Peutz-Jeghers綜合征發(fā)病機制及臨床診治研究進展

李白容, 孫 濤, 蔣宇亮, 寧守斌

李白容, 孫濤, 蔣宇亮, 寧守斌, 中國人民解放軍空軍特色醫(yī)學中心消化內科 北京市 100142

核心提要： Peutz–Jeghers綜合征(peutz–jeghers syndrome,PJS)消化道息肉的生長及腫瘤的發(fā)生均與年齡密切相關,建議分年齡段采取不同隨訪策略.氣囊輔助小腸鏡小腸息肉切除對預防、解除息肉相關并發(fā)癥及避免外科開腹手術的價值不可替代, 尤其對于少兒PJS患者的小腸息肉的治療.

0 引言

Peutz–Jeghers綜合征(peutz–jeghers syndrome, PJS)是一種常染色體顯性遺傳疾病, 其特征性表現(xiàn)為皮膚黏膜色素斑、消化道多發(fā)錯構瘤性息肉及腫瘤易感性.國外統(tǒng)計PJS發(fā)病率約為1/50000-1/200000[1]; 該病在我國并非罕見, 粗略估計我國目前患病人數(shù)約有6500人左右, 具體發(fā)病率及患病率不詳, 隨著對該病認識的增加以及以小腸鏡為代表的臨床診治技術的發(fā)展成熟, PJS患者的治療方式有了實質性的改變.

1 病因及發(fā)病機制

1.1 致病基因STK11通常認為PJS的發(fā)生與生殖細胞系的STK11突變有關, 研究認為約90%PJS病例存在該基因的突變[2,3]; 聯(lián)合應用直接DNA測序、多重連接依賴式探針擴增檢測大片段基因缺失及其他手段檢測mRNA水平等技術, 家族性PJS患者STK11突變陽性率為100%,而符合臨床診斷標準的PJS患者中STK11的陽性率為50%-90%[4-6].

1.2STK11突變類型 目前在人類基因突變數(shù)據(jù)庫(human gene mutation database, HGMD)中已鑒定出的STK11致病突變共有396種, 絕大多數(shù)為微小突變.不同突變類型對PJS的疾病演變的作用存在差異： Scott等[7]發(fā)現(xiàn)STK11外顯子5上trp239-to-cys (W239C)的雜合突變者發(fā)病年齡較晚; Forcet等發(fā)現(xiàn)STK11基因外顯子8雜合突變的男性PJS僅表現(xiàn)為大量的黑斑而無胃腸道息肉[8];STK11的ATP結合及催化部位編碼突變者在病程中很少發(fā)生惡性腫瘤, 而突變發(fā)生在底物識別位點者惡性腫瘤風險明顯增加[9]; 另外,STK11發(fā)生截短突變者有多發(fā)息肉及惡性腫瘤的傾向, 常常需要接受更多外科手術治療[9].近期我們的研究顯示c.180C＞G與其他突變相關特征比較首次發(fā)病年齡和首次手術年齡≤7歲的比例明顯高于其他類型突變, 該突變導致編碼STK11蛋白激酶第60位氨基酸形成終止密碼子(TAC→TAG), 進而產生截斷蛋白[10].

1.3 其他致病基因 部分PJS患者在現(xiàn)有檢測技術條件下仍不能檢出STK11突變, PJS可能存在其他致病基因.Mehenni等[11]通過對6個家系進行全基因組連鎖分析后發(fā)現(xiàn)19q13.4上可能存在新的PJS致病基因; 而Buchet-Poyau等[12]通過全外顯子及外顯子-內含子連接區(qū)的突變分析否定了Mehenni等[11]的推論.目前仍不能完全除外基因啟動子、增強子等序列的未知突變與PJS相關[5].總之,STK11是目前唯一確認的PJS致病基因, 但不能完全除外存在其他PJS致病基因的存在[13].

1.4STK11突變致病的可能機制STK11在胚胎組織及成體組織中廣泛表達, 但表達水平存在一定的差異.生長發(fā)育階段, 心臟、食管、胰腺、腎臟、結腸、肺部、小腸和胃組織中STK11表達上升.成體組織中, 上皮細胞、卵巢卵泡及黃體、睪丸細精管、骨骼肌肌細胞及神經膠質細胞中STK11表達水平高.PJS惡性腫瘤易感部位與STK11表達水平高的部位具有較好的一致性.

STK11的表達水平、定位及其效應通路中上下游分子共同決定了其生物效應的發(fā)揮.STK11蛋白在人體組中廣泛分布, 其在細胞內的分布于細胞質、細胞核,并且在細胞凋亡時向線粒體轉移.研究證實LIP1可通過調節(jié)STK11蛋白的定位而調節(jié)其功能的發(fā)揮[14]; STRAD也是與STK11定位的相關分子, 它可將非突變STK11蛋白由核內定位至細胞質, 從而將分裂阻滯在G1期, 而突變的STK11不受LIP1對定位的調節(jié)[15].另外, PTEN也是與STK11蛋白在細胞質中重新定位相關的分子,STK11上與PTEN相互作用的位點的基因突變也可導致PJS的發(fā)生[16].

STK11是一種抑癌基因, 它在細胞質內通過p-53依賴的調節(jié)途徑誘導p21的產生, 從而抑制細胞增殖[17]; 在STK11蛋白缺乏的腫瘤細胞系內恢復STK11活性可使細胞阻滯于G1期[18]; 另外,STK11缺陷的間充質細胞產生的TGF-β減少, 其細胞增殖水平出現(xiàn)同步上調[19].STK11突變導致細胞極性紊亂也與PJS瘤體形成有關[15,20].也有研究從表觀遺傳水平對STK11突變的PJS機制進行了初步探索：STK11基因缺陷增加了細胞系甲基化的多樣性,可能會增加基因偶發(fā)突變累積, 這一效應可能在PJ的發(fā)生及癌變過程中發(fā)揮了重要作用[21].基于目前研究報道,STK11突變從減少細胞凋亡、G1期阻滯效應下調、擾亂細胞極化及破壞基質水平抑癌效應等方面導致了PJS及其相關腫瘤的發(fā)生.

2 臨床特點

PJS的特征性表現(xiàn)是皮膚黏膜色素斑、消化道錯構瘤性息肉及腫瘤易感性.超過95%的患者出現(xiàn)皮膚黏膜色素斑, 常常在嬰兒期開始出現(xiàn), 分布于口周、頰黏膜、面部、前臂、手掌、腳掌及肛周等.PJS患者約88%-100%消化道發(fā)生錯構瘤性息肉, 此種息肉多呈分葉狀生長、黏膜肌層過度增生伸展入固有肌層而形成樹枝樣分叉,息肉表面被覆正常上皮[22].我中心數(shù)據(jù)顯示PJS小腸息肉常見部位依次為近段小腸(十二指腸及空腸上段)、中段小腸、結腸及遠端小腸[23].PJS錯構瘤息肉從嬰幼兒開始生長, 胃腸道息肉相關并發(fā)癥如息肉潰瘍出血、腸扭轉、腸套疊及腸梗阻等出現(xiàn)的中位年齡為11-13歲,而發(fā)生腸套疊的中位年齡為15歲, 三分之一左右患者在10歲以前接受外科手術治療[24-26].我中心總結217例PJS患者臨床特征顯示PJS患者首次出現(xiàn)臨床癥狀的平均年齡為13.7歲±7.9歲, 首次發(fā)現(xiàn)息肉的平均年齡為15.7歲±8.5歲, 94.0%患者在18歲前出現(xiàn)臨床癥狀, 首次開腹手術的平均年齡為16.5歲±7.4歲, 其中7歲之前開腹人數(shù)較少, 7歲之后呈明顯上升趨勢, 15-18歲是開腹高峰年齡段, 30歲以后開腹人數(shù)極少, 提示息肉生長速度與年齡密切相關, 青春期息肉生長速度快, 更容易并發(fā)腸套疊腸梗阻而接受開腹手術[23].流行病學及分子遺傳學證據(jù)表明, PJS患者一生中發(fā)生惡性腫瘤的風險約為60%, 50歲以后惡性腫瘤風險急劇增加[27,28], 尤以胃、小腸和結直腸腫瘤最為常見[29-32].消化道以外乳腺癌及胰腺癌最常見, 其他包括宮頸癌、卵巢癌、骨肉瘤和膽管癌也屬于PJS腫瘤譜[29,33].2010年荷蘭學者van Lier等[32]對21篇研究的1644厘PJS患者的惡性腫瘤風險進行了系統(tǒng)評價, 結果發(fā)表于Am J Gastroenterol雜志： 隨訪期間349例患者發(fā)生惡性腫瘤, 腫瘤發(fā)生平均年齡為42歲; PJS者惡性腫瘤的風險隨年齡增長顯著增加, 累積風險率為37%-93%, 其風險為普通人群的 9.9-18倍.隨后van Lier等[32]對荷蘭全國133例PJS患者惡性腫瘤發(fā)生情況進行回顧性總結分心： 隨訪期內42人(32%)發(fā)生惡性腫瘤, PJS患者40歲和70歲時惡性腫瘤發(fā)生率分別為20%和76%; PJS的惡性腫瘤發(fā)生風險是普通人群的8.96倍, 且女性顯著高于男性, 風險高達20.4倍[2].我中心隨訪336例PJS發(fā)現(xiàn)有52例出現(xiàn)惡性腫瘤, 發(fā)病中位年齡為41歲, 惡性腫瘤相對危險度為63.858, PJS人群60歲時惡性腫瘤累積風險為55%; 結直腸癌發(fā)病率最高, 到60歲時累計風險為28%[34](圖1).惡性腫瘤是影響PJS患者生存時間的重要因素,STK11基因突可能與PJS的惡性腫瘤發(fā)生直接相關[35].

3 診治進展

3.1 評估方法 絕大多數(shù)PJS患者發(fā)生消化道息肉, 及時發(fā)現(xiàn)并切除體積較大的息肉, 可有效減少腸套疊、腸梗阻及消化道出血的發(fā)生率, 同時可以預防息肉癌變, 是目前改善PJS患者生活質量及預后最重要的手段[36].

消化道鋇餐、常規(guī)CT/MRI檢查發(fā)現(xiàn)病變的敏感性欠佳; 小腸膠囊內鏡雖然依從性好, 但其對病變的定位準確性不佳且對大息肉的漏檢率可高達20%, 尤其是近端小腸的病變, 這些都導致其在PJS中的應用價值頗具爭議[24,37,38], 推薦作為無癥狀PJS患者息肉篩查及隨訪的方法[1].常規(guī)胃腸鏡聯(lián)合小腸鏡可實現(xiàn)全消化道的全面準確評價, 且能同步進行組織活檢及治療, 但其有創(chuàng)性及較高費用限制了它在PJS診斷中的普及.近年來CT小腸成像及MR小腸成像可檢出并定位＞10 mm的腸道息肉, 特別對多發(fā)性小腸息肉、息肉供血動脈及腸套疊、腸梗阻的診斷價值高, 國外甚至主張使用MR小腸成像聯(lián)合膠囊內鏡作為診斷及全方位評估PJS的策略[39,40].我中心開展小腸充氣螺旋CT三維重建及仿真內鏡來評價小腸息肉大小、形態(tài)及分布, 初步經驗表明其與小腸鏡的結果吻合度高、能夠比較準確地判斷胃腸道的息肉數(shù)量、大小、位置, 可作為患者治療方式選擇的依據(jù), 尤其對小腸鏡檢查/治療優(yōu)選經口/經肛具有指導價值[41].

3.2 PJS消化道息肉的內鏡治療 PJS患者消化道息肉多發(fā)性且不斷生長、有癌變傾向, 需要進行長期監(jiān)測及反復治療.指南建議對息肉病變進行早期干預, 避免被動地治療息肉相關并發(fā)癥及反復外科手術造成的后續(xù)診治困境[42,43].指南推薦對大于15 mm的胃腸道息肉進行治療[25], 也有學者認為應盡可能切除所有息肉來降低后續(xù)手術治療的風險[44].胃及結腸的息肉通過內鏡下治療通常難度不大, 但可疑息肉癌變時不宜勉強行內鏡下切除, 應結合組織活檢及影像學情況決定治療方式.對于小腸息肉摘除目前首選氣囊輔助小腸鏡(balloon assisted enteroscopy, BAE), 其創(chuàng)傷小、可反復行鏡下治療, 鏡下息肉切除術相關并發(fā)癥發(fā)生率為0%-3%[45-48], 使絕大多數(shù)患者避免了外科開腹手術[49-51].我們的經驗： 對于長蒂息肉可直接進行圈套切除, 而短蒂、寬基底息肉需進行黏膜下注射后行圈套切除或分塊切除, 以減少小腸穿孔、出血的發(fā)生; 一次切除較大廣基息肉(直徑＞3 cm)數(shù)息肉的數(shù)量不宜超過5枚, 創(chuàng)面需謹慎處理、避免術后出血及穿孔, 具體切除數(shù)量仍需根據(jù)息肉基底創(chuàng)面處理情況決定; 對于巨大息肉(廣基且大于5 cm)常需單獨處理, 可以采取分次甚至分期圈套切除; 對于術后殘根或創(chuàng)面比較大或易出血的病灶, 可采用APC、鈦夾夾閉、尼龍圈縫合等措施以預防出血或穿孔.此外, 對于息肉過于巨大切除風險過高者、息肉位置過深小腸鏡無法抵達或可疑息肉癌變等情況下, 需優(yōu)先考慮外科手術治療.小腸息肉切除術后常規(guī)需禁食及抗生素預防感染48-72 h, 根據(jù)創(chuàng)面情況及術后癥狀、體征及炎癥指標等延長用藥時間.

圖1 52名Peutz-Jeghers綜合征并發(fā)惡性腫瘤患者的年齡分布(節(jié)選自Chen 等[34]).

對于少兒PJS患者, 內鏡下預防性切除胃腸道尤其是小腸息肉對避免嚴重并發(fā)癥、避免開腹手術有重要臨床意義; 但因其腸腔直徑較小、腸壁菲薄, 息肉切除需充分權衡并發(fā)癥風險及獲益, 帶蒂息肉需盡可能切除[43].BAE在少兒PJS患者中的應用受到極大限制, 極少數(shù)有經驗的中心開展了少兒PJS的小腸鏡下治療.我中心對50余例PJS患兒進行約150例次小腸鏡下息肉治療, 術后出血發(fā)生率約為5%、穿孔率＜3%(數(shù)據(jù)尚未發(fā)表).對于少兒巨大小腸息肉的鏡下切除： 首先要充分暴露息肉、準確估計息肉大小, 尤其要清楚顯示息肉根部情況; 于息肉根基部充分注射水墊后再小心切除, 少兒息肉較成人息肉切割速度快, 在切除過程中圈套器避免勒得過緊、以防因切割過快引起術中出血; 術后創(chuàng)面盡可能金屬夾縫合, 以避免術后遲發(fā)性穿孔及出血; 另外, 內鏡術前術中需有充分的并發(fā)癥處理預案并確保外科協(xié)作組能隨時參與, 發(fā)生嚴重并發(fā)癥時及時外科干預.

3.3 PJS消化道息肉的藥物治療 雷帕霉素是一種mTOR抑制劑, 被用于抑制腎移植患者的免疫排斥反應, 其安全性受到廣泛認可, 副作用包括口腔潰瘍、高血脂、皮疹、痤瘡等.STK11表達產物通過AMPK-TSC1/2通路抑制mTOR活性, 從而調控細胞能量代謝.STK11缺陷導致mTOR活性升高, 因此mTOR抑制劑雷帕霉素可能可有效抑制PJS息肉生長[52], 其療效已經在小鼠PJS模型得到驗證[53-57].猶他大學的研究者曾啟動一個使用雷帕霉素衍生物依維莫司治療PJS的臨床試驗, 但由于僅招募到3位符合條件的PJS患者而沒有得出有統(tǒng)計學意義的結果(ClinicalTrials.gov Identifier： NCT00811590).2016年荷蘭醫(yī)學中心的研究者報告了一例使用依維莫司緩解PJS繼發(fā)胰腺癌的病例, 患者服用9 mg/d依維莫司6 mo后癌組織由11 cm縮小至7 cm, 但在服藥9 mo后癌癥進程失去控制[58].我中心正在進行雷帕霉素/預防治療PJS消化道息肉的臨床研究.

4 篩查及隨訪

PJS的監(jiān)測隨訪指南都是基于對該病相關消化道并發(fā)癥及腫瘤的經驗性認識制定的, 病程早期監(jiān)測的主要目標是發(fā)現(xiàn)息肉并避免相關并發(fā)癥, 隨著年齡的增長, 腫瘤篩查成為隨訪監(jiān)測的另一重要目的.消化道腫瘤的篩查可與息肉篩查同步進行, 而針對睪丸、乳腺等腫瘤推薦每1-2年進行檢查[59].指南推薦對從8-10歲開始進行消化道息肉的篩查, 篩查結果為陽性者需每2-3年進行復查隨訪, 篩查結果陰性者下一次基線篩查為18歲, 此后仍是每2-3年一次, 有癥狀者需隨時進行評估[1,13,32].然而,研究顯示40%兒童PJS患者在8歲前已發(fā)生息肉相關并發(fā)癥, 包括腸套疊、出血、息肉脫垂及小腸腫瘤[43], 荷蘭一項研究顯示PJS患者10歲前發(fā)生腸套疊的累積風險為15%, 至20歲達到50%[25].研究推薦4-5歲開始行胃腸鏡及膠囊內鏡評估全消化道篩查[43].總之, 篩查起點及間期仍缺少統(tǒng)一意見.

我中心自2004年診治第一例PJS患者以來, 已經累積診治了400余例PJS患者, 依據(jù)我中心的臨床數(shù)據(jù)及流行病學資料提示, PJS小腸息肉的生長及腫瘤的發(fā)生均與年齡密切相關： 青春期息肉生長最快, 易導致腸套疊及腸梗阻等嚴重并發(fā)癥而接受手術; 30歲以后少有PJS患者接受開腹手術, 但消化道及全身其他器官腫瘤的發(fā)生率明顯增高.因此, 針對PJS隨訪我們建議分年齡段采取不同隨訪策略(表1).對于部分PJS患者因各種原因未能按照以上程序自幼兒開始按步驟完成監(jiān)測者, 首次接診時務必完成全消化道檢查及全身腫瘤監(jiān)測, 切除消化道所有大于1 cm的息肉, 自此之后再參照以上要求進行隨訪.按年齡段定期隨訪及預防性內鏡下治療息肉的目的在于主動預防腸套疊/腸梗阻及息肉癌變等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生, 避免不必要的外科手術, 并及早發(fā)現(xiàn)和治療全身其他器官的惡性腫瘤.

5 結論

PJS作為一種常染色體顯性遺傳性疾病, 由于未及時處理消化道息肉可以引起腸套疊/腸梗阻及癌變等嚴重并發(fā)癥, 該病患者具有腫瘤易感性, 這兩者往往對生命健康造成巨大威脅, 所以進行科學合理的隨訪及主動性治療干預對于PJS患者具有重要意義.目前BAE在PJS患者小腸息肉診治中的臨床應用價值得以肯定, 大大改善了PJS患者的生活質量及遠期預后.但是, 內鏡及手術等治療均不能預防PJS息肉的復發(fā), 期待對PJS息肉及腫瘤發(fā)生機制能有更加深入及系統(tǒng)的認識, 應用特異的靶向藥物控制息肉生長或對攜帶致病基因的個體進行基因層面干預, 實現(xiàn)徹底阻斷PJS的息肉及腫瘤發(fā)生發(fā)展的臨床過程.

表1 我中心建議隨訪篩查策略