂，故多選擇閾值下固態(tài)二極管黃色激光(577nm)應(yīng)用于眼科臨床[18]。本研究中，采用577nm閾值下微脈沖激光術(shù)的觀察組術(shù)后同一時間BCVA改善效果明顯優(yōu)于對照組，且硬性滲出持續(xù)時間顯著較短，提示該治療方案憑借精準(zhǔn)且控制良好的光凝治療操作，可確保眼底血管通透性盡快復(fù)舊，進而術(shù)后水腫消退、視網(wǎng)膜下液吸收與黃斑功能轉(zhuǎn)歸效率更高，對視功能迅速恢復(fù)有積極意義。有關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)，微脈沖激光術(shù)治療DME能有效改善患眼視野缺失，同樣相對傳統(tǒng)光凝治療方案具備較大優(yōu)勢[19]。

相關(guān)指南要求，激光光凝治療后，能在眼底鏡下可見灰白色光凝斑方能確定治療充分[20]，工作時間≥100ms的激光發(fā)射裝置基本能達(dá)到上述要求，甚至極易出現(xiàn)諸如視網(wǎng)膜下纖維化、光凝斑進行性增大及RPE細(xì)胞萎縮等過度治療征象。而閾值下條件是微脈沖控制激光強度的重要前提，如根據(jù)指南要求進行持續(xù)脈沖激光輻照，可能對視網(wǎng)膜內(nèi)層造成不可逆損傷，因此應(yīng)當(dāng)先在視乳頭鼻側(cè)特定部位進行閾值能量測定，避開對術(shù)區(qū)的影響且能科學(xué)有效確定激光能量參數(shù)設(shè)定，可保障眼底鏡下不可見或僅見淡灰色光斑，從而避免過度治療。本研究中，雖然兩組患者術(shù)后前房炎性反應(yīng)、視野缺損、高眼壓及角膜水腫發(fā)生率無顯著性差異，但觀察組眼球疼痛發(fā)生率明顯較低，這表明577nm閾值下微脈沖激光術(shù)的觀察組術(shù)中激光列陣范圍縮小，空間定位準(zhǔn)確而操作周期有所縮短，對改善治療體驗有利。連海燕等[21]認(rèn)為，閾值下微脈沖激光因安全性能更高，可將持續(xù)性或復(fù)發(fā)性視網(wǎng)膜病變納入適應(yīng)證范圍，證實3a內(nèi)約28%患眼需接受1次治療，約48%患眼需接受2次治療，約24%患眼需接受≥3次治療，有利于保障取得良好預(yù)后。

本研究僅就兩種激光光凝治療方案進行對比，觀察患眼術(shù)后短期內(nèi)相關(guān)指標(biāo)改變情況，缺乏長期隨訪資料回顧，且未對視野、對比敏感度等視功能重要指標(biāo)進行比較，仍有待在往后研究中設(shè)計多中心研究思路加以探索。

綜上所述，577nm閾值下微脈沖激光術(shù)應(yīng)用于DME治療可顯著改善患眼BCVA、CFT、MS、MD水平，術(shù)后眼球疼痛發(fā)生風(fēng)險低，有利于加快患者預(yù)后視功能恢復(fù)。