晚期肝細胞癌靶向治療及個性化治療的現(xiàn)狀

劉 淦，孫 杰，張 婷，盧姍姍，向 姣，陸蔭英，白文林

流行病學研究發(fā)現(xiàn)，雖然目前腫瘤總體發(fā)病率、致死率呈下降趨勢，但原發(fā)性肝癌（肝癌）的發(fā)生率、致死率卻下降緩慢，未如預期般顯著。在美國，肝癌的發(fā)生率甚至還在逐年上升[1]；而在中國，肝癌已經(jīng)成為繼肺癌、胃癌后第三大惡性腫瘤，每年中國因肝癌死亡的患者數(shù)更是占到了世界總肝癌致死人數(shù)的50%以上，其中肝細胞癌（hepatic carcinoma, HCC）占到總肝癌的85%～90%[2]。因HCC起病隱匿，缺乏有效的早期診斷方法，臨床上超過50%的患者初診即為中、晚期。考慮到這些患者往往伴有門靜脈侵襲、肝外轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)根治的可能，所以個性化的、系統(tǒng)性抗腫瘤治療成為延緩病情、延長患者生命的主要療法。

1 晚期HCC治療現(xiàn)狀

1.1 晚期HCC系統(tǒng)性治療與分子靶向治療 中、晚期HCC系統(tǒng)性治療包括化學藥物治療（輔助化療）、分子靶向治療和免疫治療等[3]?，F(xiàn)階段，晚期HCC的化學藥物治療（化療）主要包括多柔比星/阿霉素（doxorubicin）和FOLFOX4方案[4]，新型化學治療藥ADI-PEG-20（聚乙醇化的精氨酸琥珀合成酶）[5]有望在不久的將來成為HCC輔助化療的備選藥物。輔助化療具有藥物靶點特異性差，不良反應大等缺點，導致其在臨床治療上存在明顯的局限性。免疫治療因其有效性和安全性在近兩年備受關(guān)注，而且的確給具有相應用藥適應證的HCC患者帶來了希望，但考慮到肝臟復雜的免疫環(huán)境，以及現(xiàn)階段免疫治療靶點的局限性，HCC免疫治療距離大范圍的臨床推廣應用仍有較長的一段路要走[6]。而自索拉非尼（sorafenib）問世以來，分子靶向治療就成為中、晚期HCC患者治療的主流方法，在其后的十幾年間，HCC靶向藥研制在失敗中不斷創(chuàng)新?，F(xiàn)階段，隨著樂伐替尼（lenvatinib）、瑞戈非尼（regorafenib）等一系列新型靶向藥的問世，以分子靶向藥為基礎(chǔ)的晚期HCC治療一、二線藥物新格局逐漸形成。

1.2 精準醫(yī)學與晚期HCC個性化治療 精準醫(yī)學旨在構(gòu)建一個基于分子生物學的人類疾病分類新標準，依據(jù)患者的基因突變等分子層面的信息來設(shè)計不同的臨床研究方案，即以病因為主、解剖部位和病變組織形態(tài)等為輔?！盎@子試驗”提倡用同一種方法治療相同基因突變導致的不同組織的疾病，即異病同治；而“傘型試驗”提倡對于不同基因突變導致的同種組織疾病，根據(jù)基因突變分類后用不同藥物進行治療，即同病異治。精準醫(yī)學要求以基因突變等分子層面的信息作為依據(jù)，實現(xiàn)“同病異治、異病同治”的個性化治療；而晚期HCC具有高度特異性的遺傳特點，同樣要求根據(jù)每個HCC患者自身的遺傳狀況，設(shè)計個性化治療方案。晚期HCC是腫瘤個性化治療理想的“試驗場”，精準醫(yī)學理念也有望在晚期HCC患者的治療中得到實踐。一系列診療新技術(shù)的發(fā)展與普及，更是加速了個性化治療在晚期HCC中的嘗試與發(fā)展。

2 分子靶向治療

分子靶向治療是中、晚期HCC患者臨床治療的主流方法，是在細胞分子水平上，針對明確致癌位點（相應的DNA、RNA、蛋白等）的治療方式。微血管叢生是腫瘤的典型特征[7]，抗血管生成是抗腫瘤藥物的重要靶點，現(xiàn)階段針對HCC的靶向藥物——口服酪氨酸激酶抑制 劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI） 就 是 以血管生成的相關(guān)基因作為靶點研制而成的：如sorafenib靶向酪氨酸激酶受體血管內(nèi)皮細胞生長因子受體1-3（vascular endothelial growth factor receptor 1-3, VEGFR1-3）、血小板衍生生長因子受體β（platelet-derived growth factor receptor,PDGFRβ）和絲 /蘇氨酸激酶 RAF1、BRAF；Lenvatinib靶向VEGFR1-3、成纖維細胞生長因子受體1-4（fibroblast growth factor receptor1-4,FGFR1-4）、RET、KIT、PDGFRα；Regorafenib靶向VEGFR1-3、TIE2、PDGFRβ、KIT、RET、RAF；而VEGFR2、c-MET、RET、AXL、KIT、NTRK等是卡博替尼[cabozantinib（XL184）]的作用靶點；多維替尼（dovitinib）則對FLT3、C-KIT表現(xiàn)出強抑制作用，對FGFR1/3、VEGFR1-4則表現(xiàn)出一定的抑制作用。這些口服TKI藥物均通過抑制新生血管形成，發(fā)揮抗腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移的作用。與多靶點TKI抑制劑不同，雷莫蘆單抗（ramucirumab）是一種靶向VEGFR2的單抗，它通過特異性結(jié)合VEGFR2，阻斷與VEGF配體如VEGF-A/C/D等的結(jié)合，抑制腫瘤血管生成來達到治療效果（如表1所示）。

表1 臨床試驗取得陽性結(jié)果的抗血管生成藥物及其作用靶點Table 1 Anti-angiogenic drugs with positive results in clinical trials and their targets

2.1 獲批的HCC靶向藥

2.1.1 Sorafenib 針對不可手術(shù)的晚期肝癌患者，sorafenib通過抑制癌細胞增殖、腫瘤血管生成來抵抗HCC的進展[8]，從而有效延長患者的中位生存期（median overall survival, mOS）。SHARP臨床試驗是一項III期、多中心、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估sorafenib治療晚期肝癌患者的療效和安全性，該研究在全球入組602例晚期肝癌患者，按照sorafenib組vs. 安慰劑組1∶1進行隨機分組，研究發(fā)現(xiàn)sorafenib組的mOS為10.7個月（安慰劑組為7.9個月），危險比（hazard ratio, HR）為0.69（0.55～0.87）[9]，提示sorafenib療效優(yōu)于安慰劑組。Asian-Pacific是一項Ⅲ期、多中心、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估sorafenib治療亞太地區(qū)晚期肝癌患者的療效和安全性，該研究入組271例亞太地區(qū)晚期肝癌患者，按照sorafenib組vs. 安慰劑組2∶1進行隨機分組，研究發(fā)現(xiàn)sorafenib組的mOS為6.5個月（安慰劑組為4.2個月），HR為0.68（0.50～0.93）[10]，提示在亞洲人群中sorafenib對中、晚期HCC患者的療效同樣優(yōu)于安慰劑組。而薈萃分析發(fā)現(xiàn)sorafenib不能改善HBV感染者生存期[11]，機制研究指出這可能與HBV感染促進胰島素樣生長因子（insulin like growth factor, IGF）、成纖維細胞生長因子（ fi broblast growth factor, FGF）信號激活，導致sorafenib耐藥的產(chǎn)生有關(guān)[12]。而Asian-Paci fi c組患者HBV感染率高，也部分解釋了其在sorafenib治療后mOS較短的原因[11]。綜上，SHARP及Oriental的成功。提示sorafenib可以用于不可手術(shù)的中、晚期肝癌患者，可顯著延長其生存期。由此sorafenib成為第一個獲批的TKI靶向藥，開啟了晚期HCC靶向治療的新時代。

2.1.2 Lenvatinib Sorafenib在獲批之初，因其在HCC患者中的客觀緩解率（objective response rate,ORR）低，嚴重不良反應頻發(fā)而為人所詬病。研究者一致為研究出效果更好、不良反應更小的替代藥物而努力，lenvatinib就是在這種情況下誕生的。臨床前研究階段發(fā)現(xiàn)，與sorafenib不同的是lenvatinib可同時作用VEGF和FGF信號通路，抑制血管生成，從而抑制腫瘤細胞生長。REFLECT是一項國際、多中心、開放標簽、隨機、非劣效性的III期臨床試驗，旨在評估lenvatinib作為一線療法治療不可切除HCC患者的療效和安全性。該研究共入組954例晚期HCC患者，按照lenvatinib組vs. sorafenib組1∶1進行隨機分組，研究證實lenvatinib有不劣于sorafenib的療效：lenvatinib組的mOS為13.6個月，與sorafenib組的12.3個月相當，HR為0.92（0.79～1.06）；Lenvatinib組的疾病無進展生存期（progression-free survival, PFS）為7.4個月，顯著高于sorafenib組的3.7個月；Lenvatinib組的ORR為24.1%，顯著高于sorafenib組的9.2%，且不良反應更小[13]，因此美國FDA于2017年批準lenvatinib為晚期肝癌的一線靶向藥。對該項研究進行深入分層，將研究受試人群局限在中國大陸、中國臺灣、中國香港，評估lenvatinib在HBV感染，門靜脈浸潤、肝外擴散患者療效，研究發(fā)現(xiàn)lenvatinib組的mOS為15.0個月，顯著高于sorafenib組的10.2個月；PFS是9.2個月 vs. 3.6個月（HR為0.55）；疾病進展時間（time to progress, TTP）為11.0個月 vs. 3.7個月 （HR=0.53）；中位治療時間為8.3個月 vs. 3.6個月，提示在中國人群中乙型肝炎相關(guān)性肝癌以及門脈侵犯/肝外轉(zhuǎn)移人群中，lenvatinib優(yōu)勢更為顯著[13]。綜上，lenvatinib將是全球，特別是中國大陸、中國臺灣和中國香港地區(qū)不可切除HCC患者可選擇的一個新的治療藥物。

2.1.3 Regorafenib 在sorafenib治療失敗后的二線藥物研制中，regorafenib、cabozantinib的III期臨床試驗均取得了階段性結(jié)果，填補了二線靶向藥物的空白。RESORCE是一項III期、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，旨在評估regorafenib在sorafenib耐藥患者中的有效性和安全性。研究入組573例晚期HCC患者，按照regorafenib組vs. 安慰劑組2∶1進行隨機分組。研究發(fā)現(xiàn)regorafenib組的mOS為10.6個月（安慰劑組為7.8個月），HR為0.63；PFS為3.1個月，與安慰劑組的1.5個月相比，增加了近1倍，HR為0.46。盡管regorafenib組用藥后不良事件發(fā)生率較安慰劑組高1倍，但總體是安全且可耐受的[14]?？紤]到其臨床效應，美國FDA于2017年4月批準regorafenib作為既往接受過sorafenib治療的HCC患者的二線治療用藥。

2.1.4 Cabozantinib CELESTIAL是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，該試驗招收了760名接受過sorafenib或兩項針對HCC系統(tǒng)性治療且肝臟功能基本正常的晚期HCC患者，按照cabozantinib組vs.安慰劑組2∶1進行隨機分組來評估療效。研究發(fā)現(xiàn)cabozantinib組的mOS為10.2個月（安慰劑組為8.0個月），HR為0.76；PFS為5.2個月（安慰劑組為1.9個月），HR為0.44，患者的mPFS延長了1倍以上；客觀緩解率分別為cabozantinib組4.0%和安慰劑組0.4%（P=0.009）；cabozantinib組疾病控制率（disease control rate,DCR）為64%，高于安慰劑組的33%，藥物治療不良事件發(fā)生率與regorafenib相似[15]。考慮到cabozantinib的顯著療效，2019年1月美國FDA批準其作為單藥療法，治療接受過sorafenib治療的成人HCC患者。

2.2 臨床在研的HCC靶向藥 除已經(jīng)順利完成的III期臨床試驗外，一系列針對新的靶向藥物的臨床試驗正如火如荼地進行。如自主研發(fā)的國產(chǎn)新藥donafini（sorafenib氘代物）已經(jīng)完成II期臨床試驗。入組的106例晚期不可手術(shù)切除的HCC患者被隨機分為0.2 g（0.2 g/次，2次/d）和0.3 g組2組，其mOS分別為12.6個月和11.8個月，16周的DCR為42.5%，總體安全性良好[16]；Dona fi ni的III期臨床試驗在秦叔逵和畢鋒的領(lǐng)導下也已經(jīng)接近完成。因在胃癌中取得良好療效而為人所知的apatinib，其在肝癌II期臨床試驗中也獲得了較好的數(shù)據(jù)，III期臨床試驗正在緊鑼密鼓地推進中，相關(guān)臨床研究結(jié)果也備受期待。而徐建明領(lǐng)銜的SHR-1210（PD1抑制劑）聯(lián)合apatinib（VEGFR2抑制劑）的I期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，在16名接受聯(lián)合用藥的晚期HCC患者中，8名部分緩解，ORR達到50%，且無不可耐受的不良反應發(fā)生，提示其在HCC治療中的潛力[17]。

2.3 潛在的HCC藥物靶點 除了TKI外，F(xiàn)GF19和FGFR4是兩個具有治療潛力的藥物靶點。FGF19在HCC高度擴增，擴增頻率在5%～10%，臨床前研究和I期臨床試驗證明了FGF19安全性與初步療效[18-19]。針對FGFR4的抑制劑BLU-554能夠使FGFR4陽性的HCC發(fā)生反應，使腫瘤出現(xiàn)減退，提示其具有治療HCC的可能[20]。更多靶向藥的研制，不僅能覆蓋更多患者（讓更多人有藥可用），而且將豐富用藥選擇，這無疑是中、晚期HCC患者的福音。

2.4 失敗的HCC靶向藥 盡管現(xiàn)階段出現(xiàn)了多個可供選擇的晚期HCC分子靶向治療藥物，但回顧肝癌靶向藥物研制過程，可謂舉步維艱。在sorafenib研制成功后有長達10年的新藥研制失敗期，包括 sunitinib、brivanib、linifanib等作為不可手術(shù)切除的晚期HCC患者一線用藥，brivanib、everolimus、tivantinib 等 作為 sorafenib治療失敗后晚期HCC患者二線用藥等相關(guān)大型III期臨床試驗（如表2所示）的失?。宦?lián)合用藥的失?。篹rlotinib聯(lián)合sorafenib以及bevacizumab聯(lián)用erolotinib的療效均未優(yōu)于sorafenib單藥治療等[21-22]，在很長的一段時間里為晚期HCC分子靶向藥研發(fā)蒙上了陰影。

表2 失敗的III期臨床試驗Table 2 Failed phase III clinical trials

究其原因，這與肝癌具有高度異質(zhì)性密切相關(guān)。組學研究發(fā)現(xiàn)肝癌中存在大量基因突變、信號通路轉(zhuǎn)導重編程。調(diào)控端粒穩(wěn)定性的端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase,TERT）突變占到總的肝癌突變的60%；TP53、CTNNB1、ARID1A等肝癌中的高頻突變，頻率在10%～30%間；而在其他腫瘤中的高頻突變?nèi)鏚RAS、EGFR等突變，在肝癌中的突變頻率卻較低，均＜5%。換句話說，肝癌突變分子譜中大部分突變是現(xiàn)階段缺乏有效治療手段的，而臨床有相關(guān)應對策略的肝癌突變基因僅占總突變基因的25%左右[23]，存在有效治療藥物的突變則更少。

對于晚期HCC患者而言，考慮到HCC的高度異質(zhì)性，現(xiàn)有的靶向藥物治療主要針對的是與血管生成相關(guān)的基因，有很多未覆蓋到HCC突變靶點，使該類患者無法從這些藥物治療中收益。為了改變這種局面，長期而言，須針對更多靶點研制新型HCC靶向藥，讓更多HCC患者從靶向藥中獲益；短期而言，為了獲得更好的療效，可對每位患者進行遺傳突變特征的檢測，從已有的抗腫瘤藥中尋找合適的藥物，定制個性化的治療方案[24]。

3 基于新技術(shù)的個性化精準治療

新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)推動了晚期HCC患者個性化治療的發(fā)展，其中二代測序技術(shù)（next-generation sequencing, NGS）、人源腫瘤組織異種移植（patient-derived tumor xenograft, PDX）模型已經(jīng)被應用到臨床治療實踐中，其他如條件性重組細胞、類器官等備受矚目的新技術(shù)也在快速發(fā)展中，有望在不久的未來助力臨床個性化治療。

3.1 基于NGS的個性化精準治療 HCC具有高度異質(zhì)性，“同病異治、異病同治”的精準醫(yī)療理念特別適用于HCC患者的個性化治療。Harding[25]主導的一項前瞻性研究指出，在接受sorafenib治療的HCC患者中（n=81），PI3K-mTOR信號通路改變與降低的DCR（8.3% vs. 40.2%），縮短的PFS（1.9個月 vs. 5.3個月）以及mOS（10.4個月vs. 17.9個月）相關(guān)，提示PI3K-mTOR可以作為HCC患者是否適合應用sorafenib進行治療的重要指標。另一項研究指出，在用NGS技術(shù)檢測HCC患者基因譜后發(fā)現(xiàn)，和預期不同，與血管生成、增殖相關(guān)的基因表達如pVEGFR與sorafenib療效間并不存在相關(guān)性，但pERK與微血管侵襲預示著更短的無復發(fā)生存期，容易導致sorafenib治療抵抗，即這兩個特征可以作為sorafenib治療后療效低、預后差的預測指標[26]?，F(xiàn)階段，越來越多HCC患者接受了NGS測序分析 [包括全基因組測序（whole genome sequencing, WGS），全外顯子測序（whole exosome sequencing, WES）等 ]，累積的數(shù)據(jù)提供了較為準確的HCC基因突變、腫瘤驅(qū)動通路等的全景分析[24]，結(jié)合基于基因突變的HCC分子分型研究和預測藥物療效的分子靶標的篩選[27]，可逐步建立基因突變/分子分型與治療方案療效間的關(guān)系，構(gòu)建以基因突變?yōu)樯飿酥疚锏膫€性化診療體系，這將為HCC患者治療藥物的選擇、治療效果的預測及個性化診療方案的制定等提供理論指導與經(jīng)驗借鑒。

3.2 基于PDX模型的個性化用藥指導 在精準醫(yī)療實踐中，PDX模型的研究與應用為腫瘤患者選擇個性化用藥方案提供了借鑒與指導。PDX模型的本質(zhì)是將腫瘤患者的試藥過程放在工具鼠上進行，即：將腫瘤患者的新鮮腫瘤組織移植（異位或原位）到免疫缺陷鼠（NOD/SCID、NRG鼠等）上，在鼠上培育出人的腫瘤組織；再給予模型鼠化療藥物、靶向藥物等，觀察其療效，然后根據(jù)特定藥物在PDX模型上的療效指導患者用藥。盡管該技術(shù)還存在諸多不足，包括PDX模型成瘤率低，試藥周期長，費用昂貴等，但其更接近于人體藥物代謝的優(yōu)點，讓該模型在試藥準確度上要遠遠優(yōu)于體外細胞。除了能更準確地預測腫瘤對藥物的敏感性，指導臨床用藥外，PDX模型的另一大好處是能促進藥物和腫瘤間的共進化，在腫瘤細胞對單藥產(chǎn)生耐藥后，新一輪的試藥能為腫瘤耐藥后選擇新的治療藥物提供借鑒，即可以預測潛在的疾病轉(zhuǎn)歸方向，并提供可行的解決方法。這非常契合將腫瘤作為慢性病進行管理的精準醫(yī)療理念[28]。近些年，PDX模型技術(shù)得到快速發(fā)展，如大鼠PDX模型的問世有望縮短試藥周期[29]，而將人體正常的免疫系統(tǒng)導入免疫缺陷鼠內(nèi)構(gòu)建人源化工具鼠，將使PDX模型用于腫瘤免疫的研究成為可能[30]。這不僅能極大推動腫瘤免疫的研究，而且將為腫瘤患者提供更接近于人體的試藥環(huán)境，更精準地指導用藥。在精準醫(yī)療大環(huán)境下，基于PDX模型的個性化用藥指導值得期待。

3.3 個性化治療理念對臨床藥物試驗的指導意義 新技術(shù)的發(fā)展推動了個性化精準治療理念的普及，進而推動臨床藥物試驗的發(fā)展，“籃子試驗”拯救了一些瀕臨失敗的藥物。Andrew[31]指出，盡管ramucirumab組與安慰劑組在mOS上無顯著差異，但針對AFP＞400 ng/ml的HCC患者，ramucirumab組18個月的生存率為24.5%，顯著優(yōu)于安慰劑組的11.3%，提示ramucirumab可以作為AFP＞400 ng/ml的HCC患者嘗試個性化治療的用藥。同樣的，盡管dovitinib較sorafenib在mOS（8.0個月vs. 8.4個月），TTP（4.1個月vs. 4.1個月）上均無顯著改善，但深入地分層分析發(fā)現(xiàn)，對于可溶性VEGFR1（sVEGFR1）表達在基線水平或肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor, HGF）表達低于中位水平的HCC患者，可以從dovitinib治療中獲益：sVEGFR1組mOS為11.2個月（安慰劑組為 5.7個月），低HGF組mOS為11.2個月，安慰劑組為5.9個月[32]，提示sVEGFR1和HGF表達量可以作為HCC患者嘗試dovitinib個體化治療的依據(jù)。盡管在大型臨床試驗中沒有取得顯著療效，但當入組條件縮小為具有特定指征的HCC患者時（“籃子試驗”通過將具有特定適應證的患者放入“籃子”，讓藥物發(fā)揮其最大作用，也讓患者從治療中受益），ramucirumab和dovitinib這些瀕臨失敗的藥物又重新煥發(fā)生機，它們是晚期HCC個性化精準治療理念在臨床藥物試驗實踐中成功的范例。

4 總結(jié)與展望

以FOLFOX化療，sorafenib、lenvatinib為一線用藥方案，regorafenib、cabozantinib、nibolumab、pembrolizumab（免疫檢查點抑制劑[6]）為二線用藥方案的晚期肝癌藥物梯隊已逐漸形成，顯著豐富了晚期HCC患者的用藥選擇，而ramucirmab、dovitinib等針對特定患者人群的藥物，則為晚期HCC患者用藥提供了良好的補充。同時，在個性化治療理念的倡導下，在NGS、PDX等診療新技術(shù)的推動下，基于HCC患者基因譜的聯(lián)合化療、靶向治療、免疫治療等新療法也在逐漸形成（見圖 1）[33]。

分子靶向治療已經(jīng)成為晚期HCC患者的標準治療方案，盡管研究者一直努力，但現(xiàn)階段HCC靶向藥的患者覆蓋率、藥物有效率依舊低下。多項研究指出，在所有晚期HCC受試患者中，僅有約24%的患者所攜帶的突變是目前臨床上有所研究或有針對性治療藥物的，而剩下76%的HCC突變就目前臨床而言并沒有很好的應對方法[19，23，25]。尋找這部分患者的治療策略與方法是下一步研究的重要突破方向。可以從以下3個方向入手。

4.1 探索治療新靶點 在現(xiàn)階段缺乏有效治療方案的76%肝癌突變分子中篩選出高頻突變分子和信號通路，深入研究其在肝癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸過程中的作用，能夠為新治療靶點的開發(fā)提供指導，為HCC患者治療提供更多的選擇。而隨著精準醫(yī)學的發(fā)展，腫瘤治療模式也從追求根治逐漸向“慢性病管理”轉(zhuǎn)變，隨著更多分子靶向藥的成功研制，更多梯度的用藥選擇在形成，相信在不遠的將來，在實現(xiàn)個性化用藥的同時，能夠像治療慢性病一樣治療腫瘤：即根據(jù)患者遺傳特點選擇特定的治療藥物，產(chǎn)生腫瘤耐藥后，進行新一輪的基因譜檢測，根據(jù)演變后的腫瘤特征選擇另一種藥物進行治療，通過動態(tài)監(jiān)測腫瘤進化，進行管理。

圖1 晚期肝癌系統(tǒng)性治療新局面虛線邊框內(nèi)為免疫檢查點抑制劑Figure 1 New situation of systematic therapy for advanced HCC

4.2 個性化用藥 通過篩選分子標志物，建立特定分子分型與特定藥物間療效、治療相關(guān)不良反應等的關(guān)系，然后與患者基因突變譜進行比對，選擇合適的治療藥物，是指導個性化用藥的重要方向。比如，AFP＞400 ng/ml可以作為HCC患者嘗試選用ramucirumab的依據(jù)；pERK+、pVEGFR+及PI3K-mTOR信號通路改變是容易產(chǎn)生sorafenib耐藥的指征，攜帶該類信號的患者不宜嘗試使用sorafenib進行治療；而攜帶EGFR突變（在肝癌患者中占比低于1%）的肝癌患者，具有使用gefitinib（EGFR靶向藥）的用藥指征時，可以嘗試個性化的用藥方案，等等。隨著分子靶標與對應治療療效間數(shù)據(jù)的積累，生物標志物驅(qū)動的治療會慢慢普及，這將推動個體化精準醫(yī)療真正惠及到每一個HCC患者。

4.3 多維度、多平臺肝癌精準治療 臨床上普遍存在這樣的疑問：“一種治療方案會給晚期HCC患者帶來怎樣的預后？是否可以根據(jù)肝癌分子譜做出預測？”等等。而通過構(gòu)建HCC多維度技術(shù)協(xié)作平臺，集合多個平臺、多個維度的分層數(shù)據(jù)，借助大數(shù)據(jù)總結(jié)、優(yōu)化治療方案，能夠建立基于HCC分子譜的個性化精準診療體系，來明確這些問題。

隨著一系列臨床試驗的穩(wěn)步推進，新技術(shù)的發(fā)展與普及，晚期肝癌精準醫(yī)療將會迎來快速發(fā)展的新時代。這將是廣大腫瘤患者的福音。