412例藥物不良反應(yīng)報告分析

李友佳，楊 鑫，鄭 娜，徐曉娜，陳曉敏，張抗懷

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，西安 710004)

藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)大多是可預(yù)知可預(yù)防的，同時也有不可避免和導(dǎo)致嚴(yán)重損害的。藥品在治療疾病的同時還可能會引發(fā)不良反應(yīng)。ADR報告數(shù)逐年上升[1]，在臨床實踐中，如何減少或防范ADR是臨床面臨的一大重要問題[2-5]。本研究旨在對某三甲醫(yī)院近2年收集的ADR的病例報告進行回顧性分析，總結(jié)ADR的發(fā)生情況及其特點，為預(yù)防或減少ADR的發(fā)生、促進臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 收集某三甲醫(yī)院2016～2017年ADR上報的相關(guān)資料。提取報告中患者性別、年齡、既往過敏史、報告類型、懷疑藥品、合并用藥及給藥方式等相關(guān)用藥信息。

1.2研究方法 對412例臨床發(fā)生的ADR報告進行匯總，分析用藥情況，統(tǒng)計并總結(jié)性別、年齡分布、給藥途徑、藥物引發(fā)ADR的臨床表現(xiàn)、累及系統(tǒng)或器官及上報的相關(guān)信息。

2 結(jié)果與分析

2.1性別與年齡分布 412例ADR報告中，男性151(36.65%)例，女性261(63.35%)例，男女比例為1∶1.73。各年齡段患者人群分布見表1，患者年齡為2個月～93歲，其中>50～60、>60～70及>40～50歲年齡區(qū)間內(nèi)不良反應(yīng)的構(gòu)成比分別為17.48%，16.75%和15.29%，占比排名前3。

2.2不良反應(yīng)報告類型和患者既往史 412例ADR報告中，引發(fā)嚴(yán)重的ADR為41例(9.95%)，新的ADR為15例(3.64%)，一般的ADR為356例(86.41%)；存在既往藥品不良反應(yīng)/事件有40例(9.71%)，250例(60.68%)無既往藥品不良反應(yīng)/事件，122例(29.61%)患者既往藥品不良反應(yīng)/事件不詳。引發(fā)嚴(yán)重ADR事件最多的是抗感染藥和抗腫瘤藥。其中抗感染藥物包括注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉、注射用奧硝唑、莫西沙星注射液、注射用萬古霉素和注射用頭孢曲松鈉等；抗腫瘤藥物引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥物包括注射用鹽酸阿糖胞苷、注射用伊立替康、注射用異環(huán)磷酰胺、注射用依托泊苷、順鉑注射液、注射用紫杉醇脂質(zhì)體和卡鉑注射液等。其中有1例嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致患者死亡，懷疑引發(fā)ADR的藥品為注射用苯磺順阿曲庫銨，事件關(guān)聯(lián)性評價為待評價。其他引發(fā)嚴(yán)重ADR的藥物還包括注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉、注射用鹽酸替羅非班、環(huán)孢素注射液、注射用胸腺五肽和硫酸嗎啡緩釋片等。

表1 412例ADR患者的年齡分布

Tab.1 Age distribution of 412 patients with ADR

年齡/歲例數(shù)構(gòu)成比/%累計構(gòu)成比/%>80112.672.67>70～80338.0110.68>60～706916.7527.43>50～607217.4844.91>40～506315.2960.19>30～405613.5973.76>20～306014.5688.35>10～20266.3194.660～10225.34100.00總計412100.00

2.3基本用藥情況統(tǒng)計 412例ADR報告中，西藥365例(88.59%)，中成藥47例(11.41%)。250例(60.68%)報告無合并用藥情況，107例(25.97%)報告有1種合并用藥，41例(9.95%)報告有2種合并用藥，10例(2.43%)報告有3種合并用藥，4例(0.97%)報告有4種合并用藥，見表2。

2.4給藥方式 412例ADR病例的給藥途徑主要為靜脈滴注和口服，見表3。

2.5各類藥物引發(fā)不良反應(yīng)的情況 412例ADR中，抗微生物藥物引發(fā)的不良反應(yīng)例數(shù)最多，為108例(26.21%)，這與相關(guān)研究報告結(jié)論一致[5-6]。其次為免疫系統(tǒng)用藥，有51例(12.58%)。其中注射用核糖核酸Ⅱ是引發(fā)不良反應(yīng)例數(shù)最多的藥物，引發(fā)38例。其次為X射線造影劑碘克沙醇注射液和抗感染藥物美洛西林鈉舒巴坦鈉，引發(fā)的不良反應(yīng)均為18例。各類藥物引發(fā)的不良反應(yīng)例數(shù)見表4?？垢腥舅幬镏?，頭孢類藥物引起的不良反應(yīng)最多(25例)，包括頭孢硫脒、頭孢曲松和頭孢地尼等；其次為喹諾酮類(24例)和青霉素類(21例)，其中左氧氟沙星和美洛西林鈉舒巴坦鈉引發(fā)不良反應(yīng)的例次分別為13和18例?？垢腥舅幬镆l(fā)不良反應(yīng)的例數(shù)和主要臨床表現(xiàn)見表5。其他抗感染藥物引發(fā)不良反應(yīng)的還包括萬古霉素、利奈唑胺和多西環(huán)素等藥物。

表2 412例ADR報告合并用藥情況

Tab.2 Combined medication of 412 cases of ADR

合并用藥數(shù)例數(shù)構(gòu)成比/%025060.68110725.972419.953102.43440.97總計412100.00

表3 412例ADR的給藥途徑分布

Tab.3 Distribution of administration routes of 412 cases of ADR

給藥方式例數(shù)構(gòu)成比/%靜脈滴注23653.27口服15635.21外用347.67肌肉注射81.81皮下注射20.45其他71.58總計443100.00

注：部分不良反應(yīng)報告懷疑藥品不止1種，因此藥物總數(shù)大于412種。

2.6各類藥物引發(fā)不良反應(yīng)的表現(xiàn) 在412例ADR報告中，累及最多的器官或系統(tǒng)是皮膚及其附件，為229例(47.22%)，這與相關(guān)研究報告結(jié)果一致[7-9]。其主要臨床表現(xiàn)包括紅斑、瘙癢、紅腫、皮疹、蕁麻疹、干燥、灼燒、刺痛感和紫癜等。其次是消化系統(tǒng)，為86例(17.73%)，主要臨床表現(xiàn)是惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、腹痛、便秘、轉(zhuǎn)氨酶升高、急性胰腺炎、脂肪肝和肝功能異常等。不良反應(yīng)的累及器官或系統(tǒng)及其主要臨床表現(xiàn)見表6。

表4 各類藥物引發(fā)的不良反應(yīng)分布

Tab.4 Distribution of adverse reactions caused by various drugs

藥物類別不良反應(yīng)例數(shù)構(gòu)成比/%抗感染藥11426.67免疫系統(tǒng)用藥5112.38中成藥409.71神經(jīng)系統(tǒng)用藥368.74皮膚及皮下用藥276.55血液系統(tǒng)用藥276.55消化系統(tǒng)用藥256.07抗腫瘤藥194.61X線造影劑184.37抗變態(tài)反應(yīng)藥92.18心血管系統(tǒng)用藥81.94電解質(zhì)、酸堿平衡及營養(yǎng)藥71.70解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥51.21藥物類別不良反應(yīng)例數(shù)構(gòu)成比/%生物制品51.21代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥30.73呼吸系統(tǒng)用藥30.73麻醉藥及麻醉輔助用藥30.73生殖系統(tǒng)用藥30.73循環(huán)系統(tǒng)藥物30.73防治骨質(zhì)疏松癥用藥20.49外科及創(chuàng)傷用藥10.24微量元素與礦物質(zhì)10.24維生素類10.24診斷用藥10.24總計412100.00

表5 抗感染藥物引發(fā)不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)

Tab.5 Clinical symptoms of adverse reactions caused by anti-infective drugs

藥物類別及不良反應(yīng)(例數(shù))藥物名稱例數(shù)主要臨床表現(xiàn)頭孢類(25)頭孢硫脒6變態(tài)反應(yīng)、皮疹、輸液反應(yīng)頭孢曲松5過敏、發(fā)熱加重、泥沙樣膽結(jié)石頭孢地尼5惡心、嘔吐、腹脹痛、皮膚紅斑、瘙癢、失眠、頭痛、發(fā)熱頭孢曲松鈉他唑巴坦2藥物性皮疹、輸液反應(yīng)頭孢地嗪鈉2過敏、皮疹、惡心頭孢泊污2惡心、嘔吐、皮膚紅腫瘙癢頭孢丙烯2過敏、全身皮疹頭孢克洛干混懸1過敏性休克喹諾酮類(24)左氧氟沙星13變態(tài)反應(yīng)、皮疹、瘙癢、失眠、出汗、心悸、身體抽搐、癲癇、靜脈炎、局部紅腫、輸液反應(yīng)依諾沙星7過敏、皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐、胸悶、心悸莫西沙星4心慌、消化道反應(yīng)、胸悶、惡心、皮疹、心律失常青霉素類(21)美洛西林鈉舒巴坦鈉18惡心、嘔吐、發(fā)熱、皮疹、胸悶、氣短、紅腫、寒戰(zhàn)、喉嚨發(fā)癢、眼睛癢痛、輸液反應(yīng)哌拉西林他唑巴坦2過敏、惡心、頭暈阿莫西林克拉維酸鉀1全身瘙癢、皮疹氨基糖苷類(8)依替米星8上腹痛、頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐、劇烈腹痛、皮膚過敏、心悸、眩暈、胃部不適大環(huán)內(nèi)酯類(8)克拉霉素7惡心、過敏、頭眩暈、幻覺、腹痛、皮膚過敏、腹痛、紅斑、瘙癢羅紅霉素1頭痛、眩暈抗真菌藥(7)伏立康唑4肝細胞損害、發(fā)熱、轉(zhuǎn)氨酶升高、雙下肢皮癥、過敏性休克伊曲康唑2胃腸道反應(yīng)特比萘芬1惡心、嘔吐碳青霉烯類(2)比阿培南1中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)亞胺培南西司他丁鈉1神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

表6 不良反應(yīng)累及的器官或系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

Tab.6 Involved organs or systems and major clinical symptoms in adverse reactions

器官或系統(tǒng)例數(shù)構(gòu)成比/%主要臨床表現(xiàn) 皮膚及其附件22947.22紅斑、瘙癢、紅腫、皮疹、蕁麻疹、干燥、灼燒、刺痛感、紫癜等消化系統(tǒng) 8617.73惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、腹痛、便秘、轉(zhuǎn)氨酶升高、急性胰腺炎、脂肪肝、肝功能異常等心血管系統(tǒng) 459.28心慌、胸悶、血壓升高或降低、面部潮紅、心律失常、休克樣表現(xiàn)、心悸等神經(jīng)系統(tǒng) 387.84頭暈、頭痛、發(fā)抖、震顫、嗜睡、失眠、煩躁不安、癡呆、記憶力下降、耳鳴、癲癇發(fā)作、不自主運動等血液系統(tǒng) 244.95靜脈炎、血小板減少、骨髓抑制、白細胞減少、血管疼痛等免疫系統(tǒng) 183.71發(fā)熱、寒戰(zhàn)、無力等呼吸系統(tǒng) 153.09胸悶、氣短、呼吸困難、咳嗽、呼吸暫停等泌尿系統(tǒng) 132.68肌酐減少、少尿、尿頻、尿急、尿血、腎衰竭、腎功能異常等其他 173.51面部腫脹、聽力減退、橫紋肌溶解、紅人綜合征、肌肉疼痛、視力減退、口干、口腔潰瘍、鼻眼部腫脹等

注：部分不良反應(yīng)報告累及器官或系統(tǒng)不止1個，因此總例數(shù)大于412種。

2.7不良反應(yīng)相關(guān)信息 412例藥物不良反應(yīng)/事件的結(jié)果,停藥或減量后反應(yīng)/事件是否消失或減輕，再次使用可疑藥品后是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)/事件，對原患疾病的影響，關(guān)聯(lián)性評價以及報告人信息具體分布見表7。

表7 不良反應(yīng)相關(guān)信息

Tab.7 Related information of ADR

項目例數(shù)構(gòu)成比/%不良反應(yīng)/事件的結(jié)果 好轉(zhuǎn)30674.27 痊愈6716.26 不詳256.07 未好轉(zhuǎn)12 2.91 有后遺癥1 0.24 死亡10.24停藥或減量后,不良反應(yīng)/事件是否消失或減輕 是38392.96 不明184.37 否51.21 未停藥或未減量30.73再次使用可疑藥品后是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)/事件 未再用35987.14 不明266.31 是245.83 否30.73項目例數(shù)構(gòu)成比/%對原患疾病的影響 不明顯37691.26 病程延長235.58 病情加重122.91 導(dǎo)致死亡10.24關(guān)聯(lián)性評價 可能24058.25 很可能11427.67 肯定317.52 待評價194.61 可能無關(guān)61.46 無法評價20.49報告人信息 藥師21251.46 醫(yī)師14033.98 護士 5713.83 其他3 0.73

3 討論

3.1不良反應(yīng)與年齡的關(guān)系 結(jié)果顯示，>40歲的人群ADR累計占比為60.2%，提示ADR監(jiān)測的重點對象為中老年人群。中老年患病人數(shù)多，且大多伴隨多種類型的疾病或并發(fā)癥，用藥種類隨之增加。由于中老年人群患者的肝腎功能逐漸減退，藥物代謝及排泄緩慢，發(fā)生ADR的概率和嚴(yán)重程度相對高于其他年齡段的病患[10]。在臨床實踐時，應(yīng)特別關(guān)注中老年患者的用藥情況，實行個體化治療，簡化用藥方案，減少ADR的發(fā)生。

3.2不良反應(yīng)與給藥途徑的關(guān)系 靜脈滴注的不良反應(yīng)發(fā)生率最高，達53.27%。靜脈給藥時，藥物直接進入血液系統(tǒng)，刺激性較強；靜脈輸液的滲透壓、pH值及微粒等也可能會導(dǎo)致ADR的發(fā)生[11-13]。醫(yī)生在開具處方時應(yīng)當(dāng)遵循“可口服則不注射”的用藥基本原則。同時，靜脈輸液時，應(yīng)適當(dāng)減慢給藥速度，對于心腦血管病患者和老年患者應(yīng)適當(dāng)降低滴速，密切關(guān)注用藥情況，預(yù)防或減少ADR的發(fā)生。

3.3不良反應(yīng)與用藥的關(guān)系 412例ADR報告中，涉及222種藥品。其中抗感染藥、免疫系統(tǒng)用藥和中成藥引發(fā)的ADR居前3位。在抗感染藥物中，引起的ADR事件最多的依次為頭孢菌素類、喹諾酮類及青霉素類藥物。頭孢菌素類抗菌譜廣，毒性和不良反應(yīng)相對較小，臨床實踐中用量逐漸增加；喹諾酮類則不需做皮試、抗菌譜廣，使用方便而大量應(yīng)用。研究進一步證實抗感染藥物的不合理使用現(xiàn)象仍然嚴(yán)重[13-14]?？咕幬锏钠毡閼?yīng)用，要求相關(guān)管理部門及醫(yī)院加強其應(yīng)用管理，強化培訓(xùn)，促進臨床合理使用。特別是抗菌藥物在靜脈滴注時，應(yīng)嚴(yán)密觀察，減少ADR事件的發(fā)生。

注射用核糖核酸Ⅱ引發(fā)ADR 38例(9.22%)，是引發(fā)ADR最多的藥物。注射用核糖核酸Ⅱ?qū)儆诿庖哒{(diào)節(jié)類藥物，可用于癌癥的輔助治療，如胰腺癌、肺癌、乳腺癌及軟組織肉瘤等多種癌癥；此外，還可用于乙型肝炎的輔助治療以及其他免疫機能低下引起的多種疾病[15-18]。該藥物在臨床靜脈滴注，其不良反應(yīng)包含：皮膚系統(tǒng)：瘙癢(18例)，皮疹或紅斑性皮疹(8例)；消化及胃腸道系統(tǒng)：惡心(8例)，嘔吐(4例),心血管系統(tǒng)：心悸(4例)，心慌(2例)；其他還包括胸悶(5例)、過敏性休克(3例)、面部潮紅(2例)、持續(xù)性噴嚏(1例)、咳嗽(1例)和腹痛(1例)等。建議臨床應(yīng)用該藥時嚴(yán)格把握注射用核糖核酸Ⅱ的適應(yīng)證，防止過度用藥，靜脈用藥時密切關(guān)注，及時處理不良反應(yīng)，必要時限制其應(yīng)用。

3.4不良反應(yīng)的相關(guān)信息 412例藥物不良反應(yīng)/事件中，有74.27%的事件結(jié)果為好轉(zhuǎn)；92.96%的事件在停藥或減量后癥狀逐漸消失或減輕；87.14%的事件在出現(xiàn)不良反應(yīng)事件后未再使用可疑藥品；91.26%的事件對原患疾病的影響并不明顯；58.25%和27.67%的不良反應(yīng)事件關(guān)聯(lián)性評價分別為可能和很可能；51.46%和33.98%的事件上報人分別是藥師(主要為臨床藥師)和醫(yī)生。各醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)加強ADR的宣傳培訓(xùn)，增強醫(yī)生和護士的上報意識，落實上報獎勵制度，提高ADR的上報率，提升報告質(zhì)量。

4 小結(jié)

ADR在藥物治療的過程中經(jīng)常發(fā)生，甚至不可避免，針對其發(fā)生原因或規(guī)律進行深入分析，可積極預(yù)防ADR的發(fā)生，或及時應(yīng)對以減輕其危害程度。積極預(yù)防和避免不良反應(yīng)，要求臨床醫(yī)生在患者的治療過程中，必須明確藥物的特性，同時明確藥物間、藥物與機體間的相互作用，謹慎、合理地選擇藥品，尤其對于靜脈系統(tǒng)藥物和抗菌藥物。同時，應(yīng)詳細了解患者的用藥史及過敏史，對于特殊人群，如兒童、妊娠期婦女、老年人及肝腎功能減退的患者更應(yīng)謹慎選藥；靜脈輸液時，護士須在前30 min 用藥期間嚴(yán)密關(guān)注，若有不良反應(yīng)發(fā)生，要及時應(yīng)對并積極處理，以減輕對患者的傷害；同時，要關(guān)注某些不直觀、易被忽視的ADR表象。醫(yī)院藥師要積極深入開展臨床藥學(xué)服務(wù)，促進臨床合理用藥，從而有效防止和減少ADR的發(fā)生，保證患者用藥安全。