丁苯酞聯(lián)合依達拉奉治療急性腦梗死合并腦微出血的療效觀察

吳志元，黃振華，鐘守磊，黃金鳳，黃玉華 （廣東省廉江市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東廉江 524400）

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是一種以高致殘率、復(fù)發(fā)率、病死率為特點的常見腦血管疾病[1]，其中ACI合并腦微出血(cerebral mierobleeds，CMBs)的構(gòu)成比約50%[2]。雖然早期溶栓治療仍然是治療ACI合并CMBs最為有效的手段，但是很多患者就診時已超過溶栓治療時間窗，同時ACI合并CMBs患者溶栓治療的出血性轉(zhuǎn)化風險較高，導(dǎo)致溶栓治療在ACI合并CMBs患者中的應(yīng)用受限[3]。丁苯酞是作用于腦缺血病理多個環(huán)節(jié)的抗腦缺血藥，依達拉奉有抑制脂質(zhì)過氧化和清除氧自由基作用的神經(jīng)保護劑，目前國內(nèi)外對兩種藥物治療ACI均有報道，且取得良好的療效，同時研究發(fā)現(xiàn)兩種藥物聯(lián)合使用時效果更佳[4]，但丁苯酞注射液聯(lián)合依達拉奉用于ACI合并CMBs的報道甚少。本研究擬探討丁苯酞聯(lián)合依達拉奉治療ACI合并CMBs的應(yīng)用價值，以期為ACI合并CMBs的治療等提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

研究對象均簽署知情同意書。選取2016年7月至2018年4月在廉江市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診治的180例ACI合并CMBs患者作為研究對象。所有患者的ACI診斷均符合中國急性腦梗死診治指南中的診斷標準[5]，而且經(jīng)磁敏感加權(quán)成像檢查確診為腦微出血。所有患者從發(fā)病到就醫(yī)均超過6 h。所有患者均無腫瘤、癥狀性外周血管疾病、嚴重的心肝肺腎功能不全、血液疾病、認知功能障礙、短暫性腦缺血發(fā)作和出血性腦卒中等。采用隨機數(shù)字表法把患者分為A、B、C、D組，每組45例。A、B、C、D組的年齡分別為(61.5±5.6)、(63.0±7.1)、(62.4±6.8)、(60.1±6.3)歲，發(fā)病到就醫(yī)的時間分別為(9.5±1.2)、(9.2±1.6)、(8.9±1.3)、(9.6±1.4) h。入院時的美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分分別為(17.4±6.2)、(18.1±5.5)、(17.9±5.8)、(19.1±6.7)分。4組患者一般情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。詳見表1。

1.2 方法

表1 4組患者一般情況比較 例(%)

A組給予常規(guī)治療，主要包括營養(yǎng)支持腦部神經(jīng)細胞，抗血小板聚集，改善血液循環(huán)，調(diào)節(jié)體內(nèi)脂肪水平，控制顱內(nèi)壓、血糖和血壓等治療，同時給予康復(fù)訓(xùn)練。B組在A組基礎(chǔ)上給予丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準字H20100041)靜滴，一次25 mg，2次/d，加入100 mL生理鹽水中稀釋后在30 min內(nèi)滴完。C組在A組基礎(chǔ)上給予依達拉奉(揚州制藥有限公司，國藥準字H20110007)滴注，一次30 mg每日2次，加入100 mL生理鹽水中稀釋后在30 min內(nèi)滴完。D組在A組的基礎(chǔ)上給予丁苯酞注射液和依達拉奉，丁苯酞注射液和依達拉奉的用法及劑量與B組和C組相同，4組療程均為2周。

1.3 觀察指標

評估4組的療效。采用雙抗體夾心ELISA法檢測4組治療前和治療后(治療14 d)的炎癥指標腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白和白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)的質(zhì)量濃度。采用Barthel指數(shù)(Barthel Index，BI)評價4組患者治療前、治療后14 d、治療后90 d的日常生活能力。對比4組治療前后的腦微出血程度變化情況。療效的評價標準：治療后NIHSS評分下降幅度≥90%為基本治愈；NIHSS評分下降幅度在46%～90%之間為顯著進步；NIHSS評分下降幅度在18%～46%之間為進步；NIHSS評分下降或上升幅度＜18%為無變化；NIHSS評分增加≥18%為惡化，有效 = (基本治愈+顯著進步+進步)[6]。腦微出血程度的判斷標準：將腦微出血的數(shù)目1～2個、3～10個、＞10個分別定義為輕度腦微出血、中度腦微出血、重度腦微出血[7]。BI指數(shù)滿分100分，分數(shù)越低日常生活能力越低[8]。統(tǒng)計4組的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

處理數(shù)據(jù)的軟件為SPSS24.0。計量資料用均數(shù)±標準差(±s)表示，采用單因素方差分析和q檢驗。計數(shù)資料和有序分類資料采用頻數(shù)和百分比表示，采用4×2表卡方檢驗及其分割法、秩和檢驗分析數(shù)據(jù)。以P＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組療效的比較

D組的總有效率均明顯高于A、B、C組(P＜0.05)。詳見表2。

2.2 各組炎癥指標的變化

D組治療后的TNF-α、超敏C反應(yīng)蛋白和IL-6質(zhì)量濃度均明顯低于A、B、C組(P＜0.01或0.05)。A組治療后的TNF-α、超敏C反應(yīng)蛋白和IL-6質(zhì)量濃度均明顯高于B、C組(P＜0.01或0.05)。詳見表3。

2.3 各組日常生活能力比較

表2 4組療效的比較 例(%)

表3 兩組治療前后的炎癥指標變化 (±s)

表3 兩組治療前后的炎癥指標變化 (±s)

與A組比較：a P＜0.01，b P＜0.05；與B組比較： c P＜0.01，d P＜0.05；與C組比較：e P＜0.01，fP＜0.05

組別 TNF-α/(pg/L) 超敏C反應(yīng)蛋白/(mg/L) IL-6/(μg/L)n A組B組C組D組45 45 45 45治療前45.5±4.8 46.9±5.2 47.8±4.5 47.1±5.9治療后31.6±3.9治療后7.2±1.8治療后12.2±2.8 28.7±4.6a 5.8±2.1a 9.7±3.9a 29.5±4.1b 6.0±1.7a 10.0±3.5a 23.4±4.3ace治療前11.2±2.7 10.5±2.9 10.8±2.5 12.0±3.24.9±1.9adf治療前16.2±3.7 15.7±4.3 16.5±3.9 17.8±4.08.1±4.2adf

在治療后14 d和治療后90 d時， D組的BI評分明顯高于A、B、C組(P＜0.01或0.05)，A組的BI評分明顯低于B、C組(P＜0.01或0.05)。詳見表4。

表4 4組的日常生活能力比較 (±s)

表4 4組的日常生活能力比較 (±s)

與A組比較： a P＜0.01，b P＜0.05；與B組比較：c P＜0.01，d P＜0.05；與C組比較： e P＜0.01，f P＜0.05

組別A組B組C組D組n 45 45 45 45治療前40.6±9.9 38.5±8.6 41.2±7.8 39.5±9.1治療后14 d 53.9±11.5治療后90 d 69.5±10.4 60.4±10.3b 78.5±11.1a 58.7±9.9b 76.2±10.6a 65.4±10.5ade 84.1±9.7ade

2.4 各組治療前后的腦微出血程度的變化

4組治療前比較和治療后比較的Hc值分別為0.323和1.301，均P＞0.05。A、B、C、D組治療前后比較的Hc值分別為0.679、1.131、1.315、0.732，均P＞0.05。詳見表5。

表5 各組治療前后的腦微出血程度變化 (例)

2.5 各組不良反應(yīng)的比較

所有不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后均不影響療程。A、B、C、D組的不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為6.7%(皮疹、肝功能異常、心率減慢各1例，共3例)、8.9%(皮疹2例、肝功能異常1例、心率減慢1例，共4例)、6.7%(皮疹1例、肝功能異常2例，共3例)和13.3%(皮疹2例、肝功能異常3例、心率減慢1例，共6例)。4組不良反應(yīng)的總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

ACI合并CMBs患者的顱內(nèi)較大血管病變和微血管均存在病變，病理生理改變嚴重，單一藥物很難有效阻止神經(jīng)元的損傷，目前治療以改善缺血腦組織的功能，增加腦組織供血供氧，減少腦細胞損傷，同時預(yù)防出血性轉(zhuǎn)化等為主[9]。D組的總有效率明顯高于A、B、C組，提示采用丁苯酞注射液聯(lián)合依達拉奉治療ACI合并CMBs的療效最好，分析原因可能如下：(1)ACI部分可產(chǎn)生大量自由基和活性氧，可導(dǎo)致蛋白質(zhì)氧化和神經(jīng)細胞膜過氧化，進而損傷神經(jīng)細胞[10]。依達拉奉是一種分子量小、血腦屏障通透性高的羥自由基清除劑，可抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減少缺血半暗帶面積，減輕花生四烯酸引起的腦水腫，抑制遲發(fā)性神經(jīng)元凋亡，防止血管內(nèi)皮細胞損害，同時在發(fā)揮抗缺血作用時不影響血小板聚集、纖維蛋白溶解和血液凝固，因而不增加血性轉(zhuǎn)化危險，安全性高，逆轉(zhuǎn)神經(jīng)功能損傷的效果好[4,11]。(2)丁苯酞是一種可阻斷ACI多個病理環(huán)節(jié)的強效抗缺血藥物，例如可抑制花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的病理過程，也可解除微血管痙攣和促進微血管再生，從而改善微循環(huán)狀態(tài)和阻止血栓的進一步增大[12]，丁苯酞和依達拉奉聯(lián)合后由于兩者作用機制可協(xié)同作用，從而明顯提高療效[13]。

炎癥反應(yīng)會加重ACI部位的神經(jīng)功能損傷和其他相關(guān)病情，也會使CMBs患者的血腦屏障滲透性增加和缺血區(qū)域局部低灌注加重，進而影響ACI合并CMBs的病情進展過程[14-15]。D組治療后的炎癥指標質(zhì)量濃度均明顯低于A、B、C組，分析原因可能如下：丁苯酞可降低血腦屏障通透性和抑制腦損傷后炎癥反應(yīng)[16]，依達拉奉除了可清除羥自由基，并且能抑制自由基引起的炎癥反應(yīng)外，還能抑制脂質(zhì)過氧化，進而減輕缺血再灌注損傷[17]，兩者同時使用后在協(xié)同機制的作用可明顯降低炎癥因子水平。A組治療后的炎癥指標濃度均明顯高于B、C組，這與丁苯酞和依達拉奉均有降低炎癥因子作用有關(guān)。

BI可以定量評估腦卒中患者的殘疾水平及功能恢復(fù)程度[18]。在治療后14 d和治療后90 d時，D組的BI評分明顯高于A、B、C組，提示丁苯酞和依達拉奉聯(lián)合用藥在恢復(fù)患者的日常生活能力方面效果最好。分析原因可能如下：(1)丁苯酞除了可通過降低線粒體電子傳遞鏈細胞色素C的釋放和減少終末剪切酶caspase-3的激活來抑制神元凋亡外，還可能促進生長因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子表達，進而減少神經(jīng)細胞的死亡數(shù)量有關(guān)[19]。(2)丁苯酞可提高腦部線粒體呼吸鏈復(fù)合酶活性、磷酸肌酸水平和腦內(nèi)ATP水平從而提高機體修復(fù)神經(jīng)功能缺損的能力[12]。(3)依達拉奉可通過清除氧自由基、降低炎性因子水平等方式進而減輕腦細胞損傷和促進神經(jīng)功能恢復(fù)[10]。A組的BI評分明顯低于B、C組，這可能與丁苯酞和依達拉奉均可減輕腦細胞損傷和促進神經(jīng)功能恢復(fù)有關(guān)。各組治療前后的腦微出血程度變化不大(P＞0.05)，提示丁苯酞和依達拉奉聯(lián)合用藥并不增加出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率。丁苯酞和依達拉奉聯(lián)合用藥不良反應(yīng)與其他組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示丁苯酞和依達拉奉聯(lián)合用藥并不增加不良反應(yīng)。

綜上所述，丁苯酞聯(lián)合依達拉奉治療ACI合并CMBs可減輕炎癥反應(yīng)，提高總有效率和日常生活能力，值得推薦。