經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后亞急性支架內(nèi)血栓形成并發(fā)肝功能異?；颊叩乃帉W服務

黃 瑩，孫 力，范 瑞

(1.新疆第二師庫爾勒醫(yī)院藥劑科，新疆 庫爾勒 841000；2.新疆自治區(qū)人民醫(yī)院藥學部，新疆臨床藥學研究所，新疆 烏魯木齊 830000；3.新疆第九師醫(yī)院藥劑科，新疆 塔城 834600)

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)是目前冠心病治療的重要手段，支架內(nèi)血栓形成是其術(shù)后嚴重并發(fā)癥之一。通過臨床藥師參與1例PCI術(shù)后亞急性支架內(nèi)血栓形成并發(fā)肝功能異?；颊叩乃幬镏委煼治龊退帉W監(jiān)護，從藥物選擇、藥物相互作用和藥品不良反應等方面，探討臨床藥師在促進患者個體化用藥和保證患者用藥安全中發(fā)揮的作用。

1 病例資料

患者女性，47歲，維吾爾族，身高165 cm，體重70 kg。既往病史：確診高血壓病3個月，未服用降壓藥。無肝炎、結(jié)核等家族遺傳病史；無食物、藥物過敏史；否認輸血、飲酒史?；颊哂? h前無明顯誘因出現(xiàn)胸痛，赴新疆維吾爾自治區(qū)醫(yī)院就診。入院查體：體溫36.7 ℃，脈搏82次/min，呼吸16次/min，血壓147/92 mmHg。心電圖示急性非ST段抬高型心肌梗死，肌酸激酶(CK)2589 U/L、肌酸激酶同工酶(CK-MB)292 ng/ml、肌鈣蛋白I(cTnI)68.2 ng/ml，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)57 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)281 U/L。

入院診斷：①急性非ST段抬高型心肌梗死；②高血壓3級(很高危組)。

2 治療經(jīng)過

入院后給予患者硝酸甘油注射液30 mg，微量泵泵入(ivvp)，臨時使用1次(st)擴張冠狀動脈，依諾肝素注射液40 mg，皮下注射(ih)，q12h抗凝，阿司匹林腸溶片100 mg，po，qd+硫酸氫氯吡格雷片75 mg，po，qd雙聯(lián)抗血小板，瑞舒伐他汀鈣片20 mg，po，qn調(diào)脂，注射用蘭索拉唑30 mg，ivgtt，bid預防應激性潰瘍等治療。入院10 h后行PCI術(shù)，造影示左前降支(LAD)近段完全閉塞，植入支架1枚，術(shù)后造影見支架內(nèi)無殘余狹窄，心肌梗死溶栓治療臨床試驗(TIMI)血流3級。同時，用靜脈泵給予注射用鹽酸替羅非班12.5 mg，持續(xù)24 h；術(shù)后停用依諾肝素注射液，加用琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg，po，qd、鹽酸貝那普利片10 mg，po，qd抗心肌缺血，螺內(nèi)酯片20 mg，po，qd+呋噻米片20 mg，po，qd利尿。第5天(術(shù)后第4天)，患者再發(fā)胸痛。心電圖示下壁、前壁心梗圖形，ST-T改變。復查CK 676 U/L，CK-MB 20.3 ng/ml，考慮為亞急性支架內(nèi)血栓形成。再次行造影提示LAD近段原支架內(nèi)完全閉塞，TIMI血流0級，支架近端及遠端可見夾層影及血栓影。術(shù)中給予患者靜脈推注普通肝素注射液7 000 U，用靜脈泵給予患者注射用鹽酸替羅非班12.5 mg，術(shù)后持續(xù)使用24 h，并在球囊輔助下于原支架近端病變處再置入支架1枚。復查造影見狹窄消失，TIMI血流3級。停用鹽酸替羅非班后，給予患者依諾肝素注射液40 mg，ih，q12h抗凝。行CYP2C19基因型檢測，結(jié)果示患者基因型為CYP2C19*1/*2，中等代謝。調(diào)整硫酸氫氯吡格雷片劑量為150 mg，po，qd。臨床藥師建議將蘭索拉唑30 mg，ivgtt，bid換為對氯吡格雷作用影響較小的泮托拉唑40 mg，ivgtt，qd。醫(yī)囑采納建議。第7天，患者ALT 176 U/L，AST 197 U/L，白蛋白32.1 g/L。完善檢查排除病毒性肝炎。臨床藥師建議用替格瑞洛90 mg，po，bid替代氯吡格雷150 mg，po，qd，并減少瑞舒伐他汀劑量為10 mg，po，qn。醫(yī)囑采納建議。第8天，患者ALT 111 U/L，AST 69 U/L。加用雙環(huán)醇片50 mg，po，tid保肝,停用依諾肝素鈉注射液。第10天，患者ALT 80 U/L，AST 57 U/L；CK 119 U/L，CK-MB 1.59 ng/ml。患者未再出現(xiàn)胸悶、胸痛癥狀，病情較穩(wěn)定，于第11天由心臟重癥監(jiān)護病房轉(zhuǎn)至普通病房，繼續(xù)觀察治療。

3 分析與討論

3.1 患者支架內(nèi)血栓形成的原因及抗血小板方案調(diào)整分析

亞急性支架內(nèi)血栓的危險因素主要是支架貼壁不良和抗血小板治療不充分[1]。就本例患者而言，導致其支架內(nèi)血栓形成最可能的原因是抗血小板治療不充分，具體原因分析如下。

3.1.1首次PCI術(shù)前未給予負荷劑量的氯吡格雷

《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南》(2016，簡稱指南)指出，對于非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征(NSTE-ACS)患者PCI圍術(shù)期的抗栓治療，PCI術(shù)前應給予患者口服阿司匹林腸溶片負荷劑量100～300 mg的基礎上加1種P2Y12受體拮抗劑(如氯吡格雷負荷劑量600 mg)，該患者首次PCI術(shù)前未給予負荷劑量氯吡格雷。充分的抗血小板治療對于心肌梗死患者的疾病進展及預后有重要意義，本病例中患者無高危出血風險等禁忌證，入院后醫(yī)師未按照心血管專科診療規(guī)范于首次PCI術(shù)前給予患者負荷劑量的氯吡格雷，體現(xiàn)出醫(yī)師執(zhí)行指南的依從性較低，需加強指南的學習和實踐，縮小臨床治療實踐與指南之間的差距。

3.1.2患者CYP2C19基因突變致氯吡格雷抵抗

患者PCI術(shù)后足劑量服用雙聯(lián)抗血小板藥物，聯(lián)合依諾肝素抗凝，用藥依從性良好。考慮該患者可能存在氯吡格雷抵抗現(xiàn)象。氯吡格雷為前體藥物，主要通過由CYP2C19編碼基因的代謝酶控制并發(fā)揮抗血小板聚集作用，而CYP2C19代謝酶存在基因多態(tài)性，中國人群CYP2C19基因突變頻率較高[2]。Sibbing等[3]通過對2485例冠脈支架置入患者隨訪研究發(fā)現(xiàn),攜帶*2等位基因的患者主要心血管不良事件發(fā)生率明顯高于純合子CYP2C19*1的野生型,結(jié)果提示CYP2C19基因多態(tài)性與冠脈支架植入患者的氯吡格雷抵抗及臨床不良事件有相關性。該患者基因型為CYP2C19*1/*2，中等代謝。導致氯吡格雷腸道中轉(zhuǎn)運下降及在肝臟中生物轉(zhuǎn)化能力減弱，常規(guī)劑量的氯吡格雷無法有效轉(zhuǎn)化為其活性產(chǎn)物而發(fā)揮抗血小板作用，導致患者血栓形成風險明顯增加。

3.1.3氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的相互作用致氯吡格雷抵抗

在以往氯吡格雷抵抗的機制研究中發(fā)現(xiàn)，藥物相互作用有較大占比，尤其是與PPI之間的相互作用。有研究表明PPI會增加PCI術(shù)后再次發(fā)生心血管負性事件的風險，建議謹慎選擇聯(lián)合用藥，盡可能避免相關負性事件的發(fā)生[4]。另一項研究表明，蘭索拉唑聯(lián)合氯吡格雷對負性心血管事件的發(fā)生率影響最大[5]。而泮托拉唑具有獨特硫酸化代謝旁路，當與氯吡格雷聯(lián)用時，可通過旁路代謝而不干擾氯吡格雷體內(nèi)轉(zhuǎn)化，對氯吡格雷作用影響較小[6]。故臨床藥師建議將蘭索拉唑調(diào)整為泮托拉唑。

綜上所述，該患者支架內(nèi)血栓形成的最主要原因可能是抗血小板治療不充分。醫(yī)囑給予患者雙倍劑量的氯吡格雷后發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，不能排除氯吡格雷引起的罕見肝損害，臨床藥師建議用替格瑞洛90 mg，po，bid替代氯吡格雷150 mg，po，qd。醫(yī)生采納建議。替格瑞洛是一種可逆的P2Y12受體拮抗劑，吸收快，不受CYP2C19基因影響，其抗血小板作用迅速，與氯吡格雷相比，抗血小板作用更迅速、有效并持久，對于CYP2C19弱代謝型患者，其療效明顯優(yōu)于氯吡格雷[3]。

3.2 患者肝功能異常的原因分析

患者入院時肝功能正常。二次PCI術(shù)后第3天發(fā)現(xiàn)ALT、AST超過正常值的3倍以上，具體肝功能指標變化見圖1。在排除病毒性肝炎后，經(jīng)查閱文獻，臨床藥師考慮與該患者的用藥情況和疾病進展相關。

圖1 患者PCI術(shù)后肝功能指標變化

3.2.1藥物因素

薈萃分析顯示，急性冠脈綜合征(ACS)患者PCI術(shù)前給予高劑量瑞舒伐他汀(20或40 mg/d)可顯著減少術(shù)后主要心血管不良事件[7]。張?zhí)m芳等[8]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前給予20 mg瑞舒伐他汀可顯著改善急性ST段心肌梗死(STEMI)患者PCI術(shù)后冠狀動脈血流，保證心肌組織灌注，減少心肌缺血再灌注損傷。李宏松等[9]的研究結(jié)果表明，PCI術(shù)前應用負荷劑量瑞舒伐他汀可降低急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者再灌注心律失常發(fā)生率。而在指南中也明確指出，ACS患者無論是否接受PCl治療，無論基線膽固醇水平高低，均應及早服用他汀類藥物，但目前缺少硬終點高質(zhì)量隨機對照試驗證據(jù)支持在這些患者PCI術(shù)前早期使用負荷高劑量他汀類，亞洲與我國的研究結(jié)果顯示PCI術(shù)前使用負荷劑量他汀類不優(yōu)于常規(guī)劑量，不建議對ACS患者PCI術(shù)前使用負荷劑量他汀類。醫(yī)囑在首次PCI術(shù)前過早給予患者負荷劑量瑞舒伐他汀鈣片20 mg，po，qn，可能會增加患者不良反應的發(fā)生率。綜上所述，結(jié)合患者情況，筆者推薦ACS患者PCI術(shù)前使用常規(guī)劑量他汀類藥物即可。而對于PCI術(shù)后患者，往往需要常規(guī)劑量倍增的他汀類，但隨著劑量的增加,他汀類藥物的不良反應也會增加。他汀類藥物最常見的不良反應即轉(zhuǎn)氨酶升高，且這種轉(zhuǎn)氨酶升高通常無癥狀，并表現(xiàn)為劑量依賴性[10]。一項上市后藥物的監(jiān)測結(jié)果表明,瑞舒伐他汀較普伐他汀、阿托伐他汀有較高的蛋白尿及肝臟損傷等不良反應[11]。Giuseppe等[12]也發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀對肝臟有毒性，認為瑞舒伐他汀較其他的他汀類具有更強的肝臟選擇性和有效性，暗示了瑞舒伐他汀有較高的肝臟毒性。同時，該患者還存在低蛋白血癥，可能造成瑞舒伐他汀結(jié)合型濃度低、游離型濃度高，進而導致肝損傷。另外患者應用瑞舒伐他汀的同時，還合用了其他藥物，經(jīng)查閱文獻，低分子量肝素與他汀類藥物合用有引起轉(zhuǎn)氨酶升高的文獻報道[13]。一項回顧性分析也發(fā)現(xiàn)低分子量肝素與他汀類藥物合用可致轉(zhuǎn)氨酶升高，兩者可能有協(xié)同效應[14]。

除此之外，還發(fā)現(xiàn)氯吡格雷和美托洛爾有罕見肝損害的報道[15-16]。首次PCI術(shù)后患者開始服用琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg，po，qd，且住院期間一直未停用。但患者在服用氯吡格雷150 mg，qd，2d后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，而停用氯吡格雷，更換替格瑞洛后次日，轉(zhuǎn)氨酶即下降。與此同時，醫(yī)囑還采取了停用依諾肝素、減量瑞舒伐他汀和加用保肝藥物治療的處理，根據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)測中心制定的藥品不良反應因果關系判斷標準，氯吡格雷關聯(lián)性評價結(jié)果為可能，美托洛爾關聯(lián)性評價為可能無關。

3.2.2患者疾病進展致轉(zhuǎn)氨酶升高

患者支架內(nèi)血栓后3 d發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，考慮也可能與疾病進展相關。支架內(nèi)血栓后，心肌壞死、血流動力學不穩(wěn)定造成可逆性的肝損害，導致心肌及肝臟的ALT及AST釋放入血，致使血清ALT及AST水平升高。AST 4～10 h上升，20～30 h達到峰值，維持3～6 d，而ALT的升高時間較AST后移，且維持1～6 d[17]。

綜合以上因素，無法明確判定是哪一種藥物引起的轉(zhuǎn)氨酶升高。其轉(zhuǎn)氨酶升高可能是多種因素共同作用的結(jié)果：PCI術(shù)后繼發(fā)支架內(nèi)血栓，伴有低蛋白血癥，強化他汀類的同時還并用了依諾肝素、氯吡格雷等藥物，疾病進展及藥物因素均有可能導致患者轉(zhuǎn)氨酶升高。臨床藥師建議停用氯吡格雷、依諾肝素，改用替格瑞洛，并建議給予瑞舒伐他汀減量。醫(yī)囑采納建議，患者轉(zhuǎn)氨酶下降明顯。

3.3 關于他汀類藥物選擇的分析

他汀類藥物因能安全有效地降低膽固醇、穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊，目前已成為抗動脈粥樣硬化、降低心血管疾病風險的基石，但用所有他汀類藥物治療均可引起肝酶升高。臨床常用的他汀類藥物有辛伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀及瑞舒伐他汀。辛伐他汀需經(jīng)肝臟CYP3A4酶代謝，屬于中強度他汀，且易引起肝酶升高，該患者不宜使用；普伐他汀雖無需肝臟代謝，蛋白結(jié)合率低，但其代謝物無活性，且降脂作用較弱，也不推薦使用；匹伐他汀很少經(jīng)肝臟CYP2C9代謝，與P450酶系相關的藥物合用很少發(fā)生相互作用，且半衰期較長，較低劑量(2 mg)即可降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平30%～50%，綜合安全性和有效性，該患者可考慮使用該藥；阿托伐他汀也需經(jīng)肝臟CYP3A4酶代謝，屬于強效他汀，也易引起肝酶升高。對于該患者，為了更好地進行心血管事件的二級預防，筆者建議仍使用強效他汀，即阿托伐他汀和瑞舒伐他??；患者肝酶升高可能是多因素造成的，也并不能確定是他汀類藥物引起的肝酶升高。因此，在該患者用藥期間，可重點監(jiān)測患者肝酶，如患者轉(zhuǎn)氨酶升高持續(xù)>3倍正常高限值，則可考慮停用他汀，待肝酶正常后再考慮繼續(xù)或換用其他的他汀類治療。而此患者經(jīng)過停用氯吡格雷、依諾肝素及減量瑞舒伐他汀后，轉(zhuǎn)氨酶下降明顯，可繼續(xù)使用瑞舒伐他汀治療。

4 藥學監(jiān)護與用藥教育

4.1 藥學監(jiān)護

為提高臨床治療效果、改善患者生活質(zhì)量，臨床藥師協(xié)同醫(yī)護人員從療效及藥物安全性兩方面對患者進行藥學監(jiān)護，主要包括：①療效監(jiān)護：密切監(jiān)護患者癥狀體征及相關實驗室檢查結(jié)果，關注患者胸痛癥狀緩解情況，心電圖轉(zhuǎn)歸情況，心肌損傷標志物恢復情況，血脂、血壓、心率等指標的改善情況。②不良反應監(jiān)護：患者PCI術(shù)后使用阿司匹林和氯吡格雷口服，替羅非班靜脈泵入/依諾肝素皮下注射三聯(lián)抗栓治療，大大增加患者出血風險，應關注患者是否有出血的不良反應，且需監(jiān)測患者的凝血功能及血小板計數(shù)。此外，替格瑞洛可能會導致患者出現(xiàn)呼吸困難、緩慢型心律失常等不良反應，需監(jiān)護患者有無呼吸困難癥狀。應用瑞舒伐他汀期間需監(jiān)測肝功能。服用利尿劑期間，監(jiān)測患者電解質(zhì)，尤其是血鉀水平。

4.2 用藥教育

支架植入術(shù)后需長期規(guī)律服用抗血小板藥物預防血栓形成，告知患者PCI術(shù)后抗血小板治療時必須長期服用阿司匹林，替格瑞洛需服用12個月，每日固定時間服藥，如有漏服需在4 h內(nèi)補服。告知患者瑞舒伐他汀需堅持長期服用，出院后定期監(jiān)測血脂，控制LDL-C<1.8 mmol/L。美托洛爾和貝那普利可提高心肌梗死患者生存率，可采用最大耐受劑量長期服用?；颊吖谛牟『喜⒏哐獕海柽M行有效的血壓和心率管理，控制血壓<140/90 mmHg(收縮壓不低于110 mmHg)，心率在55～65次/min。囑其注意觀察有無皮膚瘀斑、牙齦出血、黑便、肌痛等情況發(fā)生，定期監(jiān)測心肌損傷標志物、肝功能、血脂水平，出現(xiàn)不適癥狀及時就醫(yī)。嚴格控制飲食，宜以清淡、低糖、低脂飲食為主，適量運動，并保持樂觀積極的心態(tài)。

5 小結(jié)

支架內(nèi)血栓形成是PCI術(shù)后嚴重的并發(fā)癥之一，處理不當或不及時可能危及患者生命，其誘發(fā)因素復雜，而藥物因素可能是導致患者亞急性支架內(nèi)血栓形成的重要原因。CYP2C19基因多態(tài)性可影響氯吡格雷的體內(nèi)代謝過程，與患者的臨床轉(zhuǎn)歸和終點事件密切相關，該患者發(fā)生亞急性支架內(nèi)血栓，其抗血小板治療就顯得尤為重要。本案例中臨床藥師發(fā)揮自身專業(yè)所長，協(xié)助醫(yī)師調(diào)整患者藥物治療方案，并做好藥學監(jiān)護和用藥教育，充分體現(xiàn)了臨床藥師在治療團隊中的重要作用。