重組人粒細(xì)胞集落刺激因子對(duì)早產(chǎn)兒早發(fā)型敗血癥合并中性粒細(xì)胞減少癥的輔助治療效果

王 靜，李瓊閣，薛小榮，胡 斌

(西安市第四醫(yī)院藥劑科，西安 710004)

早產(chǎn)兒自身發(fā)育不完善，機(jī)體的特異和非特異免疫力低下，感染成為其常見(jiàn)的并發(fā)癥[1]，尤其出生后7 d內(nèi)出現(xiàn)的早發(fā)型敗血癥，發(fā)病率和病死率均明顯高于足月兒。重度感染常會(huì)使患兒的骨髓造血功能受到抑制，出現(xiàn)粒細(xì)胞減少甚至粒細(xì)胞缺乏，使疾病進(jìn)一步加重，因此迅速提高患兒外周血中性粒細(xì)胞數(shù)目尤為重要[2]。我院新生兒重癥醫(yī)學(xué)科采用皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)治療早產(chǎn)兒早發(fā)型敗血癥(NEOS)合并中性粒細(xì)胞減少癥療效良好。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取我院新生兒重癥醫(yī)學(xué)科2016年2月～2018年2月收治的早產(chǎn)兒中滿足新生兒早發(fā)型敗血癥臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒。經(jīng)臨床分析和實(shí)驗(yàn)室檢查，符合感染引起的患兒中性粒細(xì)胞減少，全血細(xì)胞計(jì)數(shù)示中性粒細(xì)胞值小于1.5×109·L-1，臨床診斷為中性粒細(xì)胞減少癥[3]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院前已有抗菌藥物治療史或母產(chǎn)前因胎膜早破、羊膜腔感染等因素應(yīng)用過(guò)抗菌藥物；(2)先天發(fā)育障礙或染色體異常的患兒；(3)母孕期使用過(guò)rhG-CSF或皮質(zhì)激素類藥物；(4)出生后立即經(jīng)手術(shù)干預(yù)治療者；(5)伴隨其他相關(guān)基礎(chǔ)疾病，如新生兒顱內(nèi)出血、嚴(yán)重窒息、新生兒溶血病和新生兒呼吸窘迫綜合征等影響本研究觀察指標(biāo)的患兒。

1.2方法 采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究方法，將符合研究標(biāo)準(zhǔn)的患兒隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組。2組患兒在發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少后，均停用可疑引起粒細(xì)胞減少的藥物。對(duì)照組采用抗菌藥物抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持等常規(guī)治療；治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用rhG-CSF(規(guī)格：100 μg∶0.6 mL，齊魯制藥有限公司)，5 μg·kg-1·d-1，皮下注射。

2 結(jié)果

研究期間，符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的患兒共77例，其中28例因家庭等多方原因未進(jìn)入觀察，其余49例隨機(jī)分組進(jìn)入研究，對(duì)照組和治療組分別為25和24例患兒。

2.1一般情況分析 對(duì)照組男14例，女11例，胎齡為33±1.572周，出生體質(zhì)量為1.62±0.498 kg；治療組男16例，女8例，胎齡為32±1.447周，出生體質(zhì)量為1.63±0.510 kg。2組患兒性別、胎齡和體質(zhì)量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示隨機(jī)分組均衡。

2.22組患兒臨床表現(xiàn)比較 2組患兒的肌張力改變、血壓下降、體溫異常和黃疸持續(xù)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示rhG-CSF輔助治療早產(chǎn)兒早發(fā)型敗血癥可提高抗感染療效，緩解患兒臨床癥狀，具體見(jiàn)表1。

表1 2組患兒臨床表現(xiàn)比較

Tab.1 Comparison of the clinical performance between the 2 group (n，%)

項(xiàng)目對(duì)照組治療組χ2/tP肌張力改變12(48.00)5(20.83)3.9890.046?喂養(yǎng)不耐受9(36.00)5(20.83)1.3800.240血壓下降14(56.00)6(25.00)4.8710.027?體溫異常13(52.00)3(12.50)8.6880.003??體質(zhì)量增長(zhǎng)緩慢9(36.00)4(16.67)2.3480.125黃疸持續(xù)15.20±6.0997.00±2.9152.7120.027?

注：與對(duì)照組比較*P<0.05，**P<0.01。

2.32組患兒感染相關(guān)指標(biāo)的比較 治療前，2組患兒炎性指標(biāo)降鈣素原(PCT)和C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療7 d后，2組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.037和P=0.020)，提示rhG-CSF輔助治療可有效降低感染相關(guān)指標(biāo)，提高抗感染療效。治療前，對(duì)照組中14例患兒血培養(yǎng)呈陽(yáng)性，其中金黃色葡萄球菌6例、β溶血性鏈球菌3例、大腸埃希菌4例、肺炎克雷伯桿菌1例；治療組中13例患兒血培養(yǎng)呈陽(yáng)性，其中金黃色葡萄球菌4例、β溶血性鏈球菌3例、表皮葡萄球菌2例、大腸埃希菌3例、肺炎克雷伯桿菌1例。經(jīng)治療7 d后復(fù)查血培養(yǎng)，對(duì)照組和治療組中分別有5和2例患兒血培養(yǎng)仍呈陽(yáng)性，其余均轉(zhuǎn)陰。見(jiàn)表2。

表2 2組患兒感染相關(guān)指標(biāo)比較

組別PCT/ng·mL-1治療前治療7 d后CRP/mg·L-1治療前治療7 d后血培養(yǎng)陽(yáng)性/n(%)治療前治療7 d后對(duì)照組19.41±16.655.17±3.9215.18±6.024.72±3.1914(56.00) 5(20.00)治療組19.99±35.601.18±1.1114.72±10.490.88±1.1713(54.17) 2(8.33)t/χ20.0372.4010.0932.7720.0171.361P0.9710.037?0.9270.020?0.8970.243

注：與治療前比較*P<0.05。

2.42組患兒并發(fā)癥及感染相關(guān)治療的比較 對(duì)照組中12例患兒出現(xiàn)并發(fā)癥，其中并發(fā)新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎3例，彌漫性血管內(nèi)凝血3例，感染性休克2例，真菌感染2例，多臟器功能衰竭1例，化膿性腦膜炎1例。治療組中4例患兒出現(xiàn)并發(fā)癥，其中并發(fā)感染性休克1例，新生兒壞死小腸結(jié)腸炎1例，多臟器功能衰竭1例，新生兒顱內(nèi)出血1例。對(duì)照組與治療組患兒并發(fā)癥的發(fā)生例數(shù)、住院時(shí)間、抗菌藥物使用療程、呼吸機(jī)使用時(shí)間及治療7 d后新生兒危重癥評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示rhG-CSF輔助治療新生兒敗血癥合并中性粒細(xì)胞減少癥可降低感染相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，縮短住院時(shí)間，有效減少患兒抗菌藥物的使用療程，縮短呼吸機(jī)的使用時(shí)間。見(jiàn)表3。

同時(shí)，馬奇提出勝任力、主動(dòng)性、認(rèn)同感、協(xié)調(diào)力是領(lǐng)導(dǎo)的四大核心，他堅(jiān)信領(lǐng)導(dǎo)的基本問(wèn)題與人生的基本問(wèn)題沒(méi)有什么區(qū)別，但很多人在現(xiàn)實(shí)和商業(yè)環(huán)境中做選擇時(shí)，常常忘記要將個(gè)人理想與生活現(xiàn)實(shí)相協(xié)調(diào)，忘記我們之所以為人的本質(zhì)。即使一個(gè)人并不居要職高位，仍然可以作為一個(gè)領(lǐng)導(dǎo)者，發(fā)揮領(lǐng)導(dǎo)力，推動(dòng)變革與進(jìn)步。它探討的方法，使人們能夠更充分地了解個(gè)人幸福與領(lǐng)導(dǎo)者的地位和行為之間的關(guān)系，從而幫助后者了解他們的野心、義務(wù)和挫折；幫助他人欣賞、支持和反抗領(lǐng)導(dǎo)者；并幫助社會(huì)定義那些對(duì)社會(huì)有用、使民眾滿意的領(lǐng)導(dǎo)者的角色。

表3 2組患兒并發(fā)癥及感染相關(guān)治療的比較

項(xiàng)目對(duì)照組治療組χ2/tP并發(fā)癥/例(%)12(48.00)4(16.67)5.4670.019?住院時(shí)間/d27.00±6.84115.00±8.5322.6880.023?抗菌藥物療程/d14.33±2.8057.33±2.9444.2170.002??呼吸機(jī)使用時(shí)間/d5.00±1.4141.83±1.6023.6300.005??治療7 d危重癥評(píng)分82.50±6.83491.50±2.4293.0400.012?

注：與對(duì)照組比較*P<0.05，**P<0.01。

2.52組患兒治療前后白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的比較 對(duì)照組與治療組患兒經(jīng)治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平均有不同程度升高，治療組患兒治療7 d后的白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高更為顯著(P=0.001)。治療3和7 d白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.872)，提示延長(zhǎng)rhG-CSF的使用療程可能不會(huì)引起白細(xì)胞的持續(xù)升高。治療組的患兒白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平在治療3 d后明顯升高，對(duì)照組的白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平升高較為平緩，這可能提示rhG-CSF能在一定程度上迅速升高機(jī)體白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平。

2組患兒分別在治療3和7 d后中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)水平差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007，P=0.002)。治療3與7 d后外周血中性粒細(xì)胞水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.173)，提示延長(zhǎng)rhG-CSF的使用療程可能不會(huì)引起中性粒細(xì)胞的持續(xù)升高。使用rhG-CSF治療的患兒在用藥3 d后外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)水平明顯升高，并持續(xù)保持較高水平，而對(duì)照組中性粒細(xì)胞呈緩慢上升趨勢(shì)，說(shuō)明rhG-CSF輔助治療能迅速提高機(jī)體中性粒細(xì)胞水平，這可能與它選擇性作用于粒系造血母細(xì)胞、促進(jìn)其增殖分化有關(guān)。見(jiàn)表4。

表4 治療前后2組患兒外周血白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)

組別白細(xì)胞計(jì)數(shù)/×109·L-1治療前治療3 d后治療7 d后中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/×109·L-1治療前治療3 d后治療7 d后對(duì)照組5.33±1.4435.71±1.0206.41±0.9591.03±0.1741.26±0.4301.82±0.580治療組4.58±0.9778.67±2.6718.84±0.4880.945±0.2243.80±1.772 4.243±1.303t1.0612.5435.5420.7043.4084.165P0.3140.029? 0.001??0.498 0.007?? 0.002??

注:與治療前比較*P<0.05，**P<0.01。

3 討論

3.1一般情況 本研究入選的49名患兒平均胎齡為32±1.482周，平均出生體質(zhì)量為1.62±0.481 kg，平均危重癥評(píng)分為87.00分，提示患兒病情危重(<90分)。由于早產(chǎn)兒中性粒細(xì)胞功能不成熟且血清粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)的濃度與胎齡有關(guān)， Kuhn P等[4]提出rhG-CSF治療對(duì)早產(chǎn)兒更有益，Bernstein H M等[5]研究發(fā)現(xiàn)，rhG-CSF治療出生體質(zhì)量<2 kg或中性粒細(xì)胞減少的患兒更有效。

3.2臨床表現(xiàn) 由表1可知，rhG-CSF輔助治療NEOS有助于緩解患兒臨床癥狀。肌張力改變、血壓下降、體溫異常和黃疸持續(xù)較對(duì)照組例數(shù)減少，程度減輕。本研究入選的病例中已排除存在新生兒神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、循環(huán)系統(tǒng)功能障礙以及有同族免疫性溶血、紅細(xì)胞酶缺陷及新生兒肝炎、先天性膽道閉鎖等可能引起黃疸病因的患兒，因此治療組患兒的臨床癥狀改善主要是由于感染的有效控制。尤其當(dāng)重癥感染時(shí)紅細(xì)胞受到破壞，溶血引起皮膚黃染，黃疸有時(shí)可為敗血癥的唯一表現(xiàn)。本研究結(jié)果表明，rhG-CSF輔助治療可在一定程度上增強(qiáng)抗感染療效。

3.3感染相關(guān)指標(biāo) 由表2可知，對(duì)照組與治療組患兒在治療前PCT和CRP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療7 d后，2組間PCT和CRP水平比較差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

PCT是一種重要的反映感染的敏感指標(biāo)，是由外周單核細(xì)胞、肝臟等合成釋放，在細(xì)菌、真菌感染以及膿毒癥等情況下會(huì)顯著升高[6]。CRP是在機(jī)體受到感染或組織損傷時(shí)血漿中急劇上升的一種急性蛋白，這2個(gè)指標(biāo)在2組間的顯著差異提示rhG-CSF輔助治療可有效降低感染相關(guān)指標(biāo)，提高抗感染療效。

治療7 d后，對(duì)照組和治療組轉(zhuǎn)陰率分別為64.29%和84.62%。rhG-CSF輔助治療NEOS可提高細(xì)菌學(xué)檢查的轉(zhuǎn)陰率。但2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是因?yàn)闃颖玖啃　⑶抑委熡^察期短所致。

3.4并發(fā)癥及感染相關(guān)治療 由表3可知，rhG-CSF輔助治療NEOS可減少并發(fā)癥的發(fā)生。治療組有4例發(fā)生并發(fā)癥，對(duì)照組有12例發(fā)生并發(fā)癥(P=0.019)。新生兒敗血癥的結(jié)局可能受多種因素影響，比如感染病原菌種類、胎齡、出生體質(zhì)量和給藥等，rhG-CSF的治療效果可能亦會(huì)受這些因素的影響[7]，但總體來(lái)說(shuō)治療組療效遠(yuǎn)優(yōu)于對(duì)照組。

本研究中對(duì)照組與治療組患兒住院時(shí)間、抗菌藥物療程、呼吸機(jī)使用時(shí)間及治療7 d后新生兒危重癥評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明使用rhG-CSF治療后患兒病情明顯好轉(zhuǎn)。Marshall J C[8]發(fā)現(xiàn)，使用rhG-CSF治療的患者其機(jī)體細(xì)菌清除能力提高，G-CSF和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)治療成人敗血癥與感染恢復(fù)率有明顯相關(guān)性[9]。

3.5rhG-CSF對(duì)白細(xì)胞計(jì)數(shù)的影響 由表4可知，rhG-CSF能迅速提高白細(xì)胞計(jì)數(shù)。本研究中對(duì)照組與治療組經(jīng)治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)均升高，治療組明顯高于對(duì)照組，雖然升高值略低于國(guó)內(nèi)外的研究報(bào)告，但整體趨勢(shì)相似。研究表明，rhG-CSF半衰期約為4.4 h[3]，其升高白細(xì)胞的作用呈雙峰形曲線，第1峰出現(xiàn)在用藥后2～3 d，5～6 d后為最低點(diǎn)，之后又升高，8～9 d達(dá)到第2峰，并持續(xù)保持在正常值以上，可持續(xù)10～14 d[10]。本研究中，rhG-CSF輔助治療3 d白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平迅速升高，與文獻(xiàn)[11]第1峰的作用一致。而治療7 d后白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平與治療3 d時(shí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.872)，可能是因?yàn)榇藭r(shí)正處于rhG-CSF升高白細(xì)胞作用第1峰的最低點(diǎn)與第2峰之間的階段。

3.6rhG-CSF對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的影響 由表4可知，本研究中對(duì)照組與治療組經(jīng)治療后中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均升高。Cohen-Wolkowiez M 等[11]研究42例嬰兒用不同劑量的rhG-CSF，結(jié)果表明，rhG-CSF組用藥24 h內(nèi)中性粒細(xì)胞明顯升高，并持續(xù)3 d，骨髓穿刺提示骨髓中性粒細(xì)胞儲(chǔ)備池隨rhG-CSF劑量的增加而升高。Kocheerlakota P等[12]研究證實(shí)，rhG-CSF輔助治療新生兒敗血癥可使中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(ANC)在用藥后6 h迅速提高，且呈藥物劑量依賴性，這種持續(xù)升高可能與促進(jìn)中性粒細(xì)胞增殖有關(guān)。研究表明，重癥感染的患兒中性粒細(xì)胞水平與感染嚴(yán)重程度成正比[10]，rhG-CSF可升高中性粒細(xì)胞的絕對(duì)值，并增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的趨化和吞噬作用，從而減少潛在的感染并發(fā)癥。

3.7rhG-CSF在早產(chǎn)兒中應(yīng)用的安全性 rhG-CSF的不良反應(yīng)極少，常見(jiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、骨痛、頭痛和皮疹等，停藥后一般可自行消失，不需要進(jìn)行特殊處理[13-14]。其中變態(tài)反應(yīng)多發(fā)于用藥后30 min內(nèi)；偶有血壓暫時(shí)下降，但無(wú)需治療；可出現(xiàn)輕度和中度的尿酸、乳酸脫氫酶和堿性磷酸酯酶可逆性升高[10]。有文獻(xiàn)報(bào)道[15]，腫瘤患者使用rhG-CSF時(shí)有出現(xiàn)骨骼肌肉劇烈疼痛、劇烈腹痛以及呼吸困難的個(gè)例，這可能與腫瘤患者的特殊應(yīng)激狀態(tài)以及藥物在機(jī)體本身的作用機(jī)制相關(guān)[16-17]。

本研究過(guò)程中，使用rhG-CSF治療的患兒均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。研究表明，新生兒短期使用rhG-CSF未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道[18]。雖然早產(chǎn)兒使用rhG-CSF可能影響呼吸系統(tǒng)功能，有進(jìn)展為支氣管肺發(fā)育不良的風(fēng)險(xiǎn)。但研究發(fā)現(xiàn)[19]，使用rhG-CSF的患兒28 d支氣管肺發(fā)育不良、出生后36周早產(chǎn)兒慢性肺病的發(fā)生率、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Bo L等[9]研究rhG-CSF輔助治療敗血癥患者未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。Rosenthal J等[20]對(duì)新生兒期接受rhG-CSF治療的患兒追蹤隨訪2年，未發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和生長(zhǎng)發(fā)育異常，且患兒認(rèn)知、語(yǔ)言和社會(huì)情感方面發(fā)育無(wú)異常。

關(guān)于rhG-CSF是否可以應(yīng)用于早產(chǎn)兒，臨床目前仍未達(dá)成共識(shí)。rhG-CSF藥品說(shuō)明書(shū)中不推薦新生兒使用，有引發(fā)潛在缺氧或再灌注損傷的風(fēng)險(xiǎn)，但及時(shí)糾正中性粒細(xì)胞減少癥，增強(qiáng)機(jī)體免疫力更為關(guān)鍵[3]。因此，筆者認(rèn)為可在密切監(jiān)測(cè)患兒各項(xiàng)炎性指標(biāo)和外周血細(xì)胞學(xué)的同時(shí)，適量應(yīng)用rhG-CSF以提升機(jī)體的抗感染能力。