拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸治療不同類型癲癇病人的療效觀察

癲癇是一組由于大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電導致短暫性大腦功能障礙的慢性疾病癥候群，俗稱羊角風或羊癇風，我國城市癲癇患病率約0.44%，年發(fā)病率約0.035%[1]。目前臨床上對癲癇多采用單種抗癲癇藥物治療，對單藥治療無效者采取聯(lián)合用藥方案[2]。丙戊酸是傳統(tǒng)抗癲癇藥物，拉莫三嗪是新型的抗癲癇藥物，二者聯(lián)合治療癲癇的療效已被臨床研究所證實[3-4]。然而關于二者聯(lián)合用藥治療不同發(fā)病類型的癲癇其治療效果是否存在差異的研究較少，且不同研究者所得出的結論存在一定的差異[5-6]。本研究回顧性分析154例癲癇病人的治療情況，探討拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸治療不同類型癲癇的臨床療效，以期為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年1月—2016年4月在本院采用拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸治療的癲癇病人154例為研究對象。納入標準：依據(jù)中國抗癲癇協(xié)會制定的癲癇診斷標準[7]，經(jīng)核磁共振(MRI)、CT檢查明確診斷；年齡≥18歲，一般資料完整；均已在使用抗癲癇藥物治療，但療效欠佳；每月至少發(fā)病1次者；簽署知情同意書，依從性良好。排除標準：過敏體質或對拉莫三嗪和丙戊酸過敏者；合并顱內腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變及其他系統(tǒng)嚴重疾病影響療效者；未完成本研究中相關調查者；非療效因素導致的所有脫落病例。根據(jù)中國抗癲癇協(xié)會發(fā)布的癲癇分類依據(jù)[7]，將病人分為部分性發(fā)作型(partial seizure，PS)組(55例)、繼發(fā)性全面發(fā)作型(secondarily generalized seizure，SGS)組(43例)、全面發(fā)作型(generalized seizure，GS)組(35例)和Lennox Gastant綜合征(Lennox Gastant seizure，LGS)組(21例)。各組病人的性別、年齡和病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核通過。

表1各組病人一般資料比較

注：各組各項比較，P>0.05

1.2 治療方法 4組病人均給予拉莫三嗪(三金集團湖南三金制藥有限責任公司，生產批號13112508，規(guī)格25 mg)聯(lián)合丙戊酸(甘肅蘭藥藥業(yè)有限公司，生產批號14010810，規(guī)格0.2 g)治療。對入組前使用的抗癲癇藥物中已有丙戊酸且血藥濃度50～100 μg/mL的有效范圍者，直接加用拉莫三嗪；若入組前使用的抗癲癇藥物無丙戊酸，則先服用丙戊酸治療，待血藥濃度達到50～100 μg/mL時逐漸減少其他抗癲癇藥物用量再加服拉莫三嗪。藥物用量：丙戊酸20～30 mg/(kg·d)，分2～3次口服，可根據(jù)病人的耐受程度、病情等情況適當調整劑量；拉莫三嗪初始劑量每次25 mg，1次/日，口服，連續(xù)用藥2周后改為每次50 mg，1次/日，連續(xù)用藥2周后每隔1～2周增大用藥劑量，最大藥物增加劑量50～100 mg，增至100～200 mg/d(分1次或2次服用)維持。所有病人均用藥至獲得最佳療效或至病人不耐受后停藥。

1.3 觀察指標 癲癇發(fā)作頻率：記錄入組前3個月、治療6個月后和治療12個月后各組癲癇發(fā)作頻率。臨床療效：以入組前3個月發(fā)作頻率作為基線，于治療6個月后觀察評價，完全控制：無發(fā)作；顯效：發(fā)作頻率減少≥75%；有效：發(fā)作頻率減少≥50%；無效：發(fā)作頻率減少<75%；惡化：發(fā)作頻率增加≥25%。炎癥因子：于治療前及治療6個月后，清晨抽取空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清白細胞介素-2(interleukin-1，IL-2)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)水平，試劑盒由上海撫生生物科技有限公司提供。不良反應：記錄各組治療期間藥物相關不良反應的發(fā)生率。

2 結 果

2.1 各組癲癇發(fā)作頻率變化情況比較 入組前3個月、治療6個月后癲癇發(fā)作頻率各組組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療6個月后各組癲癇發(fā)作頻率較入組前3個月比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1各組癲癇發(fā)作頻率變化情況比較(±s) 次/月

2.2 各組臨床療效比較 治療6個月后，各組總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.226，P=0.373)。詳見表2。

表2各組臨床療效比較 例(%)

注：各組總有效率比較，χ2=1.226，P=0.373

2.3 各組治療前后炎癥指標比較 治療前、治療6個月后IL-2、IL-6及TNF-α水平各組組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療6個月后IL-2、IL-6及TNF-α水平各組較治療前均顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3各組治療前后IL-2、IL-6及TNF-α水平比較(±s)

與本組治療前比較，1)P<0.05

2.4 不良反應 治療期間4組病人共12例(7.79%)發(fā)生皮疹、頭暈、轉氨酶升高、體重增加、睡眠障礙及月經(jīng)紊亂等，均未給予特殊處理自行緩解。

3 討 論

癲癇作為一種常見的腦部慢性疾病，發(fā)病機制是大腦神經(jīng)元異常放電而引起短暫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，發(fā)病因素與遺傳因素及腦部疾病等有關[8]，臨床上通常表現(xiàn)為意識、行為及自主神經(jīng)等功能異常，病人病程一般較長，對其生活、學習及工作的影響大?？拱d癇藥物治療是臨床上最常用的方式，抗癲癇藥物的用藥方案包括單藥治療和聯(lián)合(最多不超過3種)用藥治療。單藥治療不良反應較少，可避免藥物之間相互作用帶來的影響，且較為經(jīng)濟實惠，但對部分病人難以獲得較滿意的臨床療效。近年來，隨著聯(lián)合用藥技術的開展，聯(lián)合用藥的安全性得到極大肯定，目前對癲癇病人的治療多主張采用聯(lián)合用藥方案[9]。

丙戊酸是一種廣譜類非鎮(zhèn)靜性抗癲癇藥物，具有容易通過血腦脊液屏障的特性，是臨床上常用的傳統(tǒng)抗癲癇藥物之一，其治療癲癇的作用機制是通過抑制γ-氨基丁酸轉化酶和丁酸脫氫酶，激活谷氨酸脫氫酶，提高腦組織中抑制性遞質水平等實現(xiàn)的[10]。拉莫三嗪是三氮雜苯類化合物，是一種新型的抗癲癇藥物，具有較弱的抗葉酸活性，其治療癲癇的作用機制是通過阻滯電壓依賴鈉離子通道抑制大腦異常放電，作用于谷氨酸相關的遞質抑制谷氨酸和天冬氨酸以穩(wěn)定突觸前膜[11]。目前，關于拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸治療癲癇的可行性與有效性已得到臨床研究證實[12]，然而關于二藥聯(lián)合應用治療癲癇時，療效是否會受到不同發(fā)作類型癲癇的影響這一問題，臨床上的相關報道比較少見。

本研究顯示，治療6個月后，PS組、SGS組、GS組、LGS組病人癲癇發(fā)作頻率以及血清IL-2、IL-6、TNF-α水平較治療前均顯著降低(P<0.05)；提示拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸治療癲癇可以顯著降低癲癇發(fā)作頻率，降低炎性因子水平，提高機體免疫力。治療6個月后臨床總有效率、癲癇發(fā)作頻率以及血清IL-2、IL-6、TNF-α水平各組組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；提示拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸治療不同發(fā)作類型的癲癇均可獲得較滿意的效果，其療效不受癲癇發(fā)作類型的影響。在為期6個月的觀察時期內，4組病人共有12例(7.79%)發(fā)生皮疹、頭暈、轉氨酶升高等藥物相關不良反應，不良反應的發(fā)生率較低，提示拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸治療各種發(fā)作類型癲癇的安全性良好。陳戈等[13]研究了拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸治療全身性發(fā)作型(52例)、單純部分發(fā)作型(28例)、復雜部分發(fā)作型(76例)和部分發(fā)作繼發(fā)全身強直痙攣發(fā)作型(41例)癲癇的療效，結果顯示各型臨床療效比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，與本研究結論一致。趙亞[14]研究了拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸治療部分發(fā)作型(44例)、部分繼發(fā)全身發(fā)作型(31例)、全面部分發(fā)作型(24例)和Lennox Gastant綜合征(8例)癲癇的療效，其結果顯示治療6個月后的總有效率Lennox Gastant綜合征組最高，全面部分發(fā)作型組最低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；結果與本研究不一致，原因可能是受樣本含量的影響，其研究中Lennox Gastant綜合征組樣本含量為8例，樣本含量太小可能導致結果失真。

綜上所述，拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸治療不同發(fā)作類型的癲癇均可獲得較滿意的效果，能顯著降低IL-2、IL-6及TNF-α等炎性因子水平，安全性良好，且療效不受癲癇發(fā)作類型的影響，值得臨床重視。