強迫癥患者靜息態(tài)功能磁共振低頻振幅和功能連接改變☆

時艷麗 李坤 張海三 楊勇鋒 寇延娜 張猛 呂路線 張紅星○☆

強迫癥（obsessive-compulsive disorder,OCD）患者常表現(xiàn)為自發(fā)性、難以自控地反復(fù)強迫行為和強迫觀念，常伴有極度的焦慮和痛苦。目前其病因尚不清楚。靜息態(tài)功能磁共振（resting state functional MRI,rs-fMRI）是研究大腦自發(fā)性神經(jīng)元活動的重要手段[1]。既往研究提示OCD患者大腦存在ALFF異常[2-3]和FC異常[4-5]，表明OCD可能屬于腦網(wǎng)絡(luò)屬性異常性疾病。但關(guān)于OCD異常腦區(qū)及其功能狀態(tài)的研究仍缺乏一致性結(jié)果[6-7]，可能與用藥情況、病程以及患者所處功能狀態(tài)不同有關(guān)。因此，本研究以首發(fā)未服藥OCD患者為研究對象，采集rs-fMRI影像，應(yīng)用低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF）與功能連接（functional connectivity,FC）分析，探討靜息狀態(tài)下OCD患者腦神經(jīng)元自發(fā)活動與腦功能網(wǎng)絡(luò)異常狀態(tài)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2014年4月至2015年9月在新鄉(xiāng)醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院就診的首發(fā)未服藥OCD患者。入組標準：①符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,DSM-Ⅳ）[8]中OCD診斷標準，并經(jīng)2名副主任醫(yī)師及以上級別的臨床精神科醫(yī)師確診；②耶魯—布朗強迫量表 （Yale-Brown obsessive compulsive scale,Y-BOCS）評分≥16分；③年齡 18～45歲，初中以上文化水平，性別不限，右利手。排除標準：①有頭部外傷史者；②有腦實質(zhì)病變、癲癇發(fā)作史、暈厥發(fā)作史者；③有濫用藥物史、酗酒史者；④有嚴重的全身疾病者；⑤妊娠或哺乳期婦女。共收集50例OCD患者，其中2例在磁共振掃描時頭動超過質(zhì)控標準（2 mm，2°），數(shù)據(jù)予以剔除，最終 48 例患者納入分析。

同期在附近社區(qū)中招募正常對照者。入組標準：①經(jīng)DSM-IV-TR軸I障礙定式臨床檢查非患者版（structured clinical interview for DSM-IV-TR axis I disorders,nonpatient edition,SCID-I/NP）[9]中文版篩查，無DSM-IV-TR軸I任何精神疾病臨床診斷；②年齡18～45歲，初中以上文化水平，右利手；③年齡、性別、受教育年限與OCD患者相匹配。排除標準同OCD組。共納入50名對照。

本研究通過新鄉(xiāng)醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院 （河南省精神病醫(yī)院）倫理委員會審批。所有受試者均在研究前書面告知并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床評估 記錄所有受試者的年齡、性別、受教育年限等社會人口學資料，用Y-BOCS評估患者的臨床癥狀。

1.2.2 MRI數(shù)據(jù)采集 頭顱MRI數(shù)據(jù)均由影像科副主任醫(yī)師采集，使用德國生產(chǎn)的3.0 T功能磁共振成像系統(tǒng)（Siemens,Verio），采集所有受試者靜息態(tài)時血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent,BOLD）信號。rs-fMRI掃描采用梯度回波—回波平面成像技術(shù)，掃描參數(shù)：重復(fù)時間/回波時間為 2000 ms/35 ms，翻轉(zhuǎn)角 90°，矩陣 64×64，視野240 mm×240 mm，層厚/層間隔 4 mm/0.8 mm。掃描前向受試者說明掃描過程及注意事項，掃描過程中受試者保持安靜、閉眼且眼球固定，盡量避免頭部及軀體活動以及系統(tǒng)性地思考問題。

1.2.3 數(shù)據(jù)預(yù)處理 rs-fMRI數(shù)據(jù)在Matlab 2013b平臺上通過SPM 12（Wellcome Department of Imaging Neuroscience,London,UK,http：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/）和 DPABI v3.1（http：//rfmri.org/dpabi）工具包進行預(yù)處理[10]。先將DICOM格式數(shù)據(jù)源轉(zhuǎn)換為NIFTI格式；考慮到最初被試不適應(yīng)以及磁共振磁場信號不穩(wěn)定，去除前10個時間點數(shù)據(jù)；進行時間校正和頭動校正，剔除頭動移動距離大于2 mm或者旋轉(zhuǎn)角度超過2°的被試；將功能數(shù)據(jù)配準到平面回波成像 （echo planner imaging,EPI）模板上，空間標準化到蒙特利爾神經(jīng)研究所（MNI）標準空間，重采樣為 3 mm×3 mm×3 mm；采用6 mm×6 mm×6 mm全寬半高的平滑核進行平滑；將白質(zhì)信號、腦脊液信號、Friston 24[11]頭動參數(shù)（frame-wise displacement,FD）作為混雜協(xié)變量進行回歸。

1.2.4 ALFF與FC分析 對采集的全腦信號強度時間序列進行傅立葉變換，轉(zhuǎn)換成頻域功率譜，然后對功率譜的峰下面積進行開方，可得出信號振蕩的幅度，即ALFF。接著對ALFF腦圖譜進行標準化，即將每個體素的ALFF值除以全腦平均ALFF值，得到每個體素標準化的ALFF值，比較兩組間各腦區(qū)ALFF值。

運用REST軟件，選取組間ALFF有統(tǒng)計學差異的腦區(qū)作為感興趣區(qū)進行基于種子點的FC分析。計算出感興趣區(qū)內(nèi)所有體素的平均時間序列與全腦其他體素時間序列的相關(guān)系數(shù)r，并利用Fisher’s Z變換將相關(guān)系數(shù)r轉(zhuǎn)化成接近于正態(tài)分布的z值。從而得到種子點與全腦的FC圖。

1.3 統(tǒng)計學方法 運用SPSS 20.0，對兩組年齡以及受教育年限進行獨立樣本t檢驗，性別構(gòu)成比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。應(yīng)用REST工具包[12]與SPM 12軟件進行ALFF與FC分析，以年齡、性別、受教育年限、FD為協(xié)變量，采用獨立樣本t檢驗分析兩組間ALFF和FC差異，使用AlphaSim多重比較校正，采用體素水平P＜0.001，簇體素數(shù)ALFF＞26個、FC＞35個進行校正，簇水平P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義的區(qū)域。同樣以年齡、性別、受教育年限、FD為協(xié)變量，對患者差異腦區(qū)ALFF值和FC值與Y-BOCS中強迫思維因子、強迫行為因子評分及其總分分別進行偏相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料與臨床特征 OCD組與對照組在性別 構(gòu) 成 （χ2=0.386，P=0.534）、年 齡 （t=-1.658，P=0.101）、受教育年限（t=-0.947，P=0.346）方面無統(tǒng)計學差異。見表1。

2.2 ALFF分析 與對照組相比，OCD組左側(cè)背外側(cè)額上回 （x=-21，y=51，z=9）ALFF值增高有統(tǒng)計學意義（t=4.035，P＜0.001）。兩組其他腦區(qū) ALFF值無統(tǒng)計學差異（P＞0.001）。見圖1。

圖1O C D組與對照組間A L F F值有統(tǒng)計學差異的腦區(qū)（紅色所示部分）

表1 OCD組和對照組社會人口學資料與臨床特征

2.3 FC分析 以左側(cè)背外側(cè)額上回作為種子點進行全腦FC分析，與對照組比較，OCD組左側(cè)背外側(cè)額上回與右側(cè)眶部額下回 （t=3.897，P＜0.001）、左側(cè)扣帶回前部（t=3.370，P＜0.001）、右側(cè)扣帶回前部 （t=4.299，P＜0.001）、 左側(cè)扣帶回中部 （t=3.220，P＜0.001）、 右側(cè)扣帶回中部 （t=4.607，P＜0.001）FC強度增強，OCD組左側(cè)背外側(cè)額上回與左側(cè)島蓋部額下回（t=-4.630，P＜0.001）FC 強度減弱，差異具有統(tǒng)計學意義。見圖2、表2。

圖2O C D組與對照組F C值有統(tǒng)計學差異的腦區(qū)。以左側(cè)背外側(cè)額上回為種子點，與對照組相比，O C D組全腦F C強度增強腦區(qū)：右側(cè)眶部額下回（A）、左側(cè)扣帶回中部（B）、右側(cè)扣帶回中部（C）、左側(cè)扣帶回前部（D）、右側(cè)扣帶回前部（E）。與對照組相比，O C D組全腦F C強度減弱腦區(qū)：左側(cè)島蓋部額下回（F）

2.4差異腦區(qū)與強迫癥狀相關(guān)性 OCD組差異腦區(qū)的ALFF值與強迫癥狀各評分無統(tǒng)計學相關(guān)性（P＞0.05）。OCD組左側(cè)背外側(cè)額上回與左側(cè)島蓋部額下回FC值與強迫思維因子分（r=-0.369，P=0.014）、強迫行為因子分（r=-0.392，P=0.009）及Y-BOCS 總分（r=-0.393，P=0.008）呈負相關(guān)。 其余腦區(qū)FC值與強迫癥狀相關(guān)性無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

背外側(cè)額上回（dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC）參與焦慮等負面情緒調(diào)節(jié)[13-14]和目標導向規(guī)劃、認知重新評價等認知執(zhí)行功能[15-17]。本研究中患者在靜息狀態(tài)下DLPFC的ALFF值增高，即OCD患者在靜息狀態(tài)下表現(xiàn)為DLPFC神經(jīng)元自發(fā)性活動增強。任務(wù)態(tài)fMRI研究表明，使用OCD相關(guān)圖片（如檢查、挑釁性圖片）進行癥狀刺激期間，OCD患者DLPFC的神經(jīng)元活動較對照增強[18-19]，本研究靜息狀態(tài)下結(jié)果與其一致。然而，本研究結(jié)果與有些任務(wù)狀態(tài)下研究結(jié)果不一致，如OCD患者在面對恐懼的調(diào)節(jié)反應(yīng)過程[14,20]，以及在對沖突做出正確反應(yīng)時[21]，左側(cè)DLPFC的ALFF值降低。研究結(jié)果不一致，可能與OCD患者機體所處功能狀態(tài)不同有關(guān)?？傊?，以往極少關(guān)于靜息狀態(tài)下左側(cè)DLPFC的ALFF值改變與強迫癥狀關(guān)聯(lián)的研究，有待于進一步驗證。

本研究還發(fā)現(xiàn)，在以左側(cè)DLPFC為興趣區(qū)的基礎(chǔ)上行全腦FC分析，左側(cè)DLPFC與右側(cè)眶部額下回、左側(cè)扣帶回前部、右側(cè)扣帶回前部、左側(cè)扣帶回中部、右側(cè)扣帶回中部FC增強。這些腦區(qū)定位于前額皮質(zhì)區(qū)和邊緣系統(tǒng)皮質(zhì)區(qū)，屬于與動機相關(guān)的情感/認知功能皮質(zhì)區(qū)[13，22]， 表明OCD患者DLPFC與情感/認知功能皮質(zhì)FC強度較正常對照者增強，提示首發(fā)未服藥OCD患者在靜息狀態(tài)下FC強度增強的這些異常腦網(wǎng)絡(luò)處于情感/認知信息整合功能增強狀態(tài)。有研究表明，DLPFC和眶部額下回（orbitofrontal cortex,OFC）之間的相互作用在認知—情感交互中至關(guān)重要，這種相互作用被干擾可能是精神障礙病理生理機制的組成部分[23]。以往有研究認為DLPFC和OFC可能共同抑制重復(fù)侵入性思維和重復(fù)行為，這兩個腦區(qū)的靜息態(tài)FC增強可能導致其功能失調(diào)，誘發(fā)OCD的臨床癥狀[24]，本研究支持這一研究結(jié)果。SCHLOSSER等[25]在Stroop任務(wù)中研究OCD患者大腦的FC，發(fā)現(xiàn)前扣帶皮層（anterior cingulate cortex，ACC）和DLPFC之間 FC顯著增強，并且顯著增強的FC可能與DLPFC增強抑制過度激活的ACC有關(guān)。

表2 以種子點進行全腦FC分析OCD組與對照組有統(tǒng)計學差異的腦區(qū)

本研究中OCD組左側(cè)DLPFC與左側(cè)島蓋部額下回FC減弱，提示此連接網(wǎng)絡(luò)處于功能抑制狀態(tài)。并且，OCD組左側(cè)DLPFC與左側(cè)島蓋部額下回的FC強度與Y-BOCS中強迫思維因子分、強迫行為因子分及其總分呈負相關(guān)，提示左側(cè)DLPFC與左側(cè)島蓋部額下回的FC強度可能對評估OCD的病情嚴重程度有一定參考。

總之，本研究證實OCD患者靜息狀態(tài)下左側(cè)DLPFC自發(fā)神經(jīng)元活動增強，其與多個腦區(qū)間的FC存在異常，并且和左側(cè)島蓋部額下回的FC與強迫癥狀呈負相關(guān)。本研究立足于OCD患者靜息狀態(tài)，因rs-fMRI的BOLD信號強弱與OCD的自發(fā)神經(jīng)元活動強弱關(guān)系密切，具有明確的病理生理意義，rs-fMRI已成為近年來神經(jīng)影像學研究領(lǐng)域的熱點。本研究主要不足在于未對OCD患者的病程、特征性癥狀和自發(fā)性神經(jīng)元活動的關(guān)系進行考察。未來研究擬進一步增加樣本量，細化特征癥狀，結(jié)合多維度臨床資料進一步探討OCD腦影像學機制。