13例Cronkhite-Canada綜合征臨床診治分析

王紅霞, 閆斌,周正華, 王 靜, 竇 艷

王紅霞, 周正華, 王靜, 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科 天津市300183

竇艷, 閆斌, 中國人民解放軍總醫(yī)院消化科 北京市 100853

核心提要： 本文通過對13例Cronkhite-Canada綜合征患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析, 認(rèn)為其發(fā)病多為中年以后多見, 臨床表現(xiàn)可見胃腸道多發(fā)息肉及伴有外胚層的改變.目前治療內(nèi)科治療可以采用激素治療、糞菌移植治療及營養(yǎng)支持治療.

0 引言

Cronkhite-Canada綜合征(cronkhite canada syndrome,CCS)又稱為胃腸道息肉、色素沉著、禿發(fā)及指甲營養(yǎng)不良綜合征, 1955年才被首次報(bào)道[1], 該病臨床罕見, 國內(nèi)1985年才見報(bào)道.多在中年以后發(fā)病,目前病因不明,多數(shù)研究認(rèn)為是獲得性、非遺傳性疾病, 國內(nèi)外均多見個(gè)例報(bào)告, 從世界文獻(xiàn)中收集的病例來看有75%來自日本[2].近年來對CCS的個(gè)案報(bào)道日漸增多, 臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識逐漸提高.本文回顧性分析天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院及中國人民解放軍總醫(yī)院消化科收治的13例患者臨床資料, 對臨床療效進(jìn)行分析, 以期提高對本病診療的認(rèn)識.

1 材料和方法

1.1 材料 收集2000-01/2018-10天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院及中國人民解放軍總醫(yī)院消化科收治的13名CCS患者的臨床資料.13例均符合CCS診斷主要標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病年齡以中老年為主, 無息肉病家族史; (2)典型的消化道癥狀; (3)有外胚層改變, 如脫發(fā)、甲萎縮、皮膚黏膜色素沉著等; (4)檢查證實(shí)消化道息肉存在; (5)隨著病情進(jìn)展, 出現(xiàn)低蛋白血癥、貧血等.

1.2 方法 采用回顧性分析的方法, 將收集的病例資料進(jìn)行匯總, 對一般人口學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療及預(yù)后等采用Excel軟件進(jìn)行匯總.

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理, 輔助檢查是計(jì)量資料人口學(xué)特征及臨床表現(xiàn)為計(jì)數(shù)資料, 以百分率表示計(jì)學(xué)處理.

2 結(jié)果

2.1 流行病學(xué)特征 本組病例男性11例(84%), 女性2例(16%), 發(fā)病年齡44-81歲(表1), 平均年齡60.9歲, 病程2月-5年.本組病例來源： 北京市2例, 遼寧省3例(其中1例有國外生活史), 河南省2例, 天津市2例, 河北省2例, 山西省1例, 吉林省1例.

2.2 首次就診癥狀、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查 食欲不振、腹瀉、消瘦、胃腸息肉及合并外胚層改變?yōu)楸静〕Ｒ娕R床表現(xiàn).(1)食欲不振、厭食3例(23%), 常伴有味覺減退; (2)慢性腹瀉者6例(46%), 多為間歇性發(fā)作, 黃色糊狀便或大量稀水樣便; (3)查體發(fā)現(xiàn)胃腸鏡息肉就診者2例(15%), CCS息肉多呈胃腸道彌漫散在分布, 無蒂,圓球形, 一般僅0.5 cm大小, 表面光滑, 粉紅色, 有大量黏液附著; (4)體重下降8例(61%), 下降最多者約20 kg; (5)腹痛3例(23%), 主要位于上腹、臍周或全腹部, 間斷性隱痛、鈍痛或絞痛; (6)4例貧血(30%), 均為輕度貧血, 最低108 g/L(表2); (7)7例(53%)出現(xiàn)脫發(fā), 1例合并出現(xiàn)腋毛、陰毛脫落; 1例合并出現(xiàn)眉毛脫落; (8)5例(38%)出現(xiàn)低蛋白血癥, 最低18.3 g/L(表2); (9)11例(92%)出現(xiàn)皮膚色素沉著, 多見于口周、四肢皮膚; (10)11例(92%)出現(xiàn)指(趾)甲脫落, 常見新舊指(趾)甲交替出現(xiàn).

表1 發(fā)病年齡分布

表2 血紅蛋白及血清白蛋白實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

表3 腸息肉分布部位

表4 胃鏡病理分型

表5 腸鏡病理分型

2.3 內(nèi)鏡表現(xiàn)及病理 本組病例均完善胃鏡、腸鏡檢查.完成小腸鏡檢查者1例, 未發(fā)現(xiàn)異常; 小腸造影檢查1例,未見異常; 膠囊內(nèi)鏡檢查1例, 內(nèi)鏡下見十二指腸藍(lán)紫色改變, 未見息肉.胃鏡發(fā)現(xiàn)息肉6例, 結(jié)節(jié)樣增生3例, 本組病例中, 食管均未見明顯異常, 病變位于胃竇2例, 賁門以下至胃竇廣泛分布5例, 十二指腸1例; 腸鏡發(fā)現(xiàn)息肉9例(具體部位見表3).本組患者共完成胃鏡病理檢查15次(表4), 共完成結(jié)腸病理21次(表5), 完成回腸末端病理5次, 慢性炎癥3例(60%), 炎性息肉1例(20%), 增生性息肉1例(20%), 5例患者病理見大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤.

2.4 誤診情況 1例誤診為炎癥性腸病, 接受糖皮質(zhì)激素和美沙拉嗪緩釋顆粒劑治療; 2例誤診為胃多發(fā)息肉, 進(jìn)行內(nèi)鏡下治療并接受質(zhì)子泵抑制劑治療; 1例誤診為嗜酸性胃腸炎, 接受糖皮質(zhì)激素治療.

2.5 治療與隨訪 本組患者均接受靜脈營養(yǎng)支持治療, 在此基礎(chǔ)上, 6例患者接受糖皮質(zhì)激素治療; 4例接受糞微生態(tài)制劑移植治療; 1例患者接受糖皮質(zhì)激素及糞微生態(tài)制劑移植聯(lián)合治療; 1例患者接受口服中藥治療; 1例因肺部惡性腫瘤死亡.

臨床好轉(zhuǎn)： 全部患者中, 糖皮質(zhì)激素治療組、糞菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)治療組、糖皮質(zhì)激素FMT聯(lián)合治療組、中藥治療, 均獲得臨床好轉(zhuǎn),主要表現(xiàn)為頭發(fā)再生, 體重增加.

內(nèi)鏡好轉(zhuǎn)： 糖皮質(zhì)激素治療組中1例1年后復(fù)查胃腸鏡息肉基本消失, 隨訪10年復(fù)查胃鏡未見息肉, 結(jié)腸可見結(jié)腸0.3 cm扁平息肉, 行內(nèi)鏡下鉗除; 糞微生態(tài)制劑移植治療組中, 3例患者糞微生態(tài)制劑移植后10 mo復(fù)查, 息肉明顯消失(圖1); 1例患者接受糖皮質(zhì)激素及糞微生態(tài)制劑移植聯(lián)合治療, 7 mo糖皮質(zhì)激素逐漸減量并接受3次FMT后胃腸鏡表現(xiàn)明顯較前好轉(zhuǎn).

這就是我們最后一次看到荷默·伯隆。至于愛米麗小姐呢，我們則有一段時(shí)間沒有見到過她。黑人拿著購貨籃進(jìn)進(jìn)出出，可是前門卻總是關(guān)著。偶爾可以看到她的身影在窗口晃過，就象人們在撒石灰那天夜晚曾經(jīng)見到過的那樣，但卻有整整六個(gè)月的時(shí)間，她沒有出現(xiàn)在大街上。我們明白這也并非出乎意料；她父親的性格三番五次地使她那作為女性的一生平添波折，而這種性格仿佛太惡毒，太狂暴，還不肯消失似的。

3 討論

CCS是罕見的非遺傳性疾病, 男女均可發(fā)病, 男性多于女性, 多在中年以后發(fā)病, 國外亦有15歲男性發(fā)病的個(gè)案報(bào)道[3], 主要特征為彌漫性胃腸道息肉伴皮膚黑斑、脫發(fā)、指(趾)甲萎縮、腹瀉、腹痛、厭食、味覺減退、體重下降、貧血、低蛋白血癥等.本病最常見的最初的癥狀是腹瀉和味覺障礙.通常腹瀉之后是皮膚和指甲的變化.患者也有完全或部分食欲喪失, 體重減輕, 持續(xù)性或間歇性腹痛.胃腸道吸收不良導(dǎo)致營養(yǎng)不良、貧血、電解質(zhì)紊亂和蛋白質(zhì)丟失腸病.息肉分布可以遍及整個(gè)胃和結(jié)腸(90%), 小腸(80%), 直腸(67%), 但食管罕見[4], 這些息肉獲得的組織病理學(xué)標(biāo)本顯示, 這些息肉與幼年息肉、腺瘤性息肉或炎性息肉相似, 但它們還具有顯著的基質(zhì)和固有層水腫變化、嗜酸性炎癥、囊性擴(kuò)張和腺體扭曲[5].經(jīng)典的CCS皮膚病三聯(lián)征包括脫發(fā)、皮膚色素沉著和指甲營養(yǎng)不良.圖2為典型的CCS皮膚和指甲表現(xiàn); 圖3為典型胃腸息肉表現(xiàn).

CCS的病因目前尚不清楚.到目前為止, 還沒有強(qiáng)有力的證據(jù)表明家族傾向.本組資料中亦無家族史的患者.既往研究表明CCS具有常見于胃腸道其他免疫紊亂的組織學(xué)特征, 息肉處IgG4陽性細(xì)胞數(shù)顯著增多提示可能有免疫機(jī)制參與[4,6], 臨床病例證實(shí)激素治療本病有效,這些都說明CCS發(fā)病可能與自身免疫相關(guān).臨床報(bào)道患有CCS的患者的指甲基質(zhì)病理學(xué)組織學(xué)評估顯示基質(zhì)肉芽腫.由于基質(zhì)性高肉芽腫常見于多種炎性指甲疾病中, 本研究指出, 炎癥過程可能是CCS的重要致病因素之一[7].

CCS診斷主要依據(jù)典型的外胚層改變和消化道息肉的存在.消化內(nèi)鏡是本病最直接的檢查手段[4].日本學(xué)者Goto[2]根據(jù)本病的發(fā)病經(jīng)過, 將其分為5型：Ⅰ型(腹瀉型), Ⅱ型(味覺減退型), Ⅲ型(口腔干燥型), Ⅳ型(腹部不適型)及Ⅴ型(毛發(fā)脫落型), 以前兩型最常見.CCS無明顯的遺傳性和家族性, 息肉廣泛分布在胃、小腸、結(jié)腸, 具有典型的腸外表現(xiàn).息肉有惡變傾向, 文獻(xiàn)報(bào)告CCS合并惡性腫瘤概率為13%[8].

到目前為止, 對于CCS尚缺乏有效的治療手段, 文獻(xiàn)報(bào)道常用的治療方法主要是內(nèi)科保守治療和外科治療.內(nèi)科保守治療： 糖皮質(zhì)激素、膳食補(bǔ)充劑、免疫調(diào)節(jié)劑、柳氮磺胺吡啶、抗腫瘤壞死因子抗體和抗生素均顯示出一定的療效[9].通過靜脈營養(yǎng)和腸道內(nèi)要素營養(yǎng)等方法補(bǔ)充熱量、電解質(zhì)、維生素、微量元素等.有報(bào)道進(jìn)行單純營養(yǎng)支持治療, 患者皮膚毛發(fā)癥狀消失并在以后隨訪的5年內(nèi)未出現(xiàn)復(fù)發(fā)跡象[10].文獻(xiàn)報(bào)道多數(shù)患者伴有胃酸缺乏或降低, 故應(yīng)慎用抑酸藥物.對于有HP感染的CCS患者可行根除HP根治治療, 臨床癥狀可部分消失[11].味覺減退的CCS患者在硫酸鋅治療后味覺恢復(fù), 消化道癥狀也逐漸好轉(zhuǎn)[12].文獻(xiàn)有西羅莫司治療本病的報(bào)道, 在2 wk和8 wk內(nèi)分別具有明顯的臨床療效和內(nèi)鏡下明顯改善[13].本組病例中使用激素及FMT治療均取得滿意療效.對于較大息肉可考慮行高頻電凝切除以減少癌變幾率.中醫(yī)中藥治療本病辨病為虛勞者較多, 認(rèn)為病位在脾、肝、腎三臟.治療以健脾益腎為主,臨床多見個(gè)案報(bào)道.外科治療： 手術(shù)切除病變腸段被認(rèn)為是保守治療無效時(shí)的方法[14].

FMT是通過建立消化道正常菌群結(jié)構(gòu)來治療腸道菌群失調(diào)的消化道疾病, 最早報(bào)道見于1958年, 用于治療偽膜性腸炎.近年來FMT應(yīng)用于難辨梭狀芽孢桿菌感染性腸炎、炎癥性腸病、腸易激綜合征、疲勞綜合征、胰島素抵抗型糖尿病、特發(fā)性血小板較少性紫癜、多發(fā)性硬化癥, 還可用于治療腸道免疫缺陷和過敏、肥胖、非酒精性脂肪肝、帕金森病和兒童自閉癥等與腸道微生態(tài)失衡相關(guān)的疾病[15].本組患者中5例患者接受了FMT治療, 3例患者臨床癥狀改善明顯, 臨床療效顯著, 期待更進(jìn)一步的研究, 為CCS的治療提供更好的治療方法.

圖1 鏡檢息肉結(jié)果.A： 治療前; B： 治療后.

圖2 Cronkhite-Canada綜合征皮膚和指甲表現(xiàn).A： 與健康人相比, CCS患者手部皮膚色素沉著變化; B： 指甲脫落, 呈現(xiàn)新甲和舊甲交替; C：雙足皮膚色素沉著; D： 面部色素沉著.

圖3 Cronkhite-Canada綜合征胃腸息肉表現(xiàn).A： 胃底部可見多發(fā)息肉, 表面充血, 并見黏液附著; B：十二指腸部可見多發(fā)息肉形成; C： 乙狀結(jié)腸可見多發(fā)息肉形成; D： 降結(jié)腸可見多發(fā)息肉形成, 表面充血.

文章亮點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)背景

Cronkhite-Canada綜合征(cronkhite canada syndrome,CCS)為消化科臨床罕見病, 目前文獻(xiàn)大多以個(gè)案報(bào)道為主, 由于認(rèn)識不足, 常導(dǎo)致患者治療延遲.臨床無統(tǒng)一的治療方案.通過對13例患者的臨床特點(diǎn)及治療進(jìn)行回顧性分析, 以期提高臨床診斷率及臨床療效.

實(shí)驗(yàn)動(dòng)機(jī)

分析總結(jié)CCS的臨床特點(diǎn), 提高臨床診斷, 為疾病的治療提供新的方法.

實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

總結(jié)CCS患者的臨床特點(diǎn)及有效的治療方法.

實(shí)驗(yàn)方法

采用回顧性分析的研究方法.

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

對CCS的臨床特點(diǎn)進(jìn)行的系統(tǒng)總結(jié), 明確發(fā)病年齡, 胃腸道息肉常見部位及病理情況, 主要就診癥狀.目前治療主要以基礎(chǔ)營養(yǎng)支持及糖皮質(zhì)激素治療為主, 糞菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)為有效的治療方法.

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

以中年患者發(fā)病為主, 胃腸道多發(fā)息肉為主要表現(xiàn), 可伴有脫發(fā)、色素沉著、脫甲等外胚層改變, 可伴有貧血和低蛋白血癥.基礎(chǔ)營養(yǎng)支持治療、糖皮質(zhì)激素治療有效, FMT有望成為新的治療方法.

展望前景

隨著臨床報(bào)道的增多, 消化科醫(yī)生對CCS有了更深入的認(rèn)識, 目前關(guān)于糖皮質(zhì)激素、FMT等實(shí)驗(yàn)研究正在臨床廣泛開展, 有望提高CCS患者的生存率.