肥胖2型糖尿病藥物研究進(jìn)展

張 宇，王鵬源，劉 霞

(海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，上海200433)

1 肥胖2型糖尿病

1.1 肥胖2型糖尿病的流行病學(xué)

肥胖2型糖尿病(obesity type 2 diabetes mellitus,O-T2DM)，通常是指體重指數(shù)(body mass index,BMI)達(dá)到超重或肥胖標(biāo)準(zhǔn)、或腰圍(waist circumference,WC)、或腰圍身高比(waist-to-height ratio,WHtR)等指標(biāo)達(dá)到中心型肥胖(central obesity)標(biāo)準(zhǔn)的2型糖尿病。中國(guó)肥胖2型糖尿病的肥胖臨床判斷標(biāo)準(zhǔn)見表1。一般來(lái)說(shuō)，BMI≥25 kg/m2時(shí)，通常也可達(dá)到中心型肥胖的判斷標(biāo)準(zhǔn)，WHtR指標(biāo)在評(píng)價(jià)不胖、過(guò)高或過(guò)矮人群時(shí)更準(zhǔn)確。

表1 中國(guó)肥胖2型糖尿病的肥胖臨床判斷標(biāo)準(zhǔn)

資料來(lái)源：《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》(中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)CDS)；《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)—成人體重判定(WS/T428-2013)》

肥胖是T2DM的主要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，占糖尿病發(fā)病原因的80%～90%，其中中心型肥胖危害性最大。中心型肥胖可導(dǎo)致代謝綜合癥風(fēng)險(xiǎn)提高4～16倍，其中年輕人中心型肥胖更危險(xiǎn)[1]。據(jù)美國(guó)國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查(NHANES)的最新數(shù)據(jù)表明，在美國(guó)新增的T2DM患者中，幾乎所有女性患者和近半數(shù)男性患者因肥胖所致[2]。Colditz等(1995年)長(zhǎng)達(dá)14年的研究數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)男性BMI>25時(shí)糖尿病發(fā)病率顯著增加；在40～49歲男性人群中，BMI>35時(shí)糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比BMI<22的男性高出80倍。女性肥胖更易患糖尿病。例如，似乎體重“正常”的BMI介于23～24 kg/m2的女性，糖尿病風(fēng)險(xiǎn)是BMI為22 kg/m2女性的4倍；減肥超過(guò)5 kg的女性，糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低50%。

中國(guó)人和亞裔人糖尿病患病率高于白人。據(jù)美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心(CDC)的數(shù)據(jù)顯示，在美國(guó)生活的中國(guó)人和亞裔人糖尿病發(fā)生率為9.8%，明顯高于白人糖尿病發(fā)生率(8%)。中國(guó)T2DM患者平均BMI≈25 kg/m2，但白人T2DM患者平均BMI≥30 kg/m2，提示中國(guó)人對(duì)肥胖更易感，因此中國(guó)人微胖或超重者也應(yīng)該嚴(yán)格減肥、控制體重。

按照中國(guó)成人糖尿病患病率11.6%計(jì)算，其中T2DM占90%以上，約1.14億人。中國(guó)肥胖2型糖尿病占T2DM總數(shù)的80%以上，約9120萬(wàn)人。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟和中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)2010年的研究數(shù)據(jù)表明，我國(guó)由糖尿病引起的直接醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)1734億元人民幣，占中國(guó)醫(yī)療總支出的13%。與2002年數(shù)據(jù)相比，糖尿病醫(yī)療費(fèi)用增長(zhǎng)十分迅速，已經(jīng)構(gòu)成嚴(yán)重的社會(huì)負(fù)擔(dān)。

1.2 肥胖對(duì)2型糖尿病的影響

肥胖(尤其是內(nèi)臟脂肪)誘發(fā)胰島素抵抗(insulin resistance,IR)，增加T2DM 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和血糖控制難度[3-4]。研究表明，T2DM 合并肥胖患者與單純肥胖的患者相比,減重并維持更加困難,胰島素水平在肥胖患者體內(nèi)顯著上升,而胰島素具有抑制脂肪分解、促進(jìn)脂肪合成的作用[5]。內(nèi)臟脂肪增加可能是肥胖患者發(fā)生胰島素抵抗的主要原因[6]。肥胖與糖尿病存在的其他代謝異常協(xié)同作用可進(jìn)一步加劇T2DM患者慢性并發(fā)癥的發(fā)生。肥胖是糖尿病腎臟病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可導(dǎo)致慢性腎臟病的惡化[7]。T2DM 合并肥胖使心腦血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)升高[8]。因此,針對(duì)肥胖合并T2DM的患者,在降糖的同時(shí)加強(qiáng)體重管理,對(duì)于預(yù)防糖尿病并發(fā)癥、提高患者生活質(zhì)量具有重要意義。

2 上市降糖藥物對(duì)體重的影響

2.1 目前上市治療2型糖尿病的藥物和分類

現(xiàn)階段治療T2DM的藥物主要為傳統(tǒng)抗糖尿病藥物，包括胰島素及其類似物、磺酰脲類促泌劑、格列奈類促泌劑、噻唑烷二酮類胰島素增敏劑、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑。已上市的新型降糖藥物包括胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like peptide-1，GLP-1：)受體激動(dòng)劑、二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP-Ⅳ：)抑制劑、鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體-2 (Sodium-glucose cotransporter-2，SGLT-2：)抑制劑[9]。

2.2 傳統(tǒng)降糖藥物對(duì)體重的影響

(1)胰島素：是血糖控制最有效的治療方法，HbA1C濃度在使用胰島素治療后降低1.0%～1.5%[10]，但胰島素與低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，尤其是對(duì)老年人的影響尤為明顯。使用胰島素治療的人群平均體重增加4 kg[11]，在某些患者中甚至可達(dá)8～10 kg。

(2)磺酰脲類促泌劑(格列齊特和格列美脲)：通過(guò)刺激β細(xì)胞促進(jìn)胰島素的分泌，可使HbA1C降低1.0%～1.5%[10]。這些藥物與低血糖(與二甲雙胍相比增加了6倍)[12]和體重增加有關(guān)。在英國(guó)前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS)中，用磺脲類治療10年伴有體重增加約5 Kg，格列美脲和格列齊特對(duì)體重增加更為突出。

(3)格列奈類促泌劑(那格列奈、瑞格列奈)：與磺脲類藥物的作用機(jī)制相似，但效果較差，作用時(shí)間較短[13]，可用于需要短效控制血糖或促進(jìn)餐后胰島素分泌的患者的降糖治療[14]。由于是胰島素促泌劑，有輕微增加體重的作用。

(4)噻唑烷二酮類(羅格列酮，吡格列酮)：也被稱為過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPARγ)激動(dòng)劑。單獨(dú)使用這類藥物不會(huì)產(chǎn)生低血糖反應(yīng)，但與磺脲類或胰島素聯(lián)合使用時(shí)可導(dǎo)致體重增加。羅格列酮在"大血管事件中的前瞻性臨床試驗(yàn)"研究中3年體重增加4 kg，在“糖尿病進(jìn)展試驗(yàn)”研究中5年體重增加5 kg，在中心復(fù)合旋轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(central composite orthogonal and rotatable，CCORD )中強(qiáng)化治療目標(biāo)，HbA1c目標(biāo)<6.0%，27.8%的患者中伴隨有體重增加超過(guò)10 kg。

(5)二甲雙胍：通過(guò)減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖，可降低HbA1C1.0%～1.5%[10],減輕體重約1.1 kg[15]，其已被廣泛應(yīng)用于2型糖尿病的一線用藥。但也有大規(guī)模臨床研究認(rèn)為二甲雙胍對(duì)減輕體重?zé)o效。

(6)α-葡萄糖苷酶抑制劑(阿卡波糖，米格列醇)：是通過(guò)延緩碳水化合物在腸道中的吸收來(lái)降低餐后血糖．可以使HbA1C下降0.5%～1.1% ,對(duì)體重的影響呈中性或輕度減輕體重[10]。

2.3 新型降糖藥物對(duì)體重的影響

(1)GLP-1受體激動(dòng)劑(利拉魯肽、艾塞那肽)：會(huì)觸發(fā)GLP-1樣作用，包括增加胰島素分泌、降低胰高血糖素分泌、降低肝葡萄糖輸出、延遲胃排空和增加味覺感應(yīng)[16]。使用這類藥物后，HbA1C濃度降低1.1%～1.6%，體重減輕可達(dá)1.0～3.2 kg[10]，同時(shí)還能減少內(nèi)臟脂肪，且單獨(dú)使用時(shí)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較低[17]，是目前減肥效果較好的降血糖藥物。但均需皮下注射給藥，而且屬于進(jìn)口新藥，價(jià)格昂貴，難以普及應(yīng)用，只適合其他藥物均無(wú)效后的后期治療。

(2)DPP-IV抑制劑(西格列汀、沙格列汀)：通過(guò)增強(qiáng)GLP-1的作用發(fā)揮療效，可降低HbA1C0.4%～1.0%[10]，對(duì)體重影響適中，除了與磺脲類或胰島素聯(lián)合使用外，不會(huì)導(dǎo)致低血糖[16]。

(3)SGLT-2抑制劑(達(dá)格列嗪，坎格列嗪)：通過(guò)抑制腎近端小管中的sGLT-2增加尿糖排泄[18]，可降低HbA1C0.5%～1.0%[10]。與安慰劑組相比，服用曲格列嗪組(78周)的109例患者，體重顯著減輕(0.7～2.2 kg)[19]，且單獨(dú)使用不會(huì)導(dǎo)致低血糖反應(yīng)。明確的不良反應(yīng)是泌尿生殖系統(tǒng)感染。FDA曾發(fā)出骨折及下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)、酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)方面的安全性警告。

常用降糖藥物對(duì)血糖、體重及內(nèi)臟脂肪的作用見表2。

表2 常用降糖藥物對(duì)血糖、體重及內(nèi)臟脂肪的作用[20-22]

注：↓.降低；↑.增加；←→.中性；-.不明確

3 兼具減肥降糖的藥物新靶點(diǎn)

3.1 兼具減肥降糖藥物研發(fā)的意義

肥胖可加重T2DM胰島素抵抗，增加血糖控制的難度。因此，《中國(guó)2型糖尿病合并肥胖管理專家共識(shí)(2015)》指出，2型糖尿病合并肥胖患者的管理應(yīng)降糖、減重雙管齊下。在選擇降糖藥物時(shí)，必須兼顧血糖和體重，即以降糖同時(shí)減輕或不增加體重為宜。然而，目前已經(jīng)上市的降血糖藥物難以滿足降糖和減重的市場(chǎng)需求，尋找兼具降糖、減肥和改善胰島素抵抗的新靶點(diǎn)，并以此研發(fā)新藥，是當(dāng)今糖尿病新藥研發(fā)的重要趨勢(shì)。

3.2 兼具減肥降糖藥物研發(fā)的新靶點(diǎn)

(1)?；o酶A -二酰甘油轉(zhuǎn)移酶(diacylglycerol transferase，DGAT)：為脂肪酸代謝中的關(guān)鍵酶，可能是通過(guò)改變脂肪酸的代謝來(lái)改變能量平衡。研究表明，缺乏這種酶的小鼠對(duì)飲食誘導(dǎo)的肥胖有抵抗力，并且增加胰島素和瘦素敏感性[23]。這些結(jié)果表明，DGAT的抑制劑不僅對(duì)肥胖，而且對(duì)糖尿病可能是一種新的治療靶標(biāo)。

(2)蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(protein tyrosine phosphatases 1B，PTPIB)：其對(duì)胰島素受體及其底物的磷酸化水平起著重要的負(fù)調(diào)控作用。在胰島素誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中，胰島素受體的自身磷酸化是一個(gè)關(guān)鍵的部分，蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸化是由蛋白酪氨酸激酶(PTK)介導(dǎo)的，而磷酸化的去除是由蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(PTP)進(jìn)行的。PTP1B缺陷小鼠與野生型對(duì)照相比，肝臟和肌肉中胰島素受體磷酸化顯著增加，這些動(dòng)物也對(duì)飲食引起的肥胖有抵抗力[24]。這些觀察結(jié)果證明PTP1B作為胰島素的負(fù)調(diào)控因子，將成為2型糖尿病和肥胖干預(yù)的理想治療靶點(diǎn)。

(3)SHIP2(Src homology 2 domain containing inositol 5′-phosphatase2)：為一種脂質(zhì)磷酸酶，研究表明，使用腺病毒介導(dǎo)的野生型SHIP2的表達(dá)抑制了胰島素的活化，從而降低了葡萄糖攝取和糖原合成[25]。SHIP2是胰島素信號(hào)的重要負(fù)調(diào)節(jié)因子，研發(fā)SHIP2抑制劑對(duì)2型糖尿病和肥胖具有治療價(jià)值。雖然內(nèi)源性SHIP2的有效抑制劑尚未確定，但這種藥物的開發(fā)將改善胰島素抵抗而不會(huì)增加體重[26]。

(4)胃抑制多肽(gastric inhibitory polypeptide，GIP)受體：脂肪細(xì)胞上存在功能性GIP，而GIP在脂肪攝取反應(yīng)中大量分泌，從而促進(jìn)膳食脂肪在脂肪組織中的有效沉積，GIP在脂質(zhì)代謝和能量平衡中起著重要的作用[27]。這種效應(yīng)打開了利用GIP受體拮抗劑治療肥胖癥和胰島素抵抗的可能性。

(5)GPR119(G protein-coupled receptor 119)激動(dòng)劑：GPR119主要表達(dá)在胰腺的β細(xì)胞和腸內(nèi)分泌細(xì)胞中，刺激GPR119會(huì)增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的葡萄糖依賴性胰島素分泌增加，腸促胰島素激素GLP-1、GIP和PYY增加[28]。目前公開的關(guān)于GPR119激動(dòng)劑在動(dòng)物模型中作用的數(shù)據(jù)表明，它們可以改善葡萄糖的穩(wěn)態(tài)(無(wú)低血糖風(fēng)險(xiǎn))，同時(shí)限制食物攝入量和體重增加來(lái)治療2型糖尿病和肥胖癥[29]。

(6)大麻素：可以通過(guò)在下丘腦突觸前神經(jīng)元，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放而增加食欲，減少瘦素合成并增加其降解[30]。大麻素受體反向激動(dòng)劑利莫那班有著減肥和改善肥胖相關(guān)代謝并發(fā)癥如2型糖尿病的作用，但是其中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用排除了這種藥物在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用[31]。選擇性阻斷外周大麻素受體可能是未來(lái)研究方向。

(7)鳶尾素：是一種新的多肽激素，它由PGC1α(PPARγ coactivator-1 α)調(diào)節(jié)，從肌肉分泌到血液中，激活脂肪組織中的熱原作用，增加能量消耗。實(shí)驗(yàn)表明，鳶尾素可以提高高脂喂養(yǎng)小鼠的葡萄糖耐量，外源性給予鳶尾苷會(huì)誘導(dǎo)皮下脂肪的褐變和產(chǎn)熱，降低肥胖和胰島素抵抗[32]。它是一種內(nèi)源性激素，可以很容易地使用重組DNA技術(shù)克隆生產(chǎn)，具有治療糖尿病和肥胖癥的應(yīng)用前景。

(8)單酰基-O-?；D(zhuǎn)移酶1(monoacylglycerol-O-acyltransferase 1，MOGAT1)：在正常小鼠小腸單酰甘油?；D(zhuǎn)移酶(monoacylglycerol acyltransferase，MGAT)中活性最高，在肝臟最低，然而肝MOGAT1的表達(dá)隨著2型糖尿病的進(jìn)展而增加[33]。在db/db和飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠中發(fā)現(xiàn)了MOGAT1在肝臟中的表達(dá)上調(diào),這是早期發(fā)生的2型糖尿病合并脂肪肝和肥胖的原因[34]。抑制MGAT從而替代三酰甘油生物合成應(yīng)是治療代謝紊亂的創(chuàng)新藥物靶標(biāo)。

(9)KRAS基因誘導(dǎo)的肌動(dòng)蛋白相互作用蛋白(KRAS-induced actin-interacting protein，KRAP)：最初被認(rèn)為是結(jié)直腸癌基因調(diào)控的基因之一[35]。實(shí)驗(yàn)證明KRAP基因敲除(KRAP-KO)小鼠表現(xiàn)出代謝率增加、肥胖降低、葡萄糖耐量改善，更重要的是，在高脂飲食下KRAP-KO小鼠相比于對(duì)照組小鼠體重增加幅度和胰島素抵抗減少，脂肪肝形成程度降低[36]。KRAP可作為肥胖和糖尿病的藥物靶標(biāo)。

(10)蛙皮素受體亞型3(bombesin receptor subtype 3，BRS-3)：實(shí)驗(yàn)證明基因敲除小鼠可引發(fā)一連串激素失調(diào)，從而導(dǎo)致肥胖，糖尿病，高血壓和各種代謝異常[37]。然而BRS-3受體的分布還沒有被充分研究，需要解決的一個(gè)重要問(wèn)題是BRS-3激動(dòng)劑是否需要通過(guò)中樞發(fā)揮降糖減肥作用。

(11)脂聯(lián)素：為一種主要由脂肪組織分泌的氨基酸蛋白，血清脂聯(lián)素水平隨肥胖而降低，與胰島素敏感性呈正相關(guān)[38]。人類和嚙齒類動(dòng)物模型的研究證明脂聯(lián)素是調(diào)節(jié)胰島素敏感性、葡萄糖和脂質(zhì)代謝以及心血管穩(wěn)態(tài)的重要蛋白[39]。脂聯(lián)素替代療法可能會(huì)在治療肥胖、胰島素抵抗等方面提供潛在的多用途治療靶點(diǎn)。

(12)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21)：為一種有效的內(nèi)分泌代謝調(diào)節(jié)劑，能夠提高脂肪細(xì)胞葡萄糖的攝取，研究表明胰島素顯著增加血清和肌肉中FGF21 的表達(dá)[40]。FGF21的表達(dá)需要借助跨膜β-Klotho(KLB)作為輔助因子。在動(dòng)物和人體模型研究中發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的肌肉和血清中FGF21水平升高，在肥胖個(gè)體的脂肪組織中KLB降低，F(xiàn)GF21抵抗可能會(huì)降低KLB在白色脂肪組織中的表達(dá)，表明肥胖是FGF21抵抗?fàn)顟B(tài)[41]。需要進(jìn)一步的研究FGFR表達(dá)在2型糖尿病和肥胖中的潛在不良后果。

(13)甲硫氨酸氨肽酶2(methionine aminopeptidase 2，MetAP2)抑制劑：為一種很有前途的治療糖尿病、肥胖及相關(guān)代謝紊亂的物質(zhì)。MetAP2抑制劑的獨(dú)特之處在于，它們通過(guò)影響脂肪代謝、脂肪酸合成和脂肪儲(chǔ)存從而顯著減少體脂和改善血糖控制[42]。ZGN-1061是一種新的、強(qiáng)效的、選擇性的MetAP2酶抑制劑，在飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗肥胖小鼠中，ZGN-1061比對(duì)照組減輕了25%的體重，同時(shí)在肥胖癥和心臟代謝疾病的模型中保持相似的代謝功效[43]。ZGN-1061改善了貝洛非尼的臨床試驗(yàn)中發(fā)生靜脈血栓栓塞的嚴(yán)重不良反應(yīng)，在人體中的有效性和安全性需要進(jìn)一步研究[43]。

(14)Xenin-25：為腸內(nèi)K細(xì)胞分泌的25氨基酸肽類激素，是一種葡萄糖依賴性促胰島素多肽[44]。在糖尿病肥胖動(dòng)物模型中已經(jīng)評(píng)估了Xenin-25和相關(guān)類似物的有益影響。研究顯示其具有調(diào)節(jié)胰島素、胰高血糖素分泌和降低體重的作用，重要的是可提高β-細(xì)胞存活[45]。但是目前還沒有找到Xenin-25的特異性受體。進(jìn)一步研究Xenin-25和相關(guān)肽對(duì)糖尿病的治療潛力是完全必要的。

(15)脂肪酸結(jié)合蛋白(adipocyte fatty acid binding protein 4，F(xiàn)ABPs)：為一類同源性小分子胞質(zhì)蛋白質(zhì)，F(xiàn)ABP4是FABPs家族中最具特征的亞型，主要存在于脂肪組織和巨噬細(xì)胞中。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)ABP4在調(diào)控膽固醇代謝以及炎癥反應(yīng)中起重要作用[46]。抑制FABP4的表達(dá)和作用，能夠有效改善外周的胰島素抵抗，保護(hù)胰島B細(xì)胞功能，而且對(duì)糖脂代謝產(chǎn)生有益的效應(yīng)。

(16)ORM(orosomucoid)：即α1酸性糖蛋白，一種急性期蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，缺乏ORM1的小鼠表現(xiàn)出異常的能量平衡，其特點(diǎn)是體重、體脂增加，糖耐量異常。升高的ORM水平與體重指數(shù)、機(jī)體脂肪含量、循環(huán)瘦素水平和胰島素水平相關(guān)[47]。ORM可通過(guò)瘦素受體調(diào)節(jié)食物攝取和能量平衡以響應(yīng)營(yíng)養(yǎng)狀況[48]，外源性給予ORM可以降低體重，改善機(jī)體胰島素抵抗。調(diào)節(jié)ORM的表達(dá)是一種新的治療肥胖癥和相關(guān)代謝紊亂的策略。

(17)膽汁酸：其在血糖調(diào)節(jié)中起著重要的作用，脂肪和能量代謝通過(guò)激活核膽汁酸法尼酯X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)和膜G蛋白偶聯(lián)受體(Takeda G protein-coupled receptor 5，TGR5)產(chǎn)生作用。腸FXR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活或抑制已被證明可以改善胰島素和葡萄糖的敏感性和能量代謝，從而預(yù)防糖尿病、肥胖癥和非酒精性脂肪肝[49]。這2種膽汁酸激活受體可協(xié)同刺激GLP-1分泌，改善肝臟代謝[50]。FXR和TGR5雙激動(dòng)劑可能具有治療糖尿病和肥胖的潛力。

肥胖與2型糖尿病互為因果。肥胖可引起胰島素抵抗和慢性炎癥狀態(tài)，胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致2型糖尿病發(fā)生發(fā)展。肥胖2型糖尿病的管理形式非常嚴(yán)峻，基于新靶點(diǎn)的兼具減肥降糖的新藥研發(fā)，具有重要意義。