兒童使用氨基比林發(fā)生藥品不良反應(yīng)及不良事件文獻(xiàn)分析

鄧冬梅 ，陳小紅，楊 雪，李 斌

(1.解放軍陸軍特色醫(yī)學(xué)中心藥劑科,重慶 400042；2.重慶市婦幼保健院藥劑科臨床藥學(xué)室,重慶 400013)

2013年6月18日香港衛(wèi)生署叫停維C銀翹片，稱其或含禁用成分：非那西丁和氨基比林。此事因一名41歲女患者服用維C銀翹片后發(fā)生橫紋肌溶解癥及低血鉀癥引起。氨基比林于1893年合成，1897年首先在歐洲上市，是一個(gè)使用超百年的老藥。上世紀(jì)20年代以后，有人發(fā)現(xiàn)服用氨基比林的患者陸續(xù)發(fā)生了口腔炎、發(fā)熱、咽喉痛等癥狀，化驗(yàn)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)末梢血中白細(xì)胞，特別是粒細(xì)胞減少[1，2]。證明氨基比林能引起嚴(yán)重的白細(xì)胞減少癥，從而導(dǎo)致感染。截至1934年僅美國(guó)就有1 981人死于本病，1938年，美國(guó)將其從OTC法定藥物目錄中刪除，1977年從處方藥中刪除[3]；丹麥從20世紀(jì)30年代起就禁止使用氨基比林。而我國(guó)仍較普遍地使用含有氨基比林的制劑用于退熱或鎮(zhèn)痛，且對(duì)兒童并無使用限制或警示。故筆者對(duì)國(guó)內(nèi)外兒童使用氨基比林發(fā)生ADR和ADE的案例報(bào)道進(jìn)行系統(tǒng)分析，以此展示氨基比林引起了多少起及何種程度的ADR和ADE。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 使用含氨基比林制劑治療發(fā)生藥品不良反應(yīng)/事件的病例報(bào)道(個(gè)案報(bào)告和系列病例報(bào)告)；② 患者性別、年齡、原發(fā)疾病不限；③含氨基比林制劑劑型不限，給藥方式不限，用藥劑量不限；④文獻(xiàn)類型為中文或英文；⑤納入兒童使用氨基比林制劑發(fā)生ADR及ADE的病例，因《兒科學(xué)》[4]研究對(duì)象為胎兒期至青春期的兒童，故本文納入從胎兒期到青春期的病例。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 文獻(xiàn)類型為綜述、個(gè)人觀點(diǎn)、基礎(chǔ)研究、媒體報(bào)道等；② 未報(bào)道ADR的病例數(shù)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI，自建庫(kù)至2018年3月)、維普(VIP，自建庫(kù)至2018年3月)、萬(wàn)方(自建庫(kù)至2018年3月)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM，自1978年1月至2018年3月)、Pubmed(自建庫(kù)至2018年3月)、Embase(自建庫(kù)至2018年3月)。以檢索詞：氨基比林、安乃近、去痛片、腦清片、氨非咖片、安痛定、優(yōu)散痛、索米痛、酚氨咖敏進(jìn)行主題或題名檢索，同時(shí)以不良反應(yīng)、不良事件、過敏、副作用及副反應(yīng)為自由詞或關(guān)鍵詞進(jìn)行綜合檢索。Pubmed與Embase檢索策略以檢索詞：aminophenazone，aminopyrine，dipyrone，metamizol為自由詞檢索，同時(shí)以adverse drug reaction, drug toxicity進(jìn)行綜合檢索，同時(shí)限制"publication type"為"clinical trial"或者"case reports"。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

采用Endnote X7軟件管理文獻(xiàn)，Microsoft Excel軟件制訂數(shù)據(jù)提取表，主要提取以下內(nèi)容：①文獻(xiàn)發(fā)表年代、作者、刊名；②氨基比林不良反應(yīng)病例性別、年齡；③氨基比林不良反應(yīng)病例原患疾病、合并用藥、用藥劑型與劑量、用藥總天數(shù)和總劑量；④氨基比林不良反應(yīng)所涉及系統(tǒng)、發(fā)生時(shí)間，治療時(shí)間與轉(zhuǎn)歸。由兩名研究者獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取并交叉核對(duì)，如有不同意見，與第三方討論解決。

1.4 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析

根據(jù)提取的數(shù)據(jù)按中、英文分別討論。中文文獻(xiàn)分為去痛片、其他氨基比林復(fù)方制劑、安乃近3類計(jì)算藥品不良反應(yīng)/事件總例數(shù)與構(gòu)成比；英文文獻(xiàn)分為安乃近單藥制劑和其他氨基比林復(fù)方制劑2類計(jì)算藥品不良反應(yīng)/事件總例數(shù)與構(gòu)成比。各類別中，分別按照性別、年齡、原患疾病、涉及系統(tǒng)、嚴(yán)重程度等計(jì)算藥品不良反應(yīng)/事件總例數(shù)與構(gòu)成比。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的一般情況

最終納入1950—2018年報(bào)道氨基比林引起兒童ADR和ADE的文獻(xiàn)207篇，涉及239個(gè)病例；其中，中文文獻(xiàn)182篇，205個(gè)病例，英文文獻(xiàn)25篇，34個(gè)病例(圖1)。中文文獻(xiàn)涉及的藥物包括安乃近、去痛片、復(fù)方氨基比林注射液等含氨基比林的其他氨基比林復(fù)方制劑；英文文獻(xiàn)涉及藥物包括氨基比林單藥以及含氨基比林的其他氨基比林復(fù)方制劑。

2.3 含氨基比林制劑不良反應(yīng)病例的性別及年齡分布

筆者對(duì)239例使用氨基比林發(fā)生ADR和ADE患者的性別和年齡進(jìn)行了分析，除中文文獻(xiàn)中有2例性別不明，男性144例(60%)，女性95例(40%)，男性比例稍高于女性。

《兒科學(xué)》認(rèn)為兒童的生長(zhǎng)發(fā)育是一個(gè)連續(xù)漸進(jìn)的生態(tài)過程，不應(yīng)被人為地割裂去認(rèn)識(shí)對(duì)兒童的分期，實(shí)際工作中將小兒年齡分為胎兒期、新生兒期、嬰兒期、幼兒期、學(xué)齡前期、學(xué)齡期及青春期[4]，根據(jù)不同年齡段對(duì)發(fā)生ADR和ADE的例次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。其中4例為孕婦用藥后對(duì)胎兒造成影響的案例；4例為新生兒用藥后發(fā)生不良反應(yīng)；發(fā)生在嬰兒期(不包含新生兒病例)的有18例；幼兒期案例報(bào)道有33例；學(xué)齡前兒童發(fā)生藥品不良反應(yīng)/事件的有33例；而學(xué)齡期兒童的報(bào)道有28例；由于10～20歲的青春期兒童有97例，考慮青春期年齡跨度較大，對(duì)其分3段進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中，10～14歲有28例，15～18歲有24例，19～20歲有35例。

2.4 按給藥途徑分析

納入的239例使用氨基比林發(fā)生ADR和ADE的患者中，有101例是經(jīng)肌內(nèi)注射(肌注)，其中57例為小于7歲的嬰幼兒及學(xué)齡前兒童，117例為口服給藥，4例為口服加肌注，1例口服加靜脈滴注，1例靜脈滴注，還有2例為滴鼻(安乃近)，其余13例為給藥途徑不詳。在導(dǎo)致死亡的30例病例中，11例為肌注給藥，17例為口服，1例為滴鼻，1例為滴注，1例為滴注加口服；預(yù)后不良的12例病例中，7例口服，4例肌注，1例不詳。

2.5 從給藥劑量分析

非治療用藥(自殺)：中、英文文獻(xiàn)報(bào)道中，用氨基比林制劑進(jìn)行自殺的有4例，其中1例導(dǎo)致死亡，1例結(jié)局不詳，2例好轉(zhuǎn)或痊愈；自殺死亡患者服用了53片腦清片，經(jīng)法醫(yī)鑒定的體內(nèi)藥物濃度顯示氨基比林濃度為68.07 μg/ml。

治療用藥(中文文獻(xiàn))：統(tǒng)計(jì)分析顯示，在超劑量使用去痛片的4例患者中，有新生兒服用半片去痛片、5歲兒童服用2片安乃近片、5歲兒童服用2片去痛片的。將復(fù)方氨基比林注射液(安痛定)成人劑量用于7歲以下兒童的有14例(表1)。

表1 復(fù)方氨基比林注射液超劑量用于7歲以下兒童的病例

注：*不給予氨基比林注射液即表現(xiàn)為乏力、精神萎靡、厭食、惡心、嘔吐、多汗、面色蒼白

2.6 含氨基比林制劑藥品不良反應(yīng)/事件累及器官和系統(tǒng)

在239例使用氨基比林發(fā)生ADR和ADE的報(bào)道中，中文文獻(xiàn)涉及全身多個(gè)器官和系統(tǒng)，按其構(gòu)成比由高到低依次為：皮膚黏膜系統(tǒng)91例(38.08%)，全身反應(yīng)51例(21.34%)，造血系統(tǒng)35例(14.64%)，泌尿系統(tǒng)34例(14.23%)，神經(jīng)系統(tǒng)13例(5.44%)，消化系統(tǒng)7例(2.92%)，心血管系統(tǒng)4例(1.67%)，其他(如電解質(zhì)紊亂、呼吸系統(tǒng)、代謝及免疫疾病)4例(1.67%)，見圖2。英文文獻(xiàn)的ADR構(gòu)成比有所不同，主要集中在血液系統(tǒng)和皮膚黏膜系統(tǒng)，而其他系統(tǒng)的反應(yīng)呈散在分布。

圖2 中文文獻(xiàn)納入藥品不良反應(yīng)/事件病例涉及系統(tǒng)病例分布

2.7 含氨基比林制劑藥品不良反應(yīng)/事件的轉(zhuǎn)歸情況

根據(jù)報(bào)道中對(duì)藥品不良反應(yīng)/事件病例進(jìn)行治療后的結(jié)果，筆者將結(jié)局總結(jié)后歸為死亡、嚴(yán)重后果、治愈好轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)歸不詳4種情況。30例ADR致死病例占中、英文病例總數(shù)的12.55%。導(dǎo)致14例患者嚴(yán)重ADR后果，包括在1987年由宋福蓮[5]報(bào)道的2例孕婦服用安乃近片后，造成胎兒死亡的病例；2002年馬艷軍[6]報(bào)道1例服用安乃近片63 d誘發(fā)白血病的ADR病例； Yetgin[7]2004年報(bào)道的13歲女孩服用安乃近后發(fā)生嚴(yán)重的再生障礙性貧血而致骨髓移植的ADR；白淑霞[8]在2011年報(bào)道的18個(gè)月男童服用1/3片安乃近片后引起爆發(fā)性紫癜，最終導(dǎo)致皮膚出血性壞死，行植皮手術(shù)治療的病例。

使用氨基比林制劑導(dǎo)致兒童死亡的30例報(bào)道中，中文文獻(xiàn)27例(90%)，英文文獻(xiàn)3例(10%)；死因多為過敏性休克、中毒性休克、多臟器衰竭等全身反應(yīng)；從死者年齡來看， 14歲以下有25例，其中學(xué)齡前兒童最多(表2)。

表2 兒童死亡病例的年齡分布

3 討論

我國(guó)1982年雖已淘汰氨基比林單方制劑，但目前仍有大量氨基比林復(fù)方制劑在使用，從國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的含氨基比林的品規(guī)中，能夠查詢到包括安乃近片(氨基比林和亞硫酸鈉結(jié)合的化合物)、復(fù)方氨基比林注射液、去痛片、小兒酚氨咖敏顆粒等9種藥品，共2 372個(gè)品規(guī)。以上藥品均只有國(guó)產(chǎn)藥，無一個(gè)進(jìn)口藥。目前可供使用的小兒解熱鎮(zhèn)痛藥物較安全的有：對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬，且以上兩類藥品有多種劑型、品規(guī)可供選擇。對(duì)于已經(jīng)引起眾多患兒發(fā)生多次嚴(yán)重ADR及ADE的氨基比林制劑，應(yīng)考慮是否盡快淘汰或禁止用于兒童。

由于兒童時(shí)期機(jī)體正處于不斷生長(zhǎng)發(fā)育的特點(diǎn)，且患兒個(gè)體差異、性別差異、年齡差異都很大，各系統(tǒng)功能也是隨年齡增長(zhǎng)不斷成熟，故兒童用藥應(yīng)更加謹(jǐn)慎，一旦發(fā)生ADR或ADE其結(jié)果較成人更為嚴(yán)重。此次筆者主要從給藥途徑、用藥劑量、ADR累及器官、轉(zhuǎn)歸及死亡病例等方面對(duì)氨基比林引起的不良反應(yīng)/事件進(jìn)行了文獻(xiàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)。分析結(jié)果顯示我國(guó)氨基比林不良反應(yīng)/事件的報(bào)道例數(shù)遠(yuǎn)超國(guó)外報(bào)道例數(shù)，筆者認(rèn)為主因在于國(guó)家對(duì)藥品的審核不嚴(yán)格，未能及時(shí)淘汰會(huì)引起嚴(yán)重ADR的藥物；當(dāng)然也與醫(yī)務(wù)人員的不合理用藥及民眾的醫(yī)藥知識(shí)匱乏有關(guān)。筆者對(duì)醫(yī)務(wù)人員的不合理用藥現(xiàn)象做出以下分析與總結(jié)。

3.1 藥物的選擇

9例患者既往有氨基比林或含有氨基比林制劑過敏史。醫(yī)務(wù)人員用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問患者的藥物過敏史，謹(jǐn)慎選擇藥物。

3.2 注射劑混合注射

解天國(guó)[9]在2005年報(bào)道的關(guān)于1例3個(gè)月的男嬰因發(fā)熱、流涕、鼻塞到院治療，給予復(fù)方氨基比林注射液肌注治療，同時(shí)給予肌注利多卡因、地塞米松和氨芐青霉素三者混合的藥物，且未做青霉素皮試，結(jié)果導(dǎo)致患兒因出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血而死亡。給患兒注射多種藥物的混合藥物已引起多例嚴(yán)重ADE，如與柴胡注射液混合注射[10]造成上感患兒用藥后發(fā)生過敏性休克，與慶大霉素混合注射造成腹痛發(fā)燒患兒發(fā)生過敏性休克[11]等。

3.3 多種退熱藥合用

7例患兒在使用含氨基比林制劑的時(shí)候，同時(shí)也使用包括柴胡注射液、對(duì)乙酰氨基酚等解熱藥物；也有同時(shí)使用兩種含氨基比林制劑的病例，如肌注復(fù)方氨基比林注射液的同時(shí)口服安乃近片或去痛片。

3.4 給藥途徑不合理

在最新的復(fù)方氨基比林注射液的說明書禁忌項(xiàng)中寫明：肌注禁用于學(xué)齡前兒童。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，有40例學(xué)齡前兒童因肌注復(fù)方氨基比林注射液導(dǎo)致發(fā)生ADE。

3.5 超說明書劑量給藥

由于給藥劑量與患者年齡、體重、體表面積及病理狀況有關(guān)，而文獻(xiàn)中缺乏體重等重要信息，故主要結(jié)合藥品說明書及患者年齡分析用藥劑量。筆者僅能討論去痛片和復(fù)方氨基比林注射液(因僅去痛片及安痛定注射說明書中提及品規(guī)及最大單次用量)。復(fù)方氨基比林注射液每支含氨基比林0.143 g、巴比妥0.057 g，用量為2 ml/次，6 ml/d；去痛片每片含氨基比林150 mg、非那西丁150 mg、咖啡因50 mg、苯巴比妥15 mg，用量為1～2片/次，1～3次/d，兒童用藥項(xiàng)為：尚不明確。有新生兒因肌注復(fù)方氨基比林注射液1.5 ml導(dǎo)致死亡[12]；1名僅5歲的患兒一次服用了2片去痛片導(dǎo)致嚴(yán)重蕁麻疹[13]。

4 結(jié)論

2017年1月25日，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委體制改革司梁萬(wàn)年司長(zhǎng)在中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院新聞辦公室舉行的政策吹風(fēng)會(huì)上表示，我國(guó)已正式啟動(dòng)《中華人民共和國(guó)藥師法》立法工作。在我國(guó)藥師法即將落地、合理用藥概念越發(fā)深入的今天，我們應(yīng)更加關(guān)注用藥安全性，加強(qiáng)醫(yī)囑審核和攔截，以減少因醫(yī)務(wù)人員不合理用藥造成的ADE。作為一名藥師，以保證用藥安全性為目的，呼吁國(guó)家藥品監(jiān)督管理局對(duì)氨基比林加以關(guān)注，并進(jìn)行權(quán)威的分析評(píng)價(jià)；呼吁盡快淘汰氨基比林這個(gè)已造成眾多兒童發(fā)生嚴(yán)重ADR的藥品。